articolo completo in pdf - Giornale Italiano di Diabetologia e

G It Diabetol Metab 2012;32:31-34
Caso clinico
Obesità grave e proteinuria:
una relazione da approfondire
Storia clinica
R. Trevisan, A. Corsi, C. Scaranna,
G. Lepore, A.R. Dodesini
USC Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo
Corrispondenza: dott. Roberto Trevisan, USC
Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo,
Largo Barozzi 1, 24122 Bergamo
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2012;32:31-34
Pervenuto in Redazione il 12-02-2012
Accettato per la pubblicazione il 19-02-2012
Parole chiave: diabete di tipo 2, obesità,
nefropatia diabetica, proteinuria, by-pass gastrico
Key words: type 2 diabetes, obesity,
diabetic nephropathy, proteinuria, gastric bypass
Nel dicembre 2008 giungeva alla nostra osservazione la
signora C.F. di anni 62, obesa e diabetica di tipo 2, inviata da
un altro centro per il riscontro di proteinuria manifesta pari a
2,3 g/24 ore.
Il diabete era stato diagnosticato 14 anni prima e trattato
sempre con antidiabetici orali a dosaggi crescenti per il
continuo riscontro di valori di A1c > 8%. Nel 2006 era stata
sottoposta ad angioplastica con posizionamento di uno
stent nella discendente anteriore dopo comparsa di angina
instabile. La terapia in atto era la seguente: metformina
850 mg, 1 cp × 3, glimepiride 2 mg 1 cp × 3, insulina glargine 46 U dopo cena. La signora, ipertesa e dislipidemica
da anni, era in trattamento, dopo la procedura interventistica coronarica, con amlodipina 5 mg, 1 cp, amiloride/idroclorotiazide 5/50, 1 cp, ramipril 5 mg, metoprololo
100 g, aspirina 100 mg, atorvastatina 40 mg. Era presente
una retinopatia background con microaneurismi, essudati
duri senza segni di ischemia significativa alla fluorangiografia.
La signora da alcuni mesi lamentava lieve dispnea e lievi
edemi declivi.
Esame obiettivo
Obesità centrale (peso: 97 kg, altezza: 162 cm, BMI: 37,02
kg/m2). Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm, regolare.
Non stasi polmonare. Era presente un soffio alla carotide
sinistra. All’auscultazione dell’aia cardiaca si percepiva soffio
sistolico 2/6. L’addome era globoso per adiposità con notevole “grembiule” di adipe. Ben palpabile il margine inferiore
del fegato che era di consistenza aumentata. Non soffi
addominali. Erano presenti discreti edemi periferici. I riflessi
erano assenti agli arti inferiori.
32
R. Trevisan et al.
Esami di laboratorio e strumentali
Alla luce della storia clinica, dello scompenso iperglicemico e
dell’esame obiettivo la paziente fu ricoverata il giorno
seguente in day hospital. Di seguito i risultati degli esami
ematochimici e strumentali eseguiti:
– profilo glicemico: glicemia a digiuno 270 mg/dl, due ore
dopo la prima colazione 345 mg/dl, prima di pranzo 287
mg/dl, due ore dopo pranzo 312 mg/dl;
– A1c 11,4%, creatinina 1,3 mg/dl, azotemia 58 mg/dl, Na+
141 mEq/L, K+ 4,1 mEq/L, colesterolo 165 mg/dl, colesterolo-HDL 36 mg/dl, trigliceridi 510 mg/dl, acido urico
7,2 mg/dl; emocromo: ematocrito 34%, emoglobina
12,1 g/dl; albuminuria: 1300 mg/24 ore, proteinuria 2,4
g/24 ore; esame urine: glicosuria intensa senza chetonuria; ematuria assente; ALT 58 U/L, γGT 90 U/L e funzionalità tiroidea nella norma; C-peptide basale 4,1 ng/ml;
– Fundus oculi: retinopatia diabetica con evidenza di
microaneurismi, microemorragiole diffuse, essudati duri
paramaculari; si consigliava fluorangiografia;
– ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco anteriore sinistro;
– ecodoppler dei tronchi sovra-aortici: angiosclerosi diffusa
con aumento netto dello spessore intimale e stenosi da
placca calcifica del 50% alla carotide interna destra;
– ecoaddome con studio doppler dei vasi renali: nonostante la grave obesità, i reni apparivano di normali dimensioni senza alterazioni delle vie escretrici; lo studio doppler non mostrava segni di possibile stenosi delle arterie
renali.
