n.1

TRANQUILLANTI
MAGGIORI
MINORI
Antipsicotici
(DA + 5-HT)
o
Neurolettici
Ansiolitici (GABA)
ANTIPSICOTICI
o
NEUROLETTICI
SCHIZOFRENIA: dal greco “dissociazione
della mente”
Patologia a carattere evolutivo che comprende
un ampio spettro di manifestazioni, cognitive
ed emotive, che vanno dai disturbi della
percezione, della forma e del contenuto del
pensiero
alla
disorganizzazione
del
comportamento, alla perdita del tono emotivo
ed affettivo. Deterioramento delle funzioni
intellettive, razionali, vocazionali e lavorative.
DISTURBO
DELIRANTE:
patologia
mentale che coinvolge il contenuto del
pensiero che diviene delirante rispetto ad un
tema singolo (delirio di gelosia, persecutorio,
grandioso, somatico, erotomanico, misto)
I wet the world it was thirsty for knowledge, money and
peace. I watered the flower that no longer symbolizes
peace but now was the sign of the dude who wore it
hoping he would be watered for he was thirsty for love.
I wet the world to keep the leaves from getting to brown
from the son. I watered him but he no longer was thirsty
the lady on Calavary st. gave him a drink. He died of
pain not of thirst. She couldn’t get the nails cut because
Franks hardware closes at 6:00 p.m.
15 years old boy
Sintomi positivi e negativi della schizofrenia
Sintomi Positivi
¾ Allucinazioni
¾ Delusioni
¾ Incoerenza nel modo di parlare
¾ Comportamenti bizzarri
¾ Deliri
¾ Incoerenza di affetti (emozioni)
Sintomi negativi
¾ Notevole povertà di linguaggio e del suo contenuto
¾ Appiattimento affettivo (ridotta sensibilità emotiva)
¾ Incapacità di provare piacere
¾ Asocialità (incapacità di sentire intimità o di iniziare o
mantenere contatti sociali)
¾ Mancanza di volontà, apatia (incapacità di motivarsi a
fare le cose, basso rendimento al lavoro o a scuola)
¾ Riduzione dell’attenzione
La schizofrenia colpisce l’1% della
popolazione mondiale
Incidenza = uomini, donne, razze, culture
EZIOLOGIA della SCHIZOFRENIA:
anormalità NEUROCHIMICHE
- fattori genetici
- fattori ambientali
FATTORI GENETICI
Studi su famiglie, gemelli mono- e eterozigoti,
figli adottivi ecc. dimostrano chiaramente la
base genetica.
Un gemello monozigote di paziente
schizofrenico (100% geni condivisi) ha il 48%
di probabilità di sviluppare schizofrenia
Un gemello eterozigote ha il 17% di probabilità
di sviluppare schizofrenia
La % è alta anche tra fratelli, cugini, ecc..
La % al del grado di parentela
IL fatto che tra gemelli omozigoti ci sia solo il
48% di probabilità, così come il fatto che esista
schizofrenia senza storia familiare indicano
l’importanza dei fattori ambientali.
FATTORI AMBIENTALI
- complicazioni ostetriche
- ambiente pre-natale (placenta separata o
condivisa)
- ipossia pre-, peri- o post-natale
- basso peso alla nascita
- infezioni virali intrauterine
VIE DOPAMINERGICHE NEL SNC
1- SISTEMA MESOLIMBICO: controllo delle
emozioni, memoria, sentimento di
gratificazione
2- SISTEMA MESOCORTICALE: controllo
dei comportamenti e del pensiero, in
particolare controllo del giudizio, della capacità
di pianificare, del ragionamento e della
motivazione. Ruolo importante nella
comunicazione e nell’attività sociale.
3- VIA NIGRO-STRIATALE: controllo dei
movimenti
Anormalità morbo di Parkinson e Corea
di Huntington
4- SISTEMA TUBEROINFUNDIBOLARE:
regola la funzione neuroendocrina controllo
del rilascio di prolattina
PRINCIPALI VIE DOPAMINERGICHE
VIE SEROTONINERGICHE COINVOLTE
NELLA SCHIZOFRENIA
- Gli antagonisti 5-HT2A riducono i disordini di movimenti
provocati dagli antagonisti DA.
- Il danneggiamento della via che dal Raphe porta alla
corteccia prefontale sembra essere la causa dei sintomi
negativi della schizofrenia.
