PANCREATITE ACUTA IN ETA` PEDIATRICA
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PANCREATITE ACUTA IN ETA` PEDIATRICA
PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA Fulvio Moramarco Direttore U.O. di Pediatria P.O. ‘A.Perrino’ Brindisi –Italy www.brindisipediatria.it Introduzione La pancreatite acuta è una delle malattie addominali più gravi in tutte le età1 . Una volta era considerata insolita nei bambini, oggi viene diagnosticata sempre più di frequente. L'aumento è dovuto non solo a un migliore riconoscimento della malattia, ma anche ad un aumento del numero di neonati e bambini con trauma chiuso addominale e all’utilizzo di farmaci che possono causare pancreatite. Eziologia In circa un terzo dei pazienti la eziologia è ignota. Una volta effettuata una valutazione diagnostica di routine, studi di imaging (ecografia addominale compresa, TAC, risonanza colangio-pancreatica [MRCP], colangio-pancreatografia retrograda endoscopica [ERCP], se non vengono identificati agenti etiologici, la pancreatite acuta può essere definita idiopatica. Un trauma è responsabile per il 14%-64% dei casi di pancreatite acuta nei bambini 30-33-34-3536 . Il trauma addominale più frequente è quello da bicicletta o slittino, ma diventano sempre più frequenti quelli causati da percosse dei genitori15-16. Il pancreas si trova nella regione epigastrica dietro lo stomaco e il duodeno e davanti alle vertebre. La sua consistenza morbida e la sua intensa vascolarizzazione lo rendono suscettibile a lesioni da trauma chiuso nell’addome superiore. La muscolatura poco sviluppata nei bambini li rende più a rischio rispetto agli adulti. Il trauma può causare contusione, lacerazione, o resezione completa del pancreas. Il numero di pazienti affetti da pancreatite acuta da trauma può essere una sottostimato, perché alcuni pazienti possono avere avuto un trauma non riconosciuto30. La seconda causa più frequente della malattia (30%) sono i farmaci. Una classificazione eziologica delle Pancreatiti acute nei bambini con patologie associate o da assunzione di farmaci può essere difficile30. In questi casi, quando non ci sono altre cause evidenti (ad esempio, calcoli biliari), si ipotizza che la pancreatite possa essere associata con la malattia di base per cui viene assunto il farmaco. Anche se molti farmaci possono determinare o essere associati ad una pancreatite acuta, solo quelli con una forte associazione possono essere inclusi nella classificazione eziologica. La L-asparginase, usata principalmente per il trattamento delle leucemie causa una malattia fulminante. Frequentemente ciò avviene una settimana dopo l’inizio della terapia o, in alcuni casi, alcune settimane dopo la sua sospensione62. L'acido valproico, farmaco usato per il trattamento delle epilessie63 provoca non solo epatite, ma anche pancreatite. Analogamente, la clortiazide e idro clortiazide causano pancreatite. Gli steroidi sono spesso implicati nella eziologia della pancreatite che di solito segue una modifica del dosaggio63. L’abuso di etanolo è la causa più comune di pancreatite nell'adulto, ed è infrequente nel bambino. L’abuso di alcool negli adolescenti è sempre più riconosciuto come un agente causale. Altri farmaci che causano pancreatite sono elencati nella Tabella 1. Il meccanismo d’azione dei farmaci nella induzione della pancreatite rimane sconosciuto, sebbene si ipotizzi che esiste la possibilità di legame del farmaco con macromolecole sulle membrane cellulari pancreatiche, con conseguente morte delle cellule. In alcuni casi la pancreatite acuta trova come probabile momento eziopatogenetico, alcuni fattori genetici come le mutazioni nel tripsinogeno cationico (PRSS1), il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), l’inibitore della proteasi serina Kazal-1 (SPINK1)30. La prevalenza della malattia biliare come causa di pancreatite è circa (9%)30 . Poiché non è chiaro il ruolo della presenza di fango biliare, quando questa patologia viene inclusa PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco nell’analisi della casistica, le malattie biliari raggiungono il 21% dei casi30. Malformazioni anatomiche contribuiscono a determinare il 10-15% dei casi di pancreatite, frequentemente causata da una ostruzione al flusso del pancreas. La più comune alterazione anatomica è la stenosi o ipertrofia dello sfintere di Oddi, anche se in un certo numero di pazienti la stenosi dello sfintere di Oddi è stata identificata in maniera occasionale durante un intervento chirurgico o una indagine