Reflusso gastro-esofageo (RGE)

Sergio Amarri
Reflusso gastro-esofageo (RGE)
Definizioni
• Reflusso Gastro-Esofageo (RGE) =
passaggio di contenuto gastrico nell’esofago
• Rigurgiti = passaggio di contenuto gastrico
refluito nella cavità orale
• Vomito = espulsione di contenuto gastrico
dalla bocca
• Malattia da RGE (MRGE) = sintomi
patologici da RGE o rigurgito
Vomito o RGE ricorrente
• 50% dei lattanti < 3 mesi di vita
• 67% dei lattanti 4-6 mesi di vita
• 5% dei lattanti 10-12 mesi di vita
Nelson et. Al Arch Pediatr Adolesc Med
1997; 151: 569-72
Fisiopatologia della MRGE
• Tossicità del materiale
refluito
– secrezione acida gastrica
– reflusso duodeno-gastrico
•
– < tono LES
– transitori rilassamenti LES
– anatomia diaframma/LES
• Volume e pressione gastrica
– compliance gastrica
– svuotamento gastrico
– volume delle secrezioni
• Pressione esterna sullo
stomaco
– obesità
– spasticità
– tosse, wheeze (episodiche
contrazioni)
Barriera Gastro-esofagea
•
Difese esofagee
– secrezione saliva
– funzioni peristaltiche
– cito-protezione esofagea
Sintomi
•
•
•
•
•
•
•
•
vomito ricorrente
rigurgiti
ruminazione
irritabilità
pirosi o dolore toracico
ematemesi
disfagia o rifiuto del cibo
perdita di peso o scarsa crescita
ponderale
• apnea o ALTE
• “wheezing”, stridore, raucedine,
tosse
• posizione anomala del collo
(Sindrome di Sandifer)
MRGE
Segni patologici
•
•
•
•
•
•
•
esofagite
stenosi esofagea
esofago di Barrett
laringite
polmoniti ricorrenti
ipoproteinemia
anemia
Symptoms of gastroesophageal
reflux disease in severe mentally
retarded people: a systematic review
• BMC Gastroenterology 2008; 8: 23
• AJE de Veer et al. Olanda
• 19 studi ritrovati, 4 di buona qualità
metodologica
• Studi > 1990
• > 2 anni di età
• Tutti i risultati riportati correlati a test
validati per il RGE: pHmetria, endoscopia e
metodiche radiologiche
RGE nell’handicap neurologico
• Prevalenza 14 - 75%
– Criteri diagnostici differenti
• Meccanismi fisiopatologici multifattoriali
– Svuotamento gastrico ritardato e/o dismotilità
esofagea
– Scoliosi, convulsioni, spasticità della
muscolatura addominale e stipsi possono
aumentare la pressione intra-addominale
Sensibilità e Specificità
gold standard
positivo
negativo
test
positivo
a
b
negativo
c
d
Sensibilità = a/(a+c)
Specificità = d/(b+d)
Valore Predittivo Positivo = a/(a+b)
Valore Predittivo Negativo = d/(c+d)
Alta sensibilità = pochi falsi negativi (c)!
Alta specificità = pochi falsi positivi (b)!
BMC Gastroenterology 2008 - sintomi RGE
n. studi
r
evidenza sensibilità
Vomito*
8
si
A
57%
Ruminazione*
3
si
A
32%
Rigurgito
5
no
A
32%
Rifiuto del cibo
4
no
A
38%
Ematemesi*
8
si
A
17%
Anemia sideropenica
4
no
A
17%
Polmoniti ricorrenti
4
No
C
25%
Scarso accrescimento
5
?
