Quale terapia farmacologica per la malattia da reflusso

NEWS IN PEDIATRIC
GASTROENTEROLOGY
PHARMACOLOGY
a cura di
Monica Paci
Quale terapia farmacologica
per la malattia da reflusso
gastroesofageo (MRGE), senza inibitori
di pompa protonica (PPI)?
What pharmacological treatment for GERD, if not PPI?
Silvia Salvatore
SC Pediatria, Ospedale “F. Del Ponte”,
Università dell’Insubria, Varese
Key words
Reflux • Ranitidine • Alginate •
Prokinetics • Baclofen
Abstract
Proton pump inhibitors (PPI) are the choise
treatment for reflux disease (GERD) but important side effects have been reported, a few patients show persisting symptoms and they are
off-label in infants. Ranitidine is less effective
than PPI with similar adverse events. Alginate
can improve symptoms of GER and may be considered in infants not improving with conservative approach. There is insufficient evidence for
prokinetics, sucralfate and baclofen on GERD in
children. Safety profile of specific drugs should
be considered before starting any GERD treatment in children. Pain modulators have been
proposed in adults with functional heartburn.
Indirizzo per la corrispondenza
Silvia Salvatore
via F. Del Ponte 19, 21100 Varese
[email protected]
122
Introduzione
Gli inibitori di pompa protonica (PPI) rappresentano il farmaco di prima scelta per il bambino con
pirosi, esofagite da reflusso gastroesofageo (RGE)
o pH-metria patologica 1-4. La non-risposta ai PPI
può essere determinata da: insufficiente o scorretta assunzione, da RGE non acido, da distensione o
ipersensibilità esofagea o da scorretta diagnosi (non
MRGE) 5. Quest’articolo focalizza gli attuali farmaci acido-inibitori diversi dai PPI, farmaci di barriera,
farmaci procinetici, farmaci con azione sullo sfintere
esofageo inferiore (LES) o sull’“ipersensibilità esofagea” (Tab. I).
Altri acido-inibitori
La ranitidina è (troppo) utilizzata, soprattutto nei
lattanti, anche senza una diagnosi strumentale di
MRGE. La preferenza è motivata dalla disponibilità in
sciroppo e dalla non autorizzazione dei PPI nel primo
anno di vita. La ranitidina sopprime meno (parzialmente e per minor tempo) l’acidità gastrica rispetto
ai PPI, ed è associata spesso a tachifilassi. Secondo
uno studio di Pfefferkorn del 2006, l’aggiunta di ranitidina ai PPI non determina, nei bambini con MRGE,
nessun beneficio endoscopico, clinico o pH-metrico.
Una recente revisione sistematica 6 di 8 lavori (276
bambini trattati) conclude per una limitata evidenza di
efficacia e sicurezza della ranitidina in età pediatrica
e una scarsa qualità degli studi. Gli effetti collaterali
sono simili ai PPI, inclusi l’aumento di infezioni, la variazione del microbiota intestinale e il rischio di enterocolite necrotizzante nei prematuri.
Non sono raccomandati altri antiacidi (a base di bicarbonato di potassio/sodio, idrossido di alluminio e
magnesio o Sali di calcio) per scarsità di dati pediatrici e di sicurezza (da assunzione protratta) 1. Negli
adulti sono stati recentemente valutati nuovi farmaci
bloccanti l’acido, competitivi sul potassio (PCABs)
con una più potente e prolungata azione acido soppressiva.
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII:122-126; doi: 10.19208/2282-2453-125
NEWS IN PEDIATRIC
GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
Terapia farmacologica per la MRGE
Tabella I.
Terapia farmacologica della MRGE oltre gli acido-inibitori: meccanismi e molecole.