1) IPOTESI DOPAMINERGICA
Prima ipotesi, proposta nel 1965.
Iperattività dopaminergica nel sistema
mesolimbico.
Evidenze:
a) L-DOPA e amfetamine inducono (o
esacerbano) PSICOSI
b) Farmaci efficaci sono antagonisti rec. D2. La
potenza clinica si correla bene con l’affinità
recettoriale misurata in saggi di binding.
S
N
Cl
N(CH3)2
CLORPROMAZINA (1952)
classe fenotiazine
da ricerche su antiistaminici,
usata per proprietà sedative
potente antagonista D2
affinità binding: Ki 1,4-3,0 nM
c)
densità recettori DA post-mortem in
cervelli di schizofrenici non trattati con farmaci
d) L’avvento della PET ha confermato
densità recettori DA sia in pazienti trattati che
non trattati con farmaci.
La PET ha inoltre dimostrato che antipsicotici
appartenenti a diverse classi chimiche, a dosi
clinicamente efficaci, danno luogo ad
un’occupazione del 65-89% dei recettori D2.
Farmaci usati nelle psicosi (neurolettici)
2HC
2HC
2HC
2HC
2HC
2HC
2HC
N
3HC
N
2HC
N
N
Farmaci antidopaminergici sono efficaci nel
controllare i sintomi POSITIVI, ma possono
peggiorare la funzionalità della corteccia
prefrontale
producendo
SINTOMI
NEGATIVI secondari.
Inoltre, per interazione con la via nigrostriatale e con il istema tuberoinfundibolare,
effetti collaterali tipici degli antipsicotici
classici (antagonisti D2) sono:
- parkinsonismo
- iperprolattinemia
L’ipotesi dopaminergica, tuttavia, non è
sufficiente a spiegare completamente la
malattia.
Molti pazienti sono resistenti al trattamento
con antagonisti rec. D2.
Inoltre i neurolettici classici non sono in
grado di curare i sintomi NEGATIVI.
2) IPOTESI SEROTONINERGICA
Evidenze:
a) LSD (agonista serotoninergico a livello
centrale) ha effetti psicotomimetici
b) molecole che potenziano la trasmissione
serotoninergica (fenfluramina, triptofano)
possono esacerbare i sintomi della schizofrenia
c) Farmaci che bloccano i recettori 5-HT2
(ritanserina, ketanserina) migliorano i sintomi
negativi della schizofrenia
ANTAGONISTI SEROTONINADOPAMINA (SDA)
Antagonista D2: efficace nel controllo dei
sintomi positivi
Antagonista 5-HT2: efficace nel controllo dei
sintomi negativi
Una molecola con un profilo farmacologico
ottimale dovrebbe produrre un blocco moderato
dei recettori D2 della via mesolimbica (riduzione
dei sintomi positivi) unitamente ad un efficace
blocco dei recettori 5-HT2 (riduzione dei sintomi
negativi e dei disturbi del movimento associati al
blocco dei recettori D2)
Gli ANTIPSICOTICI si dividono in tre classi:
1- TRICICLICI 6-6-6 e 6-7-6
(Fenotiazine, Tiaxanteni, Diazepine,
Tiazepine, Ossazepine)
2- BUTIRROFENONI
3- BENZAMIDI
Il termine neurolettico è riservato ai composti che
esplicano un'azione antagonista nei confronti del
recettore D2 e danno effetti collaterali di tipo
extrapiramidale (pseudoparkinsonismo).
Il termine neurolettico atipico è riservato ai farmaci
antipsicotici che non danno effetti collaterali di tipo
extrapiramidale (Clozapina).
