Presentazione Vessichelli

TRATTAMENTO DELLO SHOCK SETTICO PER IL
TRAMITE DI GLICEROFOSFOINOSITOLI
Mariangela Vessichelli, PhD
CNR, Istituto di Biochimica delle Proteine
Sepsi e shock settico
Lo shock settico rappresenta lo stadio finale e grave della sepsi.
La sepsi è una grave sindrome clinica causata da una
esagerata risposta infiammatoria sistemica messa in atto
dall’organismo in risposta ad una massiva infezione del
sangue.
La risposta infiammatoria attiva la cascata della
coagulazione, portando alla formazione disseminata di
trombi ed emorragie
(coagulazione intravascolare
disseminata, CID).
La sepsi può progredire fino allo shock settico portando
al «collasso» generalizzato degli organi (sindrome da
insufficienza multiorgano) ed eventualmente alla morte.
Impatto della sepsi nel mondo
-Incidenza nella Comunità Europea: 90 casi ogni
100.000 abitanti (cinque volte superiore all’ictus,
dieci volte superiore all’infarto)
-Tasso di mortalità: il 35%-60% (superiore alle
morti complessive causate da cancro alla prostata,
cancro al seno e AIDS)
-Costi elevati per il sistema sanitario dovuto alla prolungata permanenza nei reparti di medicina intensiva (una delle
malattie più costose negli US).
Popolazione a rischio: bambini e anziani, persone affette da malattie croniche (diabete, AIDS, cancro..)
Incidenza crescente dovuta: invecchiamento della popolazione
batteri resistenti agli antibiotici
indebolimento del sistema immunitario (ospadalizzati)
13 settembre 2013 istituita la giornata mondiale della sepsi (World Sepsi Day)
I.Martin-Loeches, M.M.Levy, A. Artigas: «Management of severe sepsis: advances, challenges, and current status 2015»
Strategie terapeutiche
Trattamenti combinati:
-Antibiotici ad ampio spettro,
-Antinfiammatori
-Procedure/terapie atte a
rispristinare la funzionalità degli
organi (Ventilazione meccanica /
intubazione, Farmaci vasopressori,
Cytosorb® (filtro extracorporeo per
citochine), Proteina C attivata
DIAGNOSI PRECOCE E TEMPESTIVA
Glicerofosfoinositoli (GPI)
WO2000IT00447/EP1332149
Glycerophosphoinositol derivatives as modulators
of cytosolic A2 phospholipase.
Inventori: Bonvento Giovanna, Corda Daniela, Dal
Monte Renzo, Dal Toso Roberto, Marcolongo
Gabriele.
Glicerofosfoinositoli e infiammazione
 Ruolo fisiologico
Metabolismo
Infezione batterica (LPS)
 Attività farmacologica
Attività anti-infiammatoria
I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITÀ DEL
TISSUE FACTOR, RESPONSABILE DELL’AVVIO DLLA CASCATA DELLA COAGULAZIONE
30
Control
GPI
TF acivity (arbitrary units)
20
10
0
0
0.1
1
LPS (ng/ml)
10
100
1000
I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITÀ DEL
TISSUE FACTOR, RESPONSABILE DELL’AVVIO DLLA CASCATA DELLA COAGULAZIONE
I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO L’ATTIVITA’ DEL
TISSUE FACTOR LIMITANDO L’ESPRESSIONE DELLA PROTEINA.
I GLICEROFOSFOINOSITOLI ESOGENAMENTE AGGIUNTI AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCONO LA PRODUZIONE DELLE PRINCIPALI
CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE
MODELLO CINETICO DI INFIAMMAZIONE in vitro:
IL GLICEROFOSFOINOSITOLO ESOGENAMENTE
SOMMINISTRATO ALLE CELLULE IN COLTURA ATTENUA IL
FENOTIPO INFIAMMATORIO
T=0
infiammazione
risoluzione
T=0h
T=4h
T=14h
raccolta
raccolta
raccolta raccolta raccolta
Italiani et al.2014
T=24h
T=48h
risoluzione
MODELLO CINETICO DI INFIAMMAZIONE:
IL GLICEROFOSFOINOSITOLO ESOGENAMENTE SOMMINISTRATO AI MONOCITI IN COLTURA RIDUCE:
 L’ESPRESSIONE DI GENI PRO-INFIAMMATORI
 IL RILASCIO DELE PRINCIPALI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
Studi in vivo
I GLICEROFOSFOINOSITOLI RIDUCONO IL RILASCIO DI CITOCHINE INFIAMMATORIE IN UN
MODELLO MURINO DI SHOCK SETTICO
None
LPS
GPI
P<0.05
A
+
P<0.05
800
200
600
150
B
125
100
75
50
25
0
LPS
GPI
_
_
+
_
+
+
Mac-1expression (MFI)
TNF-a (pg/ml)
175
400
200
0
P<0.05
C
LPS
Perché investine sui Glicerofosfoinositoli??
 MEDICAL NEED : assenza sul mercato di un prodotto specifico, ben tollerato dall’organismo per il trattamento della
sepsi/shock settico
 VANTAGGI:
• Naturale e facilmente reperibile
• Ben tollerato dall’organismo,
• Privo di effetti collaterali (osservazioni su modelli murini),
• Biodisponibilità di 2 ore (osservata su modelli murini) in linea con i farmaci attualmente in uso per il trattamento
dello shock settico,
• Sintesi composti stabili che eviterebbero la necessità di infusioni continue in favore di preparazioni
farmaceutiche meno invasive (collaboraione prof. Nicolosi)
 SVANTAGGI:
• Effetti off-target teorici….necessità di studi clinici
Chi sta investendo già nel GPI….
LAB. CELL REGULATION
D.Corda
o Lipid signalling
Mariangela Vessichelli
Alessia Varone
Chiara Amoruso
o ADP-ribosilatyon
o Mambrane fission
[email protected]
[email protected]