radiologica. Altra causa è la ostruzione del dotto pancreatico da calcoli biliari o una ostruzione del dotto a causa di un pancreas anulare o cisti del coledoco. Il 4% dei pazienti con un pancreas divisum (non-fusione dei dotti dorsale e ventrale) può sviluppare una pancreatite, dovuta nella maggioranza dei casi a stenosi a livello dell'orifizio del condotto dorsale64-65 . La terapia è la sfinteroplastica con successo in meno del 60%; ciò suggerisce che questa anomalia in molti pazienti può essere solo una coincidenza. Una causa molto rara di pancreatite è una cisti da duplicazione intrapancreatica di origine gastrica o duodenale. Nei neonati una pancreatite può avere una causa infettiva da gram-negativi66. Una vasta gamma di agenti infettivi sono stati associati alla pancreatite acuta. Sono ben documentate le infezioni da virus(parotite, coxsackie, epatite B, citomegalovirus, virus varicella-zoster, herpes simplex ), batteri (Mycoplasma, Legionella,Leptospira, Salmonella), funghi (Aspergillus ), e parassiti(Toxoplasma, Cryptosporidium, Ascaris). Quanto spesso questi agenti siano responsabili della pancreatite idiopatica non è chiaro56. Una pancreatite lieve può essere diagnosticata in circa il 15% dei casi di parotite epidemica. Dolore epigastrico e vomito che insorgono quattro o cinque giorni dopo l'inizio della tumefazione parotidea possono essere segno di compromissione pancreatica; più raramente la pancreatite può essere l’unica manifestazione della infezione parotidea67. E’ stata segnalata la comparsa di diabete mellito in bambini che hanno avuto in precedenza una di parotite da infezione da Coxsackie, o rosolia. La pancreatite è stata anche associata con infezione da adenovirus, reovirus, echovirus Mycoplasma pneumoniae. Una pancreatite interstiziale è stato segnalata in un bambino che è morto a causa della rosolia congenita. La sindrome di Reye, se accompagnata da segni clinici e di laboratorio di pancreatite, ha una prognosi estremamente sfavorevole, poiché in questi casi la pancreatite è solitamente emorragica68. Le cause metaboliche sono molteplici. Le Iperlipoproteinemie di tipo I, IV, e V possono essere associate in circa l’8% dei casi con pancreatite acuta. Solitamente i lipidi sono ben al di sopra 1,000 mg/ml, ma durante l'attacco acuto, l'amilasi sierica può essere normale. La Fibrosi cistica, una malattia ereditaria che di solito è caratterizzata da insufficienza pancreatica e da sintomi respiratori, può a volte presentarsi con una concomitante pancreatite acuta69 . Questa lesione infiammatoria spesso si sviluppa negli adolescenti e nei pazienti con una forma più lieve della malattia. L’iperparatiroidismo, sebbene raramente, può causare pancreatite nei bambini e spesso è associata con un calcolo intraduttale. Malattie vascolari come la sindrome emolitico-uremica e il lupus eritematoso sistemico eritematoso possono mostrare una pancreatite come parte del quadro clinico70. Una ipotermia accidentale può causare coagulazione intravascolare e pancreatite71. Una pancreatite può essere osservata nella rialimentazione di atleti che dopo aver seguito una dieta ristretta riprendono a mangiare. Sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti anoressici con alimentazione forzata ipercalorica72. Si ritiene che questi pazienti possano avere una lieve stenosi duttale o una ostruzione che si accentua quando improvvisamente viene richiesta una intensa attività enzimatica. La pancreatite ereditaria si verifica come malattia autosomica dominante caratterizzata da dolore addominale ricorrente che inizia tra infanzia e l'adolescenza66-73. Dopo numerosi episodi di pancreatite acuta si possono osservare calcificazioni nel pancreas. 2 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco aumentano la gravità della pancreatite acuta1112-13 . Le tre fasi che determinano la pancreatite sono: (1) alterazione della integrità acinare o duttale, (2) fuoriuscita di secrezioni enzimatiche pancreatiche negli spazi tessutali, e (3) attivazione di enzimi proteolitici e lipolitici. Alla laparotomia una pancreatite può essere descritta come edematosa, necrotizzante o emorragica; negli esami autoptici vengono utilizzati termini come pancreatite emorragica, necrotizzante, suppurativa, edematosa o pancreatite interstiziale17. E’ meglio distinguere la pancreatite in interstiziale,emorragica o necrotizzante. La Pancreatite interstiziale è la forma più lieve associata a minori complicanze; è caratterizzata da infiammazione, edema, proliferazione di fibroblasti e deposizione