Target
Molecola
Risultati
Note
Studi recenti
pediatrici
Riduzione del reflusso
Alginato
Crea un gel viscoso nello
stomaco
Riduzione rigurgiti, pirosi, RGE
acido e prossimale
Valutare contenuto
di sodio, alluminio e
antiacido
Del Buono, 2005
Corvaglia, 2011
Ummarino, 2015
Effetto sul LES
Baclofen
Riduzione dei TLESR, RGE e
sintomi, aumenta pressione
del LES, accelera svuotamento
gastrico
Possibili effetti
neurologici, vertigini
dispnea, riduzione della
soglia epilettica
Kawai, 2004
Omari, 2006
Vadlamoudi, 2013
Protezione della
mucosa
Sucralfato
In acido forma un gel sulla
mucosa erosa
Un solo studio RCT
pediatrico del 1989
Nessuno
Procinetico
Domperidone
Non chiara efficacia
Aumento del numero di RGE,
riduce la durata
Possibili gravi effetti
extrapiramidali, e
cardiologici
Pritchard, 2005
Cresi, 2008
Riduzione sensibilità
esofagea
Antidepressivi, Modulatori del dolore sia a livello
SSRIs
del SNC sia esofageo
Alginato
L’alginato è un polisaccaride che
deriva da alghe marroni, può assorbire acqua e reagire con il contenuto (acido) gastrico, aumentandone la viscosità. I farmaci a
base di alginato possono ridurre
il RGE attraverso un effetto sia
fisico-meccanico gastrico, creando, in pochi minuti, un gel viscoso
nello stomaco, sia chimico-antiacido per copertura della “tasca
acida” (acid pocket) del fondo gastrico e per la copresenza, in alcune formulazioni, di molecole quali
il bicarbonato. L’alginato non è,
però, raccomandato per la terapia
dell’esofagite, ma solo per il trattamento dei sintomi da MRGE 2, 3.
Nel 2000 una revisione 7 che ha
incluso 6 studi pediatrici (uno in
doppio cieco) e 303 lattanti-bambini riportava un’efficace riduzione
dei sintomi (rigurgiti, vomiti o pirosi) e dei reflussi alla pH-metria, ma
ridotta efficacia, rispetto agli H2antagonisti, in caso di esofagite.
La tolleranza era buona in tutti i
pazienti con segnalata compar-
Utile in adulti con esofago Nessuno
ipersensibile e pirosi
funzionale
sa di diarrea e stipsi, in un solo
lavoro, senza differenza rispetto
al placebo. Nel 2005 Del Buono
studiando, in doppio cieco e con
pH-impedenzometria, una formulazione di alginato, senza antiacidi aggiunti, in 20 lattanti con
somministrazione random (3+3)
nel pasto di latte, ha riportato
una riduzione di tutti i parametri
di reflusso rispetto al placebo,
ma con significativo effetto solo
per l’altezza (estensione esofagea) dei reflussi. Attualmente
l’evidenza di efficacia è ancora
molto limitata in età pediatrica.
Proprio per la scarsità dei dati,
le linee guida (LG) NASPGHAN
ed ESPGHAN 1 non ne raccomandano l’utilizzo, mentre le LG NICE
lo suggeriscono, come primo approccio farmacologico, con un
trial di 1-2 settimane (da protrarsi
in caso di beneficio) in lattanti con
sintomi importanti da RGE non
migliorati da rassicurazione, terapia posturale e variazione dietetica 2. Sono da evitare formulazioni
con alluminio e va considerato il
contenuto di sodio (prodotto specifico), soprattutto in neonati pretermine e in bambini nefropatici.
Nel 2011 Corvaglia ha mostrato
in neonati pretermine, nei pasti
nei quali era stato utilizzato il farmaco, una significativa riduzione
dei reflussi prossimali e gassosi,
dei reflussi acidi e dell’esposizione acida. Nessun effetto avverso
veniva segnalato. Nel 2015, in
uno studio clinico di confronto tra
3 gruppi di lattanti, Ummarino et
al. hanno riportato una maggiore riduzione dei sintomi da RGE,
dopo 2 mesi di terapia, nel gruppo
(25 lattanti) trattato con alginato di
magnesio più simeticone versus
formula ispessita o sola rassicurazione. In un solo lattante veniva
riportata stipsi.
Procinetici
Dal punto di vista patogenetico
i procinetici rappresenterebbero
uno degli approcci terapeutici più
logici per i pazienti con MRGE.
Tuttavia, l’uso dei procinetici non
123
S. Salvatore
è raccomandato 1-3 per i possibili
effetti collaterali (neurologici e cardiologici) e per la scarsa evidenza
di efficacia dei farmaci in commercio.
Non ci sono studi recenti né
sull’eritromicina né sulla metoclopramide (molecola con attività
alfa simpatico mimetica e blocco
recettoriale della dopamina e della
serotonina), che non si deve utilizzare per l’alta frequenza di effetti
collaterali gravi quali letargia, irritabilità, ginecomastia, galattorrea e reazioni extrapiramidali con
possibile permanente discinesia.