O
S
F
N
OH
Cl
N
N(CH3)2
Cl
Clorpromazina
Aloperidolo
S
O
O
F
N
SCH3
NH
N
N
N
CH3
Tioridazina
Spiperone
F
S
SO2N(CH3)2
O
F
N
N
N
CH3
Tiotixene
Pimozide
H
N
Cl
N
N
N
H3C
Clozapina
Anche antagonista 5-HT2A
N
NH
O
O
Cl
N(C2H5)2
N
H
H2N
H2NSO2
N
H
OCH3
OCH3
Metoclopramide
O
N
H
OCH3
H2N
Cl
N
OH
N
H H
OCH3
Br
C2H5
OH
Br
H
OCH3
Cl
Raclopride
O
N
C2H5
FLA 797
O
N
H
CH3
N
H H
OCH3
N
Remoxipride
Cl
N
Emonapride
OCH3 O
OH
N
H
OCH3
H3CHN
Clebopride
Br
C2H5
Sulpiride
O
Cl
N
O
N
H
N
OCH3
C2H5
OCH3
FLB 463
H
N
C2H5
S
S
N
Cl
N
Cl
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Clorpromazina
(Fenotiazina)
Clorprotixene
(Tiaxantene)
F
H
O
N
Cl
N
N
N
OH
N
CH3
Clozapina
(Diazepina)
H3CO
O
H
SO2NH2
N
N
Sulpiride
(Benzamide)
Aloperidolo Cl
(Butirrofenone)
ANTIPSICOTICI
TRICICLICI
La Clorpromazina fu preparata e saggiata (1952)
prendendo come modello la Prometazina (1930) che aveva
attività antiistaminica, ma anche effetti sedativi.
S
6
N
CH2 CH
N
CH3
CH3
CH3
Prometazina
7
S
5
8
10
N
9
CH2
4
3
2
Cl
1
CH2 CH2 N
CH3
CH3
Clorpromazina
(antiistaminico
+ proprietà sedative)
Relazioni struttura-attività
1- La distanza ottimale fra i due atomi di azoto è pari a tre
atomi di carbonio.
2- La sostituzione in 2 con gruppi elettronattrattori aumenta
l'attività.
3- L'atomo di azoto in 10 può essere sostituito da un doppio
legame (tioxanteni). Gli isomeri cis sono più attivi dei trans.
4- Il gruppo amminico della catena laterale è sempre terziario.
TIOXANTENI
S
S
Cl
SO2
CH2
CH2
CH2
CH2
N
N
N
H3C
CH3
Clorprotissene
(Taractan)
Tiotissene
(Navane)
Sono meno potenti dei derivati fenotiazinici.
N
CH3
CH3
CH3
Sintesi Clorpromazina
S
N
S (I2)
Cl
N
H
Cl
H
(+ regioisomero)
CH3
ClCH2CH2CH2N
CH3
NaNH2
Clorpromazina
S
N
R2
R1
R2
R1
(CH3)3 N
CH3
Cl
CH3
(CH2)2
N
CLORPROMAZINA
(Torazina)
SCH3
TIORIDAZINA
(Mellaril)
H3C
(CH2)3 N
N (CH2)2OH
COCH3
ACETOFENAZINA
(Tindal)
(CH3)3 N
N (CH2)2OH
Cl
PERFENAZINA
(Trilafon)
(CH2)3 N
N (CH2)2OH
CF3
FLUFENAZINA
Per prolungare l'azione il gruppo -OH della Flufenazina può essere
esterificato con Acido decanoico o enantico (C7).
BUTIRROFENONI
Questa classe di composti è stata scoperta casualmente attraverso
la manipolazione strutturale dell'analgesico narcotico PETIDINA.
H3C
OH
COOC2H5
N
COOC2H5
CH CH2 CH2 N
Petidina
Analgesico, 1939
Fenoperidina
Analgesico
O
CH2 CH2 CH2 N
COOC2H5
Analgesico con debole
componente neurolettica
Per elimimare la componente neurolettica è stato invertito l'estere
e come intermedio è stato preparato:
O
OH
CH2 CH2 CH2 N
Il derivato ottenuto non mostrava nessuna attività
morfino-simile. Era un neurolettico puro anche se poco potente.
Veniva infatti rapidamente inattivato per idrossilazione in para
dei sistemi aromatici. Quindi le posizioni para furono sostituite e
si giunse all'Aloperidolo (1958) (Tipico).
O
F
OH
N
Cl
Aloperidolo
E' uno dei farmaci più usati nel trattamento della schizofrenia.
Il gruppo alcolico può essere esterificato con acido decanoico.
Tale composto è stato introdotto in terapia come preparazione
ritardo.
O
O
F
NH
N
N
Spiperone
Relazioni struttura-attività
1- Il gruppo amminico terziario sulla catena acilica è
essenziale.
2- L'atomo di fluoro in para non solo riduce la velocità di
metabolizzazione, ma potenzia l'attività.
3- L'allungamento, l'accorciamento o la ramificazione della
catena riducono l'attività.
4- La sostituzione C=O
C=S riduce l'attività.
5- Sono possibili modifiche a livello della funzione terziaria
azotata.