di collagene all'interno degli acini. Vi è poca necrosi e solo aree isolate di necrosi grassa. La malattia di solito è associata a infezioni virali e ha una durata di due, tre giorni. La Pancreatite emorragica, invece, è grave e si presenta con intere zone del pancreas necrotiche ed emorragiche con distruzione della normale architettura. Il rilascio diretto di enzimi provoca un danno pancreatico da autodigestione dell’organo. Tali enzimi entrano nella cavità peritoneale e digeriscono proteine e grassi contribuendo a favorire la peritonite. La diffusione ematologica e linfatica di questi stessi componenti è responsabile delle complicanze sistemiche della pancreatite18-19. La radiografia dello scheletro può documetare lesioni ossee associate a necrosi grassa endomidollare nel 10,4 % dei casi20 . Vi è necrosi grassa midollare, distruzione corticale e neoformazione ossea periostale. Le lesioni si osservano nelle ossa brevi delle mani e dei piedi. In corso di pancreatite acuta può verificarsi embolia grassa che è una causa significativa di morbilità. La sindrome della encefalopatia pancreatica è caratterizzata da confusione mentale, spasmi muscolari, disturbi convulsivi, irrequietezza, Spesso la pancreatite acuta si presenta in associazione con una malattia multisistemica (34%)31. In particolare, è fortemente associata con SEU specie nei bambini più piccoli. Al di sotto dei 3 anni di età una pancreatite idiopatica è di difficile riscontro2. FISIOPATOLOGIA La fisiopatologia della pancreatite comprende tre fasi: nella prima fase, vi è una attivazione prematura della tripsina all'interno delle cellule acinose pancreatiche. Questo fenomeno è probabilmente legato ad una interruzione dei segnali del calcio nelle cellule acinose3-4, trasformazione del tripsinogeno in tripsina determinata dalla idrolasi lisosomiale catepsina-B e diminuita attività di un inibitore della tripsina pancreatica intracellulare4-5. Una volta che la tripsina viene attivata, a sua volta attiva una varietà di altri enzimi digestivi pancreatici. Nella seconda fase, vi è l'infiammazione intrapancreatica attraverso una varietà di meccanismi e percorsi4-6-7. Nella terza fase, vi è l'infiammazione extrapancreatica compresa la Sindrome respiratoria acuta (ARDS)8-6-9-10 . In tutte le fasi si assiste a: 1) attivazione di cellule infiammatorie, 2) chemiotassi attivata da cellule infiammatorie , 3) l'attivazione di molecole di adesione che permettono il legame delle cellule infiammatorie all'endotelio, e 4) migrazione di cellule infiammatorie nelle aree di infiammazione. Queste fasi sono mediate da citochine ed altrimediatrori della infiammazione. Nella maggior parte dei pazienti, la pancreatite acuta è lieve. Nel 10-20% invece si assiste ad una sindrome da risposta infiammatoria sistemica(SIRS). In alcuni casi la SIRS predispone al disfunzione d'organo multipla e / o necrosi pancreatica. I fattori che determinano la gravità non sono ancora chiaramente definiti, ma sembrano coinvolgere un equilibrio tra fattori proinfiammatori e fattori anti-infiammatori. Recenti evidenze suggeriscono che l’ equilibrio può essere ribaltato a favore di fattori pro infiammatori da polimorfismi genetici di mediatori infiammatori che 3 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco aggressività, stupore o coma, attribuiti a embolizzazione grassa cerebrale21. L'insufficienza renale acuta associata a pancreatite può essere secondaria ad ipovolemia refrattaria o emboli grassi che provocano ischemia, necrosi asettica con atrofia tubulare e fibrosi interstiziale19. La causa principale di morte prematura è l'ipotensione refrattaria, che progredisce verso lo shock irreversibile e insufficienza d'organo. E’ dovuta a grosse perdite di sangue e plasma causate dalla autodigestione delle pareti dei vasi sanguigni. La azione di peptidi vasoattivi attivati dalla callicreina, rilasciata nei vasi linfatici e nel plasma aggrava ulteriormente la situazione. Durante la fase acuta della pancreatite acuta può verificarsi una coagulazione intravascolare disseminata che conduce all’exitus. Il rilascio locale di tripsina attiva le sequenze della coagulazione. I pazienti con pancreatite grave sono spesso ipocalcemici, ma raramente sono presenti tetania o altri segni clinici. La ipocalcemia è attribuita al legame del calcio con aree di necrosi grassa, anche se del tutto recentemente è stata attribuita ai livelli di calcitonina e/o glucagone nel siero. Nella pancreatite acuta bassi livelli di calcio sierico possono essere associati a