Il domperidone è un antagonista
recettoriale (D2) della dopamina
con effetto procinetico gastrico. Una revisione sistematica del
2005 8 identificava solo quattro
trials randomizzati controllati in
bambini e nessuno con “forte”
evidenza di efficacia nella MRGE
pediatrica. Nel 2008 Cresi et al.
hanno dimostrato in 13 neonati,
tramite pH-impedenzometria, che
il domperidone aumentava il numero dei reflussi pur riducendone
la durata. Inoltre il domperidone
può causare occasionali effetti extrapiramidali, aumento della prolattina e imprevedibili aumenti del
QTc, con gravi aritmie e possibili
morti improvvise 9. Altre molecole procinetiche come mosapride,
itopride, prucalopride, levosulpiride, revexepride e renzapride, così
come farmaci agonisti della motilina, non hanno studi di efficacia in
età pediatrica e molto scarsi sono
i dati anche in età adulta 4, 5.
Il betanecolo, agonista colinergico che stimola selettivamente i
recettori muscarinici, ha mostrato
un’incerta efficacia e un’alta incidenza di effetti collaterali in bambini con MRGE 1.
Farmaci agenti
sul LES
I rilassamenti transitori del LES
(TLESRs) inappropriati (non indot-
124
ti dalla deglutizione), tra i meccanismi più importanti nel provocare
RGE, sono mediati da un riflesso
vago-vagale, stimolato dalla distensione gastrica e mediato da
diversi recettori (del Glutammato
metabotropico (mGluR5), dell’acido γ-aminobutirrico (GABA A,B) e
cannabinoidi (CB1,2)) espressi sia
in esofago sia nel sistema nervoso.
Il baclofen è un agonista recettoriale dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)-B spesso utilizzato
per ridurre la spasticità dei pazienti
neurologici. Negli adulti ha dimostrato di ridurre i TLESRs, i sintomi e gli episodi di RGE (sia acido
sia non acido postprandiale), di
aumentare la pressione basale del
LES e di accelerare lo svuotamento gastrico. A causa del passaggio
della barriera emato-encefalica,
possono verificarsi diversi effetti
collaterali sul SNC, quali cefalea,
stanchezza, sopore, confusione,
instabilità, vertigini, ipotensione,
sensazione di dispnea, debolezza
e tremore, oltre a riduzione della
soglia epilettica. In un trial di una
settimana in 8 bambini neurologici
il baclofen ha ridotto il numero dei
reflussi acidi, ridotto il vomito in
6/8, ma non la percentuale acida
esofagea (reflux index) e ne ha aumentato il tempo di clearance in
4/8. Il baclofen, nell’unico studio
randomizzato controllato (verso
placebo) in 30 bambini con MRGE
resistente, in un periodo test di 2
ore, ha significativamente ridotto
il numero dei TLESRs e i reflussi
acidi, accelerando lo svuotamento gastrico 10. Nessun evento avverso importante è stato descritto
nelle 48 successive allo studio.
Più recentemente, in 53 bambini
con MRGE dimostrata o sintomi
vari (gastrointestinali e non) da
possibile MRGE, Vadlamudi ha
rilevato retrospettivamente un miglioramento clinico in 35 bambini
e la necessità di sospensione in
3 pazienti, per sonnolenza. Studi
prospettici sono necessari per validare questi risultati e, soprattutto, valutarne la sicurezza.
L’arbaclofen placarbil è stato studiato solo su pazienti adulti senza
evidenza di efficacia clinica rispetto al placebo. Il lesogaberan è un
altro agonista recettoriale GABA-B
con azione periferica, che ha mostrato, negli adulti, una significativa
riduzione dei rilassamenti transitori
del LES e contemporaneamente
dei reflussi totali, acidi e non acidi, postprandiali. Dati preliminari
in adulti trattati con gli antagonisti recettoriali selettivi del mGluR5
(ADX10059 e AZD2066) hanno riportato una riduzione dei TLESRs
e dei reflussi acidi con eventi avversi, quali aumento delle transaminasi, instabilità (in 3 su 13) e disturbi dell’attenzione (3/13).
Trattamento dell'"ipersensibilità
esofagea" e possibili applicazioni
future
Negli ultimi anni è stato evidenziato che diversi pazienti con MRGE
non presentano esofagite erosiva, ma sintomi resistenti ai PPI
determinati da RGE non acido,
distensione esofagea da volume
o ipersensibilità esofagea. Non
vi sono dati sufficienti o studi recenti su farmaci protettori della
mucosa, come il sucralfato nella
terapia della MRGE pediatrica e,
pertanto, non sono raccomandati
dalle attuali LG 1. Il sucralfato è un
composto di saccarosio, solfato
e alluminio che, in ambiente acido, forma un gel che si lega alla
mucosa con erosioni peptiche.
L’unico studio randomizzato controllato pediatrico risale al 1989 e
dimostrava che il sucralfato era
ugualmente efficace, rispetto alla
cimetidina, nel trattamento dell’esofagite.