ANALOGHI ALOPERIDOLO
R
F
O
R
NOME
Aloperidolo
OH
N
Cl
Aloperidolo Decanoato
OCO(CH2)8CH3
N
Cl
Trifluperidolo
OH
N
CF3
O
NH
N
Spiperone
N
O
Droperidolo
N
N
NH
MODIFICHE STRUTTURALI ALL'ALOPERIDOLO
F
R
F
NOME
Penfluridolo
R
OH
N
CF3
Cl
O
Fluspirilene
NH
N
N
O
Pimozide
N
N
NH
E Effetti collaterali simili a quelli dei neurolettici classici ossia:
- Rigidità, tremore, irrequietezza (parkinsonismo)
- Effetti sedativi
- Effetti cardiovascolari
- Effetti antimuscarinici
BENZAMMIDI
Questa classe di composti ha come capostipite la
Metoclopramide che deriva da una modifica strutturale
dell'orto-metossiprocainammide, anestetico locale e potente
antiemetico.
La Metoclopramide presenta un'attività anestetica locale
limitata, mentre possiede buona attività antiemetica e
antipsicotica (antidopaminergica).
C2H5
Cl
CONH
CH2
CH2
N
C2H5
H2N
OCH3
Metoclopramide
O
Cl
N
H
OCH3
H2N
O
N(C2H5)2
H2NSO2
Metoclopramide
N
H
OCH3
N
C2H5
Sulpiride
Potente antipsicotico.
Ridotti EPS
log P = 0.5 (Ott./H2O)
O
O
Cl
N
H
OCH3
H2N
N
OCH3
HO
S
N
H H
OCH3
Cl
Cl
Raclopride
N
H H
OCH3
N
C2H5
N
C2H5
FLA 797
E' 100 volte più potente su D2
log P = 2.0 (Ott./H2O)
O
N
H H
OCH3
O
Br
Remoxipride
Neurolettico atipico
log P = 2.1 (Ott./H2O)
OH
H3C
Emonapride
In entrambi questi composti è
indispensabile il gruppo benzilico lipofilo.
O
Br
N
NH
CH3NH
Clebopride
Molto più potente
della Sulpiride
H3CO
Cl
OH
Br
O
N
H H
OCH3
N
C2H5
N
C2H5
OCH3
FLB 463
E' uno dei più potenti
antagonisti D2
3H-Spiperone
binding (-log IC50 M)
H
O
O
X
N
H
H
O
CH3
Lipophilicity
N
C2H5
Sintesi della Remoxipride e del FLA 797
COOH
N
H
COOEt NH3/MeOH
EtI
K2CO3
CN-
H
N
Et
H
L-prolina
CONH2
N
CH2NH2
LiAlH4
H
N
Et
Et
Ar-COCl/Py
OCH3
O
Br
N
H
H
OCH3
N
Et
Remoxipride
BBr3
H
O
O
Br
N
H
O
CH3
FLA 797
H
N
Et
H
DERIVATI TRICICLICI 6-7-6
NEUROLETTICI ATIPICI
Sono detti neurolettici atipici in quanto hanno trascurabili effetti
di tipo extrapiramidale dovuti al blocco dei recettori D2 nello
striato.
Altri effetti collaterali:
- Sedazione: blocco dei recettori H1
- Stimolazione della secrezione di prolattina: ginecomastia,
amenorrea, disfunzioni sessuali.
- Aumento ponderale: blocco dei recettori 5-HT2C
- Ipotensione posturale: blocco recettori 1
- Secchezza delle fauci: blocco recettori muscarinici
- Aritmie cardiache: attivazione canali del potassio
H
H
N
N
S
CH3
Cl
Cl
N
N
N
N
N
N
CH3
Clozapina
(Leponex)
Olanzapina
(Zyprexa)
CH3
Sono efficaci sia sui sintomi positivi che negativi.
- La Clozapina si lega oltre che ai recettori della dopamina a molti
altri recettori (5-HT2, M, -adrenergici...). In 1-2% dei pazienti
provoca agranulocitosi.
- L'Olanzapina è un antagonista D1 e D2 ed un antagonista 5-HT2.