B
40%
Erosioni dentali*
2
Si
A
67%
BMC Gastroenterology 2008
Fattori predisponenti
n. studi
r
evidenza sensibilità
Disabilità motoria
4
no
A
52%
Scoliosi
4
no
A
49%
Paralisi cerebrale*
5
si
A
61%
T. antiepilettica*
4
si
A
63%
Patologie CNS*
1
si
A
45%
IQ < 35*
3
si
A
82%
Diagnosi - orientamento
Nella maggioranza dei casi anamnesi
ed esame obiettivo sono sufficienti
per la diagnosi ed il trattamento
iniziale del RGE
Un breve periodo di terapia medica
è utile per capire se il RGE
determina una specifico sintomo
Quando indagare
MRGE
Presentazione tipica
Presentazione atipica
Trattamento ex adjuvantibus
Non risposta
Ricaduta alla sospensione
Indagini
Come indagare
Rx digerente superiore
Esclude cause anatomiche:
malrotazione, ernie hiatali
pH-impedenzometria
esofago-gastrica/24h
Gold standard
Dati quantitativi su esposizione
acida e non acida esofago
Correlazione RGE/eventi
Anemia, ematemesi, disfagia …
Gastroscopia
Ecografia-scintigrafia
Permette la completa visualizzazione del
primo tratto digerente e la diagnosi di
esofagite
Nessun ruolo per MRGE
Solo valutazione svuotamento gastrico
Federico: nato 28 wk
1190 g
Ruminazione e frequenti
broncopolmoniti
pHmetria: 12% pH< 4
Gastroscopia: esofagite
erosiva
Rx: angolo His ottuso
Studio Radiografico con Bario
• Indicazioni: anomalie anatomiche come
stenosi pilorica, malrotazione, ernia iatale,
stenosi esofagee.
• NON HA NESSUN INDICAZIONE PER
STUDIARE IL RGE:
– sensibilità 31-86%, falsi negativi per la breve durata
dello studio
– specificità 21-83%, falsi positivi per il rilevamento di
RGE non patologici
Ecografia e RGE ?
• Indicata per lo studio dello svuotamento gastrico,
dell’anatomia (ernia iatale) e della diagnosi di stenosi
ipertrofica del piloro, molto impiegata per la ricerca del
RGE, ma …
NESSUNA EVIDENZA
•1989 •The Cochrane Library: nessun risultato
•MEDLINE (“no limits”, “Ultrasonography AND
Gastroesophageal-Reflux”): 8 pubblicazioni
•EMBASE(“ecography AND Gastroesophageal-Reflux”)
–“no limits”: 75 pubblicazioni
–“child”: 16 pubblicazioni
•NO TRIAL CLINICO RANDOMIZZATO, LINEA
GUIDA, REVIEW, EDITORIALE
MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO
ENDOSCOPIA
• Valutazione macroscopica (e
microscopica) della mucosa (esofagite)
• Valutazione morfo-funzionale della
giunzione esofago-gastrica
• Diagnostica di eventuali patologie esofagogastro-duodenali associate (causa o
conseguenza del reflusso)
CARDIAS
E GIUNZIONE
ESOFAGO - GASTRICA
( LINEA Z )
QUADRO
ENDOSCOPICO
NORMALE
CARDIAS
E GIUNZIONE
ESOFAGO - GASTRICA
( LINEA Z )
QUADRO
ENDOSCOPICO
NORMALE
ESOFAGIE
PEPTICA
DI I^ GRADO
ESOFAGITE
PEPTICA
DI II^ GRADO
ESOFAGITE
PEPTICA
DI III° GRADO
ESOFAGITE
PEPTICA
DI IV° GRADO
( SUBSTENOSI
ULCERATA
DEL GIUNTO
ESOFAGO-GASTRICO )
ERNIA JATALE
DA
SCIVOLAMENTO
visione
endoscopica
in retroversione
ERNIA MISTA ,
PARA-ESOFAGEA
E
JATALE DA
SCIVOLAMENTO
visione
endoscopica
in retroversione
ANELLO DI
SHATZKY
visione
endoscopica
in retroversione
ESOFAGO
DI BARRETT
( Long Barrett )
pHmetria
• Misura il numero di RGE acidi, determina
l’eventuale associazione temporale tra RGE e
sintomi, consente di verificare l’efficacia
terapeutica dei farmaci antiacidi
• % tempo < pH 4 = indice di reflusso
• valori normali 12% < 1 anno di vita
(Vandenplans, Pediatrics 1991)
• valori normali 6% > 1 anno di vita (Quigley,
Am J Gastroenterol 1992)
Michele 3 mesi – rigurgiti ed apnee
pHmetria nella norma
Amish 4 anni – paralisi cerebrale con
tetraparesi spastica
Michelle 4 anni – vomiti notturni
Funzionalità esofagea
Plesso di Meissner
(sottomucoso)
Esofago
Musc.Circolare
Plesso Auerbach
(mioenterico)
Stomaco
Musc.