Diagnosi e diagnosi differenziale
Anche se non erano disponibili dati sull’albuminuria o proteinuria precedenti, la storia clinica della signora caratterizzata
da una lunga durata del diabete, già complicato da retinopatia background avanzata e da una cardiopatia ischemica,
indicava con elevata probabilità la nefropatia diabetica come
responsabile della proteinuria. Secondo le attuali indicazioni
la signora va classificata nello stadio III dell’insufficienza renale cronica per il riscontro di un GFR calcolato pari a 44,1
ml/min/1,73 m2. Escludeva la presenza di altre cause di
nefropatia il sedimento renale (che non evidenziava ematuria), l’ecodoppler dei vasi (che escludeva la presenza sia di
stenosi delle arterie renali sia di una nefropatia ostruttiva) e
l’assenza di altri segni e/o sintomi di malattia sistemica. Alla
luce inoltre della proteinuria non particolarmente elevata, il
collega nefrologo non consigliò l’esecuzione di una biopsia
renale a scopo diagnostico.
Trattamento ed evoluzione clinica
Alla luce dei dati clinici che evidenziano grave scompenso
iperglicemico cronico si decideva di passare a terapia insulinica intensiva. Venivano sospese sia metformina, per la pre-
senza di insufficienza renale, sia glibenclamide per manifesta
inefficacia e perché sconsigliata nei pazienti con cardiopatia
ischemica. Veniva proposta la seguente terapia: insulina
rapida 10 U a colazione, 12 U a pranzo e cena e venivano
riconfermate le 46 U di insulina glargine. La signora fu inoltre
istruita ad aumentare le dosi di lenta e rapida in modo tale da
raggiungere delle glicemie preprandiali inferiori a 130 mg/dl e
a 180 mg/dl dopo i pasti.
Vista l’importante obesità, si affidava la signora alla dietista
con l’indicazione a una dieta equilibrata di 1200 calorie. Era
inoltre consigliata, vista la stabilità del quadro cardiologico
senza segni di ischemia residua alla scintigrafia miocardica,
adeguata attività fisica aerobica giornaliera (almeno 40 minuti di cammino).
In accordo col collega nefrologo si consigliava la seguente
terapia nel tentativo di ottenere un miglior controllo pressorio
e di ridurre la proteinuria: ramipril 10 mg 1 cp, losartan 50 mg
1 cp, furosemide 25 mg 1 cp, metoprololo 100 mg 1 cp, e
si sostituiva il calcioantagonista, che poteva contribuire ai
modesti edemi declivi, con clonidina TTS 2 a lento rilascio,
1 cerotto/sett. Erano confermate la terapia antiaggregante e
la statina.
Dopo 3 mesi la signora si presentò per un controllo con i
seguenti esami (Tab. 1): A1c 11,6%, creatinina 1,3 mg/dl,
proteinuria 2,8 g/24 ore, albuminuria 1650 mg/24 ore, colesterolo 168 mg/dl, HDL 43 mg/dl, trigliceridi 410 mg/dl. Il
peso era aumentato a 100 kg e la pressione era ancora mal
controllata. La signora seguendo le istruzioni date aveva
aumentato il dosaggio dell’insulina nel tentativo di migliorare
i profili glicemici: insulina rapida 24 unità ai pasti e 70 unità di
glargine alla sera. La signora riferiva però l’impossibilità a
seguire la dieta consigliata: intervistata dalla dietista, assumeva circa 1800-2000 calorie al giorno.
Alla luce della grave insulino-resistenza in presenza di obesità importante complicata da cardiopatia ischemica, nefropatia, proteinuria non responsiva al trattamento con inibizione
massimale del sistema renina-angiotensina, fu proposto un
intervento di by-pass gastrico.
La signora, dopo valutazione psicologica e chirurgica, fu sottoposta all’intervento di chirurgia bariatrica il 10 aprile 2009.
Subito dopo l’intervento, per il riscontro di glicemie sempre
inferiori a 180 mg/dl venne sospesa la terapia insulinica. Nel
corso del ricovero, visto il continuo riscontro di valori pressori inferiori a 130/80 mmHg, venne sospesa tutta la terapia
antipertensiva, tranne che il ramipril 10 mg/die.
La tabella 1 mostra i dati del follow-up post-chirurgico.
Al controllo del giugno 2009, a due mesi dall’intervento la
signora aveva perso 17 kg, l’emoglobina glicata era ottimale
senza alcuna terapia, la pressione arteriosa era nei limiti consigliati con solo ramipril. La funzione renale era migliorata: il
GFR calcolato era pari a 53,3 ml/min/1,73 m2 e la proteinuria era ridotta al di sotto del grammo/24 ore. Nella norma i
trigliceridi.
La signora ha proseguito il follow-up che ha confermato i
risultati positivi dell’intervento di by-pass gastrico: il peso è
ulteriormente diminuito e si è stabilizzato sui 72 kg. Il controllo pressorio è rimasto ottimale solo con ramipril 10 mg.