Affinità di binding di alcuni
farmaci antipsicotici atipici
(Ki, nM)
Clozapina
Risperone
Olanzapina
Ziprasidone
D1
53
21
10
9.5
D2
190
0.44
2.1
2.8
D3
280
14
49
10
D4
40
16
28
39
5-HT1A
710
21
7100
37
5-HT2A
4.0
0.39
1.9
0.25
5-HT2C
5.0
6.4
2.8
0.55
1
3.7
0.69
7.3
1.9
2
51
1.8
140
390
M1
0.98
>5000
2.1
>104
H1
17
88
5.6
510
ANTAGONISTI SELETTIVI D4
N
N
N
N
N
N
H
NGD 94-1
SO2NH2
N
N
O
U-101,387
H
N
N
Cl
N
N
L-745,870
Ki = 0.43nM D2/D4 = 2000; D3/D4 = 5000
E' il solo antagonista selettivo D4 che ha completato la fase
clinica. Insufficienti risposte terapeutiche.
N
S
N
CH3
F
N
O
O
OH
N
F
Cl
F
Ritanserina
Aloperidolo
Antagonista 5-HT2
Allevia i sintomi negativi
Antagonista D2
Allevia i sintomi positivi
Antagonista D2 e 5-HT2A nella stessa molecola
Olanzapina, Quetiapine, Risperone, Iloperidone,
Perospirone (2001), Ziprasidone (2000)
danno disordine dei movimenti dose-dipendente, a
differenza della Clozapina (D4?)
Antagonista D4 e 5-HT2A ??
O
S
S
Cl
Cl
Cl
N
N
N
N
N
O
N
OH
N(CH3)2
CH3
O
QUETIAPINA
(Seroquel)
LOXAPINA
(Loxitane)
ZOTEPINA
(Zoleptil)
Hanno un profilo farmacologico simile a quello della Clozapina
Sono stati successivamente scoperti:
N S
R N
N
R=
O
H
(CH2)2
O
N
N
Cl
H
H
ZIPRASIDONE
(Zeldox, 2000)
N
N O
OMe
O
N
N
O
PEROSPIRONE
(Lullan, 2001)
N O
O
(CH2)4
N
F
F O
CH3
RISPERIDONE
(Risperdal)
ILOPERIDONE
Antagonisti sia D2 che 5-HT2A
Attivi sui sintomi positivi, negativi e depressivi associati alla schizofrenia. Non
causano aumento ponderale che normalmente è associato all’assunzione di
antipsicotici.
FUTURI SVILUPPI
PER GLI ASPETTI PSICOTICI
Antagonisti D3
I recettori D3 sono localizzati prevalentemente
nell’area limbica, regione coinvolta nella schizofrenia.
Antagonisti D3 caratterizzati da elevata selettività
versi i recettori D2 dovrebbero possedere bassi effetti
extrapiramidali
Agonisti 5-HT2C
Agonisti dei recettori 5-HT2C riducono la trasmissione
dopaminergica nel sistema mesolimbico e.inoltre
dovrebbero ridurre alcuni effetti collaterali dei
comuni antipsicotici quali l’aumento ponderale.
FUTURI SVILUPPI
PER GLI ASPETTI COGNITIVI
1) Agonisti nicotinici 7 e modulatori allosterici
positivi
2) Antagonisti 5-HT6
ANSIOLITICI
E
IPNOTICI
FARMACI ANSIOLITICI
1. SISTEMA GABA-ergico
Modulatori allosterici del complesso recettoriale GABAA
(Benzodiazepine)
Inibitori della degradazione enzimatica del GABA (Vigabatrina)
Inibitori dell’uptake del GABA in cellule neuronali e gliali
(Tiagabina)
2. SISTEMA SEROTONINERGICO
Agonisti del recettore 5-HT1A (Buspirone)
Antagonisti del recettore 5-HT2 (Ketanserina, e Ritanserina)
Antagonisti del recettore 5-HT3 (Ondansetrone)
3. ANTAGONISTI CCK-B
H3C
O
N
O
NH
NH
N
L-365,260
CH3
4. ANTAGONISTI CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRT)
regola le risposte periferiche allo stress ed è localizzato a livello
dell'amigdala e delle aree cerebrali extraipotalamiche.
5. SISTEM A ADENOSINICO
Agonisti A 1 (La caffeina è un potente antagonista A 1 )
6. AGONISTI NEUROPEPTIDE Y
È un peptide a 36 AA presente nelle regioni limbiche. Si lega a tre
diversi recettori: Y 1 , Y 2 , Y 3 . Il bersaglio è Y 1 . Non devono
possedere gli effetti vasocostrittivi del NPY.