ipoalbuminemia che una volta corretta riporta la calcemia a valori normali. Infatti circa il 67% dei pazienti con pancreatite presenta ipocalcemia. Se si corregge l’albuminemia la percentuale scende a 11%. L’insufficienza respiratoria è una causa significativa di morbilità, anche se spesso non si osserva precocemente nel corso della malattia22 . Può improvvisamente diventare grave e portare a morte improvvisa. I fattori più comunemente implicati nella sua patogenesi sono la distensione addominale, il dolore, l’edema retroperitoneale, il sollevamento del diaframma e versamenti pleurici che si verificano in circa il 20% dei pazienti con pancreatite acuta. Solitamente il versamento si trova nella parte sinistra e spesso è emorragico. Nei pazienti più gravi e in presenza di vera ipocalcemia persistente si verifica una diffusa malattia polmonare. Questa sindrome spesso si manifesta una settimana dopo l'insorgenza della pancreatite e porta a rapido aumento della dispnea, cianosi e ipossiemia. Si verifica in circa 1% di tutti i pazienti si associa ad una mortalità di circa il 50%. L'eziologia rimane ignota, ma sono stati ipotizzati meccanismi legati al carico di liquidi, sindrome da aspirazione, ipotensione, ipoalbuminemia, embolizzazione grassa e un effetto diretto sul sistema vascolare o sulla sua permeabilità. Sintomi Il dolore è il sintomo principale nel 90% cento dei pazienti con pancreatite acuta. Il dolore è spesso straziante e accompagnato da nausea e vomito. Esso può, tuttavia, essere lieve o grave, costante o intermittente, non alleviato dal vomito. I bambini spesso hanno un decubito su un fianco con le ginocchia flesse. L’esame fisico non sempre correla con la gravità della malattia di base. Di solito è presente tachicardia e l'addome è globoso, teso alla palpazione. Rumori intestinali, che sono presenti precocemente, possono scomparire con lo sviluppo dell’ ileo. Di solito il dolore è epigastrico e il paziente può descrivere un dolore che si irradia nella parte posteriore. Un addome rigido è raro a meno che la pancreatite non si associ ad una perforazione o a emorragia intrapancreatica grave. I segni cutanei di pancreatite acuta si vedono di rado: questi comprendono eruzioni morbilliformi o eruzioni cutanee secondarie a necrosi del grasso sottocutaneo, livido reticularis, segno di Turner (una colorazione bluastra dei fianchi a causa di infiltrazione necrotica di grasso macchiato di sangue nel tessuto sottocutaneo) e il segno Cullen (una simile colorazione bluastra nella zona periombelicale). Una grave pancreatite traumatica può presentarsi immediatamente dopo un incidente: paziente in stato di shock, con addome rigido. Nelle forme traumatiche però talvolta i sintomi sono più insidiosi e la diagnosi viene presa in considerazione solo quando c’è un deterioramento delle condizioni cliniche. Spesso, la pancreatite traumatica può presentarsi settimane dopo un 4 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco infortunio, in un paziente che non ha ricordo del trauma. I bambini da 0-2 anni manifestano un minor numero di segni classici della malattia e hanno una maggiore probabilità di essere diagnosticati sulla base dei dati di laboratorio (lipasi e amilasi) e hanno una maggiore degenza ospedaliera2. Nel 46% dei casi presentano dolore addominale o irritabilità. Appena il 50%, tuttavia, presenta nausea / vomito. I sintomi nei bambini più piccoli sono dolore simile a quello dei bambini più grandi, ma non così evidente come nei pazienti più grandi; prevale invece l’irritabilità30 . Diagnosi Una diagnosi corretta di pancreatite acuta dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti entro 48 ore dal ricovero 55. Le caratteristiche cliniche (dolori addominali e vomito) insieme con l’elevazione delle concentrazioni plasmatiche degli enzimi pancreatici sono i cardini della diagnosi. In situazioni di emergenza dovrebbe essere valutata: la storia clinica (calcoli biliari, abuso di alcool, droghe , malattie metaboliche e malattie autoimmuni, la familiarità, infezioni e traumi), esami di laboratorio come test di funzionalità epatica, la calcemia e il dosaggio dei trigliceridi sierici. La concentrazione sierica degli enzimi pancreatici superiore tre volte il limite normale è il miglior metodo per diagnosticare una pancreatite acuta entro 48 ore dall'inizio della malattia, ma un aumento significativo dei segni biochimici epatici può suggerire una pancreatite secondaria a calcoli biliari55. La diagnosi di pancreatite acuta richiede due delle seguenti tre