Longitudinale
Nervo Vago
Anatomia esofago
Impedenzometria
metodica “pH indipendente” che misura il
movimento dei fluidi all’interno dell’esofago
Impedenza = rapporto tra valore
massimo della tensione e il valore
massimo dell’intensità di corrente;
misura della resistenza della corrente al
passaggio di fluidi
Funzionamento impedenzometria
(resistenza della corrente al passaggio di fluidi)
Movimenti bolo
Organo vuoto
Alta
Impedenza
Organo vuoto
Alta
Impedenza
Segmento contenente bolo
“ionizzato”
Bassa Impedenza
Impedenzometria: misura i movimenti del bolo
Caudo-craniale
Impedenzometria: misura i movimenti del bolo
Retrogrado
RGE acidi
17 cm
15 cm
9 cm
7 cm
5 cm
3 cm
5 cm
Deglutizione
Wenzl et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 519-23
(sensore pH al 5° canale)
Wenzl et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 519-23
terapia
Terapia dietetica
• Nei lattanti esistono evidenze a supporto di un
trial di una-due settimane con formula “ipoallergenica”
– Hill et al. J Allergy Clin Immunol 1995;96:386-94
– Iacono et al. J Allergy Clin Immunol 996;97:822-7
– Hill et al. J Pediatrics 2000; 136: 641-7 (miscela aminoacidi)
• Formule parzialmente digerite
• Formule idrolisate
• Formule con aminoacidi
Effect of thickened feeding on GER in infants: a
placebo-controlled crossover study using
intraluminal impedance. Pediatrics 2003;111:e355-9
• L’ispessimento della formula (carruba)
diminuisce la frequenza e la quantità di
RGE nei lattanti
• Questo effetto è dovuto alla riduzione dei
RGE non acidi
• RGE acidi rimangono invariati
Terapia farmacologica della
MRGE
• Procinetici
• Soppressione acidità gastro-esofagea
– Antiacidi
– H2 antagonisti
– Inibitori della pompa protonica
• “Protettori di mucosa”: sodio alginato e sucralfato
Metoclopramide
Controindicata < 16 annidal Ministero della Salute (2004)
CISAPRIDE
Segnalazioni di > QT, morti per aritmie (“torsione
di punta”). Ritirato dal commercio nel 2000 negli
USA e nel 2001 in Italia
Domeperidone
• Azione anti-dopaminergica periferica
• > pressione LES, inibisce il rilassamento del fondo
gastrico, aumenta la contrattilità dell’antro e coordina la
regione antro-duodenale
• Rari i sintomi extrapiramidali, perché difficilmente supera
la barriera emato-encefalica, frequenti < 6 mesi e a
dosaggio X2 consigliati
• 0,3 mg/kg/dose
Farmaci antiacidi
• Terapia antiacida ad alto dosaggio (idrossido di
magnesio e di alluminio 700 mmol/1,73 m2/die) =
terapia H2A per il trattamento MRGE, età 2 - 42
mesi
• aumento dei livelli plasmatici di alluminio nei
primi due anni di vita
• terapia dei sintomi intermittenti e a breve termine,
scoraggiato l’impiego come terapia cronica, vista
la disponibilità di farmaci più efficaci e sicuri
(H2A e IPP)
“Protettori di mucosa”
• Sodio Alginato: studi randomizzati hanno dato esiti
contrastanti sia per i sintomi sia per la pHmetria
esofagea
• Sucralfato: efficacia dimostrata negli adulti per le
esofagiti non erosive, unico studio pediatrico mostra
efficacia sovrapponibile agli H2A. Contiene
alluminio. Recente variazione foglietto illustrativo
(GU n. 150 1/7/2003): controindicato nei neonati
prematuri, riportati casi con formazione di bezoar e
sindromi occlusive intestinali. Riduce l’assorbimento
di omeprazolo e lansoprazolo.