Obesità grave e proteinuria: una relazione da approfondire
L’emoglobina glicata (A1c) è lievemente aumentata a partire
dal settembre 2009, con glicemie a digiuno sui 140 mg/dl e
postprandiali sui 180-200 mg/dl. Per tale motivo, a partire da
dicembre 2009, la signora iniziò una terapia con vildaglitpin
100 mg 1 cp, associato a metformina 500 mg 1 cp × 2. Da
allora l’A1c è rimasta stabile e inferiore al 7% (Tab. 1).
Anche la funzione renale è rimasta stabile e la proteinuria si
è progressivamente ridotta: all’ultimo controllo del dicembre
2011 (Tab. 1) la signora presentava solo una lieve microalbuminuria.
Discussione
Questo caso dimostra che nel diabete di tipo 2 con obesità
morbigena l’intervento di by-pass gastrico è in grado non
solo di migliorare drasticamente il controllo glicemico, ma
anche di ridurre la proteinuria modificando la storia clinica
della malattia renale cronica.
La relazione tra obesità e proteinuria è nota da tempo e la più
frequente causa di proteinuria nei pazienti obesi è la glomerulosclerosi focale1-3. I pazienti obesi sono più frequentemente dislipidemici, ipertesi, diabetici e con complicanze vascolari, tutte condizioni che aumentano il rischio di malattia renale cronica. Di recente studi epidemiologici hanno confermato il BMI come fattore di rischio indipendente di malattia
renale cronica4,5. Anche se non sono chiari i meccanismi che
aumentano il rischio di nefropatia proteinurica nel paziente
obeso, molti meccanismi sono probabilmente in gioco: tra
questi un aumento della pressione intra-addominale,
l’ipertensione resistente al trattamento farmacologico, la
grave insulino-resistenza con dislipidemia aterogena,
l’iperfiltrazione glomerulare, la disfunzione endoteliale e, nel
caso sia presente il diabete, la persistenza di uno scadente
controllo glicemico. Nonostante ciò, ci sono numerosi studi
che hanno analizzato la relazione tra perdita di peso e proteinuria6,7. Anche se molti degli studi analizzati sono basati su
casistiche modeste, spesso con casi eterogenei e con un
modesto follow-up, appare chiaro che la riduzione del peso
corporeo in pazienti obesi porta a una significativa riduzione
della proteinuria e talora a un miglioramento della funzionalità renale. È stato osservato8,9 che una dieta fortemente ipocalorica in grado di ridurre di almeno del 10% il peso corpo-
33
reo in 6 mesi produce una riduzione di almeno il 50% della
proteinuria in soggetti diabetici con BMI > 30 kg/m2. Il dato
interessante è che la riduzione della proteinuria si verifica
precocemente (dopo un mese) dopo l’inizio della dieta ipocalorica, prima perciò che si possa registrare una significativa riduzione del peso. Questo dato suggerisce che meccanismi metabolici sono importanti nel determinare una modifica della proteinuria.
Ovviamente la chirurgia bariatrica è l’intervento più efficace e
duraturo nel produrre un adeguato calo ponderale negli
obesi. Anche se non ci sono studi designati ad hoc per valutare l’effetto della chirurgia bariatrica sulla proteinuria e sulla
funzione renale, alcuni dati osservazionali confermano come
il calo del peso ottenuto si associ con una netta riduzione
della proteinuria o dell’albuminuria10-13. Brochner-Mortensen
et al. hanno dimostrato che l’iperfiltrazione spesso presente
nei pazienti con obesità morbigena viene ridotta dall’intervento di by-pass gastrico14. Il calo di peso inoltre induce un
migliore controllo pressorio, un miglioramento del profilo lipidico, un aumento della sensibilità all’insulina, un migliore
controllo glicemico, una riduzione della leptina, una ridotta
attivazione del sistema renina-angiotensina e una riduzione
dello stress ossidativo.
È degno di nota che nei pochi studi clinici finora condotti, la
riduzione della proteinuria risulta essere indipendente dalle
variazioni della pressione e dei lipidi15.
La perdita di peso induce importanti modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo. È stato
dimostrato che la riduzione della leptina e del TGF-β indotta
dal calo ponderale gioca sicuramente un effetto protettivo a
livello renale16. Purtroppo ci sono ancora pochi studi condotti su adeguato numero di pazienti e per un periodo di tempo
sufficientemente lungo da permettere di verificare il reale
ruolo del calo ponderale sulla riduzione della velocità di progressione delle malattie renali proteinuriche. Nonostante ciò
le evidenze accumulate suggeriscono un ruolo importante
del calo ponderale nel migliorare la funzione renale nel paziente nefropatico.