caratteristiche31: 1) dolore addominale tipico della pancreatite acuta, 2) livelli di amilasi e / o lipasi sierica ≥ 3 volte il limite superiore della norma, e 3) caratteristiche specifiche della pancreatite acuta con esame CT14. In un paziente con dolore addominale caratteristico di pancreatite acuta e livelli degli enzimi sierici inferiori a 3 volte il limite superiore della norma, per confermare una diagnosi di pancreatite acuta, deve essere eseguita una scansione CT. Questa definizione offre la possibilità di diagnosticare una pancreatite acuta anche in pazienti con gravi disturbi mentali in cui non è possibile valutare l’entità del dolore addominale. I test diagnostici documentano elevati livelli di amilasi e lipasi. Le amilasi normalmente sono inferiori a 150mg/dl e le lipasi meno di 1,5 unità / ml. Le amilasi sieriche sono elevate nel 95% dei pazienti con pancreatite acuta, ma possono essere elevate in altre condizioni: ad esempio, macroamilasemia, ostruzione intestinale, patologia ovarica, della parotide o altre ghiandole salivari, insufficienza renale, epatite, perforazioni del piccolo intestino, o appendicite acuta23-24 . Tutti i pazienti (100%) hanno un elevato livello sierico di lipasi (61% con aumento sia della amilasi che della lipasi e 39% con solo aumento della lipasi). E’ raro che un paziente abbia un aumento isolato delle amilasi senza aumento delle lipasi30-37-55. La probabilità di avere un quadro radiologico anomalo aumenta quando solo le lipasi presentano valori elevati (54%), rispetto al 19% dei pazienti con aumento di entrambi gli enzimi38. L'amilasi sierica si innalza diverse ore dopo l'insorgenza dei sintomi e ritorna alla normalità dopo parecchi giorni. Il livello di amilasi urinaria (normali, 300 unità / ora) rimane elevato per almeno una settimana dopo la fase acuta e può essere usato per documentare la malattia dopo che i valori sierici sono tornati normali. Il rapporto amilasi Urinaria/ clearance della creatinina può essere utile per distinguere i pazienti con pancreatite: un rapporto superiore al 6,5% è suggestivo di pancreatite acuta. Falsi negativi si possono verificare in caso di insufficienza renale e falsi positivi sono stati riportati nella chetoacidosi diabetica, nella epatite alcolica fulminante e nei pazienti ustionati. Questo test non è infallibile e il suo valore è controverso. La lipasi sierica aumenta circa 24 ore dopo che sono comparsi i sintomi e rimane elevata per una decina di giorni. Aumenti superiori 1,5 volte si associano ad una vera pancreatite. Il grado di elevazione dell'enzima non correla con la gravità della malattia o della sua prognosi. L'anemia può indicare una grave pancreatite emorragica e non è presente nelle 5 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco forme lievi. Una caduta dell’ ematocrito superiore a 10 punti durante le prime 48 ore è correlata con una prognosi infausta25-26. La Emoconcentrazione può verificarsi secondariamente a perdita di liquidi. Comunemente è presente una Leucocitosi tra 10.000 e 30.000 wbc/cm3. Una conta leucocitaria superiore oltre 16.000 wbc/cm3 può essere associata ad un aumento della morbilità. Leucocitosi prolungata e febbre indicano un ascesso o un'altra complicazione infettiva27. La Proteina C-reattiva (CRP) è normalmente elevata entro le prime 72 ore di malattia e correla con la presenza di necrosi con una sensibilità e specificità dell’ 80>%. Poiché il picco generalmente viene raggiunto 36-72 h dopo il ricovero 55, questo test non è utile al momento del ricovero nella valutazione della gravità43-44-45. La VES è elevata nella metà dei pazienti. L'iperglicemia può essere presente in fase acuta, sebbene alcuni pazienti siano ipoglicemici. L'ipercalcemia, come osservato in precedenza, è frequente. L’Iperlipemia è dovuta a diversi fattori: una diminuzione della attività della lipoproteina lipasi plasmatica, aumento dei trigliceridi nel siero e assorbimento di grasso intraperitoneale secondario alla necrosi grassa. La radiografia dell'addome può mostrare (1) ileo paralitico con "ansa sentinella" e dilatazione del digiuno nel quadrante medio-epigastrico superiore o a sinistra, adiacente al pancreas; (2) segno del "Colon cut-off" che rappresenta la distensione del colon trasverso e del colon discendente nelle zone adiacenti alla infiammazione del pancreas (3); distensione duodenale con livelli idroaerei o edema duodenale. Altri segni sono la perdita dell’ombra dello psoas, la distorsione o maggiore curvatura dello stomaco, dilatazione del colon o