ANSIOLITICI
(Tranquillanti minori)
Sono farmaci che trovano impiego nel controllo diurno degli
stati ansiosi, moderati o gravi.
I composti più utilizzati sono le benzodiazepine , ma possono
essere impiegati derivati propandiolici
(meprobamato
tibamato), antiistaminici tipo difenilmetano (Idrossizina) ed i
barbiturici.
Le benzodiazepine hanno soppiantato completamente i
barbiturici per il maggior margine di sicurezza e le minori
interazioni con altri farmaci (non sono induttori metabolici).
Cl
O
H3C
CH2O C
NH2
C3H7
CH2O C
NH-R
CH N
N
CH2 CH2
O
CH2
O
CH2OH
Idrossizina
(Atarax,
Vistarin)
Meprobamato
(Equamil)
R = C4H9 Tibamato
(Solacen)
R=H
Un tipo di ansiolitico nuovo, con modesta componente sedativa
è il Buspirone. E' probabilmente un agonista parziale dei
recettori serotoninergici 5-HT1A.
O
N
N
(CH2)4 N
N
N
O
Buspirone
(Buspar)
FARMACI ANSIOLITICI CHE AGISCONO SUI RECETTORI
DELLA SEROTONINA
Agonisti parziali 5-HT1A
N
N
N
R
N
R
NOME
O
BUSPIRONE (Buspar)
N
O
O
CH3
GEPIRONE
N
CH3
O
O
IPSAPIRONE
N
O S
O
Antagonisti 5-HT2, e 5-HT3
F
O
O
O
N
N
N
H
S
F
N
N
N
CH3
O
H
KETANSERINA (5-HT2)
RITANSERINA (5-HT2)
O
N
N
CH3
N
H3 C
ONDANSETRONE (Zofran)
(5-HT3)
F
RECETTORI DEL GABA
Nomenclatura
Agonisti selettivi
Agonisti inversi
GABAA ROC (4 domini transmembrana)
GABAB
Sito competitivo
del GABA
Sito modulatore
delle Benzodiazepine
Isoguvacina
Muscimolo
THIP
Piperidina4-acido solfonico
Flunitrazepam
Zolpidem
Abecarnil
ZK93423
L-baclofen
CGP27492
CGP35024
DMCM
Ro194603
-
-
Antagonisti
selettivi
Bicucullina
SR95531
Flumazenil
ZK93426
2-idrossi-S(-)-saclofen
CGP35348
CGP55845
CGP64213
SCH50911
Radioligandi
[3H]Muscimolo
[3H]SR95531
[3H]Flunitrazepam (2nM)
[3H]Zolpidem (17nM)
[3H]Flumazenil (1nM)
[3H]CGS8216
[3H]L-baclofen
[3H]CGP35348
[3H]CGP54626
[3H]CGP64213
Effettore
Int. Cl-
Modulatori canali GABA
Canali Cl-
Gi/o
Informazioni
strutturali
multisubunità
7TM multisubunità
GABABR2
GABABR1
h961 AJ012185AS h941 AJ012188
r941 AJ011318
r960 Y10369AS
L’attivazione di GABAB provoca l’inibizione dell’adenilato ciclasi
COOH
PO3H2
NH2
Cl
BACLOFEN- eutomero: L-(-)
(Agonista GABAB)
NH2
Cl
FACLOFEN
(Antagonista GABAB)
Un’applicazione potenziale del Baclofen nella terapia di disassuefazione
dei pazienti alcolisti
Gli antagonisti del recettore GABAB, come il Faclofen potrebbero
migliorare i processi cognitivi e la memoria ed inoltre avere effetti
positivi sulle crisi epilettiche e sulle sindromi depressive
BENZODIAZEPINE
NHCH3
N
Clordiazepossido
N
Cl
Sternbach (Roche)
Fine anni '50
O
Sintesi
NH2
NH2
ClCH2COCl
NH2OH
O
Cl
NOH
C
Cl
C
C6H5
C6H5
NHCOCH2Cl
HCl
NOH
Cl
CH2Cl
N
N
C
Cl
O
C6H5
C6H5
RNH2
H
N
R'NH2
N
Cl
CH2NHR
N
Cl
NHR'
O
N
C6H5
Cl
N
C6H5
O
NHCH3
CH2Cl
N
O
C6H5
Trasformazioni metaboliche
Il Clordiazepossido ha lunga durata (t1/2 = 6-30 h) d'azione
perchè i suoi metaboliti sono ugualmente attivi o addirittura più
attivi. Può dare fenomeni di accumulo che possono causare
dipendenza fisica o psicologica.