In conclusione, il caso clinico illustrato supporta le evidenze già disponibili che il calo ponderale si associa a una rilevante riduzione della proteinuria nei pazienti diabetici di tipo
2 con obesità importante. Il fatto che la riduzione della
proteinuria si manifesti rapidamente dopo l’intervento di
Tabella 1 Peso e caratteristiche cliniche del paziente C.F. prima e dopo l’intervento di by-pass gastrico (eseguito il 10 aprile 2009).
Dic 2008 Mar 2009 Giu 2009 Sett 2009 Dic 2009 Mar 2010 Giu 2010 Dic 2011
Peso (kg)
97
100
83
75
70
72
72
71
A1c (%)
11,4
11,6
6,3
7,3
7,5
6,8
6,9
6,7
PA (mmHg)
167/92
169/90
115/75
134/74
128/78
130/75
132/75
128/75
Creatinina (mg/dl)
1,3
1,3
1,1
1,0
0,9
0,85
0,9
0,9
Proteinuria
2,4
2,8
0,65
0,5
0,32
0,1
0,2
0,1
(g/24 ore)
Albuminuria
1300
1650
367
256
152
34
36
32
(mg/24 ore)
34
R. Trevisan et al.
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Diabetica di tipo 2, 62 anni, obesa, con diabete
scompensato, ipertensione e proteinuria
Anamnesi
Diabete di tipo 2, della durata di 14 anni, da
sempre mal controllato, già complicato da
retinopatia e cardiopatia ischemica
Nell’ultimo periodo astenia e lievi edemi declivi
In terapia con metformina, glibenclamide e
insulina glargine
Esame
obiettivo
Obesità centrale importante: peso 97 kg,
altezza 162 cm, BMI 37,02 kg/m2
Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm,
regolare
Soffio alla carotide sx
Presenti lievi edemi periferici
Riflessi OT assenti agli arti inferiori
Esami di
laboratorio
Glicemia a digiuno 270 mg/dl, HbA1c 11,4%,
creatinina 1,3 mg/dl, clearance della creatinina 52 ml/min, azotemia 58 mg/dl, Na+ 141
mEq/L, K+ 4,1 mEq/L, colesterolo 165 mg/dl,
colesterolo-HDL 36 mg/dl, trigliceridi 510
mg/dl, acido urico 7,2 mg/dl
Emocromo: ematocrito 34%, emoglobina
12,1 g/dl
Albuminuria 1300 mg/24 ore, proteinuria 2,4
g/24 ore
Esame urine: glicosuria intensa senza chetonuria, ematuria assente
C-peptide basale 4,1 ng/ml
Fundus oculi: retinopatia diabetica con evidenza di microaneurismi, microemorragiole
diffuse, essudati duri paramaculari; si consigliava fluorangiografia
ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco
anteriore sx
Ecodoppler dei tronchi sovra-aortici: angiosclerosi diffusa con aumento netto dello
spessore intimale e stenosi da placca calcifica del 50% alla carotide interna dx
Ecoaddome con studio doppler dei vasi
renali: nonostante la grave obesità, i reni
apparivano di normali dimensioni senza
alterazioni delle vie escretrici; lo studio doppler non mostrava segni di possibile stenosi delle arterie renali
Diagnosi
differenziale
Ricerca possibili altre cause di proteinuria
(altre patologie renali o malattie sistemiche)
Terapia
Terapia insulinica intensiva associata a
dieta ipocalorica volta a correggere lo
scompenso glicemico
Ottimizzata la terapia per l’ipertensione con
istituzione del doppio blocco renina-angiotensina nel tentativo di ridurre la proteinuria
Follow-up
Dopo 3 mesi, inadeguata aderenza alla
dieta con persistente scompenso glicemico
nonostante 142 U di insulina/die; la proteinuria permane costante nonostante la terapia introdotta
Alla luce della grave obesità associata a
insulino-resistenza, si decide per un intervento di by-pass gastrico, che induce un
calo ponderale duraturo di circa 25 kg
A breve distanza dall’intervento, drastico
miglioramento del controllo glicemico senza
alcuna terapia ipoglicemizzante, normalizzazione dei valori pressori con solo ramipril
10 mg/die e netta riduzione della proteinuria; la funzione renale migliora e si mantiene
costante nel periodo di follow-up; il diabete
rimane ben controllato solo con vildagliptin
associato a piccola dose di metformina
by-pass gastrico, suggerisce la possibilità che rapide
modifiche nella produzione di citochine da parte del tessuto adiposo giochino un ruolo centrale nel miglioramento
della funzione renale.
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