un aumento della densità dei tessuti molli epigastrici. La calcificazione del pancreas è la prova di precedenti pancreatiti acute. Diversi studi hanno sottolineato la presenza di un versamento pleurico nelle prime 24 ore dal ricovero correlano con una maggiore severità in termini di necrosi o di danno d’organo 39 o maggiore mortalità40-42 . Inoltre, la presenza di infiltrati ad una Radiografia standard del torace nelle prime 24 ore si associa ad una maggiore mortalità40-41-42 . L’Ecografia del pancreas è la procedura di scelta non invasiva, ed è di ausilio diagnostico nella valutazione della pancreatite acuta28-29 . Essa ha dimostrato di essere uno strumento prezioso per la valutazione delle dimensioni del pancreas o per definire la presenza di un ascesso o una pseudo cisti. Il pancreas diventa più sono lucente quando è edematoso. L’Ascesso e la pseudocisti sono facilmente distinguibili perche ecoprivi. I flemmoni possono apparire come aree di aumento di dimensioni del pancreas con numerosi echi interni che riflettono la consistenza solida. Il ruolo della moderna ecografia nel monitoraggio delle dimensioni di una pseudocisti e nel determinare il momento ottimale per l'intervento chirurgico non può essere sottovalutato. Ma di recente il ruolo della ecografia nella gestione della malattia è stato messo in dubbio55 . L'imaging nucleare del pancreas utilizzando SE75 è complicato dal fegato che incorpora facilmente l'isotopo ed è stata in gran parte sostituita dalla ecografia o la tomografia computerizzata. Quest'ultima procedura è associata ad esposizione alle radiazioni e, sebbene preferibile per la rilevazione di lesioni pancreatiche più piccole, non offre alcun vantaggio maggiore rispetto alla ecografia nella gestione dei pazienti con pancreatite. In presenza di malattia acuta sono controindicati studi del pancreas per via retrograda. Un episodio di pancreatite è considerato grave se il paziente ha avuto complicanze locali del pancreas (ad esempio, necrosi, ascesso, pseudocisti), è deceduto per le complicazioni della pancreatite o presenta una insufficienza multiorgano (ad esempio, pressione sanguigna sistolica al 5% per età o necessita di vasopressori, ha una pressione parziale di ossigeno di 60, creatinina 2 mg / dL, una coagulopatia intravascolare disseminata)30. La prognosi della pancreatite acuta nei bambini più piccoli è simile a quella dei bambini più grandi ed è migliore di quella degli adulti. Il tasso di mortalità è dell’ 8%30 . 6 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco Molti pazienti con pancreatite acuta non hanno bisogno di una TAC al momento del ricovero o durante la degenza. Ad esempio una TAC di solito non è essenziale nei pazienti con pancreatiti ricorrenti lievi secondarie ad assunzione di alcol. Un'indicazione ragionevole per una TC al momento del ricovero (ma non necessariamente con contrasto IV) è quella di distinguere la pancreatite acuta da altre gravi patologie intra-addominali, come un'ulcera perforata. Un'indicazione ragionevole per una TC con contrasto, pochi giorni dopo il ricovero, è quella di distinguere le forme interstiziali da quelle necrotizzanti46. La aspirazione percutanea TC-guidata con colorazione di Gram e la cultura è consigliata quando si sospetta necrosi infetta. Il trattamento di scelta nella necrosi infetta è chirurgico14. Finora la Risonanza magnetica (MRI) ha alcuni vantaggi rispetto alla TAC: Il gadolinio non è nefrotossico come le preparazioni iodate usate per la TAC con contrasto, si riduce il rischio di esposizione a radiazioni, la maggiore capacità della RM rispetto alla TAC di distinguere necrosi e liquidi e l'affidabilità complessiva della RM rispetto alla TAC nella stadiazione della gravità della pancreatite acuta e delle sue complicanze47-48 . Tra gli svantaggi della RM è necessario includere la mancanza di disponibilità in caso di urgenza, la differente qualità tra i centri e la difficoltà di esecuzione della MRI in un paziente critico. La corretta diagnosi di pancreatite acuta deve essere effettuata in tutti i pazienti entro 48 ore dal ricovero. In caso di dubbio è necessario eseguire una ecografia del pancreas ma la TAC con mezzo di contrasto fornisce le prove della presenza o assenza di pancreatite54. La TAC con mdc del pancreas fornisce una buona evidenza per la presenza o assenza di pancreatite55 . La TAC deve essere effettuata entro 48-72 h dalla comparsa dei sintomi in pazienti una forma grave e sospetta necrosi; i pazienti con persistenti segni di deterioramento dell’organo