H2 antagonisti
• Ranitidina 5-10 mg/kg/die (dosaggio
nell’adulto 300 mg/die)
• Effetti collaterali: cefalea, vertigini,
irritabilità, affaticamento, dermatiti, stipsi,
diarrea, trombocitopenia e
ipertransaminasemia
• Precauzioni: dose ridotta in insufficienza
renale
Inibitori Pompa Protonica
Terapia con IPP verso anti-H2 nella MRGE con endoscopia negativa
The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: software update
Inibitori Pompa Protonica
• Omeprazolo: 1 mg/kg/die (adulto 20 - 40 mg),
ampio range 0,7-3,5 mg/kg/die, un’ora oppure 1/2
ora prima della colazione/cena. Non esiste
formulazione pediatrica
– cefalea, diarrea, dolore addominale, nausea, rash
cutanei, stipsi, ipo-B12
• Lansoprazolo (approvato da FDA per “il
trattamento a breve termine della MRGE
sintomatica e l’esofagite erosiva nelle età 1-11
anni”): 0,73 – 1,77 mg/kg/die, adulto 15 - 30
mg/die
• pantoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo,
tenatoprazolo?
Omeprazolo (scheda tecnica)
Bambini
Trattamento dell'esofagite severa da reflusso
gastro-esofageo in bambini con età superiore
ai 2 anni per un periodo non superiore ai 2
mesi di tempo
Gremse, D. A., Donnelly, J. R., Kukulka, M. J., Lloyd, E. & Lee, C.
A novel option for dosing of proton pump inhibitors: dispersion of
lansoprazole orally disintegrating tablet in water via oral syringe.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004; 19: 1211-1215.
Cpr orodispersibili
Safety and tolerability of
esomeprazole in children with
gastroesophageal reflux in children
JPGN 2008
• GERD provato con endoscopia
• Età 1 - 11 anni
• Randomizzati a ricevere 5 o 10 mg
(< 20 Kg) e 10 o 20 mg (> 20 kg)
IPP e citocromo P450
Omeprazolo CYP2C19
Lansoprazolo CYP3A4/5 e CYP2C19
• Omeprazolo e Lansoprazolo
– Claritromicina (inibizione reciproca sfruttata per
la terapia anti H.pylori)
– Benzodiazepine
– Fenitoina
– Warfarin
• Lansoprazolo
– Teofillina
Efficacia e sicurezza omeprazolo
• Gastroenterology 2000; 118: 661-9
– adulti trattati per 6,5 anni (range 11,2 anni)
senza effetti collaterali e controllo
dell’esofagite
• Nessun studio simile in età pediatrica
Strategie d’impiego per farmaci
acido-soppressori
IPP alti dosaggi
“Step-up”
“Step-up”
IPP standard
H2A standard
“Step-down”*
IPP alti dosaggi
IPP standard
* dimostrato più efficace e raccomandato nell’adulto
H2A standard
Baclofen
• GABA (acido aminobutirrico): potente
neurotrasmettitore inibitorio nel SNC e
antagonista, attraverso il recettore GABAB,
del rilascio di neurotrasmettitori dai nervi
vaghi afferenti
• Baclofen, agonista GABAB, inibisce il
rilascio transitorio LES, RGE e secrezione
acida gastrica
Baclofen decreases acid and non-acid postprandial GER measured by combined
multichannel intraluminal impedance and pH
Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 243-251 (n. reflussi)
Baclofen decreases acid and non-acid postprandial GER measured by combined
multichannel intraluminal impedance and pH
Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 243-251 (pirosi)
Effect of acute and chronic administration of the GABAB
agonist baclofen on 24 hr pHmetry and symptoms in control
subjects and in patients with gastro-esophageal reflux
disease. Gut 2003; 52: 464-70
Effect of baclofen (0.7 mg/kg/die) on emesis and 24 hr
esophageal pH in neurologically impaired children with GERD
24 hours
JPGN 2004; 38: 317-323
Post-prandial
MRGE nell’handicap neuromotorio
• Molto frequente
• Cardine terapia: H2A e IPP, ruolo crescente
terapia dietetica
• Iniziare terapia ai primi sintomi, e continuare a
lungo con dosi di mantenimento
• Utilizzare la terapia anche come criterio di
orientamento diagnostico
• Accedere ad esami strumentali nei casi atipici
• Non risparmiare sull’endoscopia
Fundoplicatio secondo “Nissen”