Farmaci modulatori del dolore (a
livello sia centrale sia periferico),
NEWS IN PEDIATRIC
GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
Terapia farmacologica per la MRGE
Figura 1.
Molecole e meccanismi di terapia farmacologica della MRGE.
antidepressivi triciclici (a basse
dosi) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs)
sono stati proposti nel paziente
adulto con pirosi funzionale (endoscopia e pH/impedenzometria
normale) o con esofago ipersensibile (endoscopia ed esposizione acida normale, ma indice
sintomatico associato a reflussi
a pH/impedenzometria) 5. Una revisione sistematica ha analizzato
l’efficacia degli antidepressivi in
adulti con MRGE o disordini funzionali esofagei con sintomi quali
dolore toracico, pirosi, disfagia
o globus faringeo. Dall’analisi di
15 studi randomizzati controllati
è emerso che, in terapia antidepressiva, la soglia del dolore esofageo aumentava dal 7 al 37%
con riduzione del dolore toracico
dal 18 al 67% e della pirosi, in pazienti con MRGE, dal 23 al 61%.
A oggi non ci sono studi pediatrici che valutano la prevalenza di
disturbi funzionali esofagei e l’effetto di analgesici o antidepressivi nella MRGE.
Conclusioni
Come riporta la Cochrane del
2014 3 sul trattamento farmacologico dei bambini con (M) RGE,
analizzando 24 studi randomizzati
controllati, per un totale di 1201
bambini, non vi è evidenza sufficiente sull’efficacia dei procinetici, a fronte di possibili gravi eventi
avversi extrapiramidali e cardiologici, vi è qualche evidenza degli
H2-antagonisti nella MRGE, con
possibili effetti collaterali simili ai
PPI, e moderata evidenza su una
particolare formulazione di alginato nel miglioramento dei sintomi
nel lattante. Ancora troppo limitati
sono i dati concernenti gli agonisti
recettoriali del GABA e non esistono dati pediatrici sull’utilizzo
di modulatori del dolore o farmaci
protettori della mucosa. Un corretto inquadramento diagnostico e un’accurata valutazione del
profilo di sicurezza della molecola
rimane fondamentale prima della
scelta di un farmaco in lattanti e
bambini con soli sintomi o evidenza di MRGE.
Bibliografia
1
Vandenplas Y, Rudolph CD, Di
Lorenzo C, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical
Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American
Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and
the European Society of Pediatric
Gastroenterology,
Hepatology,
and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-5472.
2
National Institute of Health and
Care Excellence (NICE). Clinical
knowledge summaries on gastroesophageal reflux disease in children. Available on www.nice.org.
uk/guidance/NG1
3
Tighe M, Afzal NA, Bevan A, et al.
Pharmacological treatment of children with gastro-oesophageal reflux. Cochrane Database Syst Rev
2014;11. Doi: 10.1002/14651858.
CD008550.pub2.
4
Vandenplas Y. Management of
paediatric GERD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:147-57.
5
Galmich JB, Zerbib F, Bruley des
Varannes S. Treatment of GORD:
three decades of progress and
disappointments. Unit EurGastroenterol J 2013;1:140-50.
125
S. Salvatore
6
7
Van der Pol R, Langendam M,
Benninga M, et al. Efficacy and
safety of histamine-2 receptor antagonists. JAMA Pediatr
2014;168:947-54.
Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA,
et al. Review article: alginate-raft
formulations in the treatment of
heartburn and acid reflux. Aliment
Pharmacol Ther 2000;14:669-90.
8
9
Pritchard DS, Baber N, Stephenson T. Should domperidone be
used for the treatment of gastrooesophageal reflux in children?
Systematic review of randomized
controlled trials in children aged 1
month to 11 years old. Br J Clin
Pharmacol 2005;59:725-9.
Michaud V, Turgeon J. Domperidone and sudden cardiac death:
how much longer should we
wait? J Cardiovasc Pharmacol
2013;61:215-7.
10
Omari TI, Benninga MA, Sansom L, et al. Effect of baclofen
on esophagogastric motility and
gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux
disease: a randomized controlled
trial. J Pediatr 2006;149:468-74.
• Nessun farmaco acido-inibitore è superiore ai PPI nella terapia della MRGE.
• L’alginato può migliorare i sintomi di RGE nel lattante e nel bambino.
• I procinetici non hanno evidenza di efficacia nella MRGE e presentano effetti avversi neurologici e cardiologici.
• Il baclofen riduce i rilasciamenti transitori del LES e il RGE acido e non acido, ma limitati sono gli studi pediatrici.
126