o segni di sepsi o deterioramento dello stato clinico devono eseguire una nuova TAC 6-10 giorni dopo il ricovero55'. L'eziologia della pancreatite acuta deve essere determinata in almeno l'80% dei casi55. Quando la pancreatite acuta è stata classificata come idiopatica possono essere eseguiti, dopo la fase acuta, altri esami come una ecografia o test di laboratorio (IgG4 e marcatori dell’autoimmunità, trigliceridi a digiuno e calcemia, Ecografia per ricerca della litiasi o fango biliare, pancreatite cronica, neoplasia e anomalie anatomiche come pancreas divisum, cisti del coledoco, difetto della giunzione pancreato-biliare, duplicazione duodenale e diverticolo paravateriano55. Molti agenti infettivi sono stati associati con la pancreatite acuta56, ma i titoli anticorpali di routine per valutare una possibile eziologia infettiva non sono raccomandati nella pratica clinica. In caso di recidiva di pancreatite acuta idiopatica possono essere opportune ulteriori indagini come ad esempio test genetici (analisi delle mutazioni nell'esone 3 di SPINK-1, esone 2-3 di PRSS-1 e esoni disponibili CFTR)57-55. TERAPIA Una corretta terapia di supporto è fondamentale nel trattamento di una pancreatite acuta. È importante monitorare segni vitali a intervalli frequenti (ad esempio ogni 4 ore). E’ di grande importanza una reintegrazione aggressiva dei liquidi per via venosa, per contrastare l’ipovolemia provocata dalle perdite, vomito, diaforesi e maggiore permeabilità vascolare causata da mediatori infiammatori. La ipovolemia compromette la microcircolazione del pancreas ed è una delle principali cause dello sviluppo di una pancreatite necrotizzante. La deplezione intravascolare del volume porta ad emoconcentrazione (ematocrito≥ 44), tachicardia, ipotensione, riduzione della diuresi e iperazotemia prerenale. Vi è evidenza sperimentale che la rianimazione precoce aggressiva e una corretta ossigenazione prevengono o minimizzano la necrosi pancreatica e migliorano la sopravvivenza49-50 . Una conseguenza importante della ipovolemia è la ischemia 7 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco intestinale che facilita, attraverso l’aumento della permeabilità intestinale il passaggio di batteri ed endotossine con conseguente infezione pancreatica secondaria pancreatica. I miglioramenti nella nutrizione elementare e iperalimentazione hanno notevolmente migliorato la prognosi per un paziente con pancreatite acuta prolungata Non ci sono studi conclusivi che documentino la superiorità della alimentazione parenterale totale rispetto alla nutrizione enterale con sondino naso gastrico51-52, che sembra efficace nell’80% dei casi54. La alimentazione enterale stimola la secrezione pancreatica che potrebbe determinare una esacerbazione di dolore addominale associato ad un aumento delle amilasi sieriche53. Un limite pratico della nutrizione enterale è che alcuni pazienti non tollerano il disagio meccanico di un sondino naso digiunale per lunghi periodi di tempo. Così il supporto nutrizionale deve essere adattato ad ogni singolo paziente e modificato a seconda della tolleranza. L’alimentazione orale di solito viene ripresa dopo 3-7 giorni di ricovero ospedaliero55. Il momento esatto della nutrizione orale non può essere ben definito; in generale, l'assunzione orale di una quantità limitata di calorie di solito può essere iniziata quando scompare o si attenua il dolore addominale tanto che non sono più necessari gli anti-dolorifici, la tensione addominale si è ridotta, sono scomparsi nausea e vomito, sono presenti rumori intestinali e la valutazione complessiva del medico è che il paziente è migliorato. Non è stata documentata l’utilità di iniziare con una dieta povera di grassi piuttosto che con una dieta liquida ma completa, anche se alcuni autori raccomandano una rialimentazione orale con una dieta ricca di carboidrati e proteine e povera di grassi (< 30% dell'energia totale)61. Nella pancreatite interstiziale, non vi è alcun ruolo degli enzimi pancreatici quando il paziente riprende la alimentazione orale, tuttavia, nelle forme gravi necrotizzanti è opportuno prevedere l’uso di enzimi pancreatici orali monitorando la steatorrea. Inoltre, nelle fasi iniziali è prudente utilizzare un inibitore della pompa protonica per la probabilità che la secrezione di bicarbonato da parte del pancreas sia gravemente diminuita, rendendo il paziente suscettibile ad una ulcera duodenale. Non è raccomandato l'uso della profilassi antibiotica per prevenire l'infezione del pancreas nei pazienti con pancreatite necrotizzante14, anche se l'uso profilattico di antibiotici a largo spettro riduce i tassi di infezione nelle pancreatiti necrotizzanti documentate con TAC ma non migliora la sopravvivenza55-60. Tuttavia, in una grave pancreatite acuta sono necessari antibiotici a largo spettro con una buona penetrazione nel tessuto per prevenire l'infezione58. La profilassi antibiotica dovrebbe essere eseguita per un massimo di 14 giorni54. La necrosi sterile richiede un trattamento medico per 2-3 settimane14. Dopo questo intervallo, se il dolore persiste e impedisce l’alimentazione orale, dovrebbe essere preso in considerazione un approccio chirurgico. La ERCP è indicata per la rimozione di calcoli dei dotti biliari in pazienti con grave pancreatite, in quelli con colangite, in quelli in cui non è possibile effettuare una colecistectomia, in coloro i quali sono già stati colecistectomizzati e in quelli con una forte evidenza di una persistente ostruzione biliare. Anche se l'efficacia degli inibitori della proteasi (aprotinina, gabesato mesilato) nelle forme gravi di pancreatite acuta è ancora oggetto di discussione, il loro uso è consigliato solo da autori giapponesi55-58-59. Ma la loro efficacia è stata documentata solo se somministrati come profilassi e non sembrano avere alcun effetto una volta che la sequenza proteolitica è iniziata. Complicazioni I fattori associata a prognosi infausta sono riportati nella Tabella 3. Un episodio acuto di pancreatite che persiste nella seconda o terza settimana spesso diventa complicata dalla formazione di una massa infiammatoria nel 15% dei pazienti. Dal punto di vista clinico il paziente presenta un aumento della dolorabilità addominale, aumento della temperatura e leucocitosi. La massa può rappresentare un flemmone, ascesso o pseudo 8 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco cisti17-74. Un ascesso si sviluppa in circa il 5 per cento dei pazienti con pancreatite acuta e determina una mortalità del 22-57%. La flora enterica è stata riscontrata in oltre il 90 per cento degli. La terapia antibiotica con drenaggio chirurgico è obbligatoria. La pseudocisti è costituito da raccolte di sangue, enzimi pancreatici, fluidi dei tessuti, e detriti dal pancreas e si sviluppa dopo diverse settimane dall’ l'insorgenza della malattia acuta75. Nelle fasi iniziali non presenta capsula fibrosa matura e può essere riassorbita (meno del 10%). La mortalità per rottura improvvisa di una pseudocisti è molto elevata e il paziente richiede osservazioni cliniche ravvicinate per alcune settimane. L'intervento chirurgico dovrebbe essere tentato solo quando la cisti è maturo (tra sei-otto settimane). Raramente è stata descritta una emorragia arteriosa grave secondaria a erosione delle arterie principali da parte della pseudocisti. Il diabete mellito è stato segnalato come una complicanza tardiva della pancreatite acuta nei bambini che hanno avuto una precedente infezione virale. La insufficienza Pancreatica esocrina è rara, poiché per manifestarsi richiede la distruzione dell’ 85-90% della ghiandola. CONCLUSIONI L'incidenza della pancreatite acuta nei bambini è in aumento, principalmente a causa dell’ aumento dei traumi addominali e dell'utilizzo di farmaci tossici per il pancreas. Nonostante le varie eziologie di pancreatite, la terapia è diretta alla diminuzione della funzione pancreatica esocrina e al sostegno delle conseguenze emodinamiche secondarie al rilascio di enzimi pancreatici e tossine. Sebbene il decorso non possa sempre essere correlato con la gravità della malattia all’esordio, sono stati identificati un numero di dati di laboratorio che suggeriscono una prognosi infausta. Nonostante numerosi studi clinici con l'uso di agenti ritenuti efficaci nel ridurre la gravità della pancreatite, nessuno ha dimostrato alcuna significativa efficacia terapeutica. Sono fondamentali la gestione medica intensiva del paziente e l'uso di un corretto approccio nutrizionale. 9 PANCREATITE ACUTA IN ETA’ PEDIATRICA – Fulvio Moramarco Tabella 1: Farmaci associati a pancreatite acuta63 Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. Levey RH, Gang E: Recurrent pancreatitis in a four year old girl. New Eng J Med 307:14381443, 1982 Alexander J. Park, Sahibzada U. Latif, Mahwish U. Ahmad, Gilberto Bultron, Abrahim I.Orabi, Vineet Bhandari, and Sohail Z. Husain: A Comparison of Presentation and Management Trends in Acute Pancreatitis Between Infants/Toddlers and Older Children. 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