Clordiazepossido
H
NH2
N
N
N
Cl
O
O
Rid.
N
Cl
O
Desmetilclordiazepossido
Demoxepam
H
H
O
N
O
N
OX
Cl
N
OH
Cl
N
Nordiazepam
Ossazepam
(+ attivo del
Clordiazepossido)
(+ attivo ma
ad azione breve)
Relazioni struttura-attività
1- La presenza dell'anello immino-lattamico a sette
termini è essenziale.
2- In posizione 5 deve essere presente un fenile (si ha
aumento di attività se è sostituito in orto con atomi
di alogeno)
3- L'attività aumenta se nella posizione 7 sono
presenti gruppi elettron-attrattori. La sostituizione
in posizioni diverse porta ad una riduzione di
attività.
4- L'alchilazione di N-1 e la presenza di un gruppo
carbonilico in 2 aumentano l'attività.
5- La sostituzione in 3 (fanno eccezione gruppi OH e
gruppi metabolizzabili), la saturazione del doppio
legame e lo scambio C=O
C=S diminuiscono
l'attività.
6- La trasformazione di N nella posizione 4 in N
non modifica l'attività.
7- Quando sono presenti più fattori favorevoli
l'effetto globale è additivo.
O
Considerazioni stereochimiche
H
CH3 O
9
8
7
Cl
N
1
A
2
3
CH3
9
H (CH3)
8
B
7
4
5
N
6
Cl
1
A
O
N
B
5
6
2
4
N
3
S
H (CH3)
H
R
a
b
Per studiare la stereospecificità dell'interazione al recettore
sono stati saggiati alcuni prodotti chirali alla posizione 3
(gruppi alchilici). L'eutomero ha configurazione S.
Viene stabilizzata la conformazione a.
Conferme sull'importanza dell'anello B sono giunte dall'attività
delle Benzodiazepine tricicliche ottenute mediante l'aggiunta di
un anello eterociclico in 1,2.
Es:
- Triazolo-benzodiazepine (Estazolam, Triazolam, Alprazolam)
- Imidazo-benzodiazepine (Midazolam, Lorazepam)
Benzodiazepine utilizzate come ansiolitici
R
NHCH3
N
N
Cl
O
N
N
Cl
O
Clordiazepossido
(Librium)
Diazepam (Valium)
Halazepam (Paxipam)
Prazepam (Centrax)
R = CH3
R = CH2CF3
R = CH3
H3C
N
H
N
N
O
N
N
Cl
N
O2N
Cl
Clonazepam
(Clonopin)
Alprazolam
(Xanax)
H
H
O
N
O
N
X
Cl
N
OH
Cl
N
Cl
X = COO- Clorazepato (Tranxene)
X = OH Ossazepam (Serax)
Lorazepam
(Ativan)
Effetti collaterali delle Benzodiazepine
- Sedazione
- Atassia; rilassamento muscolare
- Deficit mnemonici - amnesia
Le Benzodiazepine Midazolam, Flumazenil e Sarmazenil
sono molto usate perchè danno un effetto terapeutico
elevato e possiedono bassa tossicità.
N
COOEt
N
H3C
N
N
N
F
CH3
O
N
Cl
Flumazenil
(Antagonista)
F
N
Midazolam
COOEt
(Agonista)
Possiede attività
ansiolitica, sedativa
e amnesica. E' utilizzato
come pre-anestetico.
N
N
Cl
O
CH3
Sarmazenil
(Agonista parziale inverso)
AGONISTI PARZIALI
N
CONH2
N
N
COOtertBu
N
H
F
N
N
Br
Br
Imidazenil
O
Bretazenil
OCH3
COOisoPr
N
O
N
H
Abecarnil
Meglio dei "full agonists" perchè danno minori effetti
collaterali quali sedazione, atassia, potenziamento degli
effetti dell'alcool.
ANTAGONISTI 5-HT2A
OH
OCH3
OCH3
N
F
M 100907
Ki = 1.5 nM per 5-HT2A
Selettività 5-HT2A: > 100 verso 5-HT2C e 1;
basso effetto sui canali del potassio.
E' stato eliminato in fase clinica III.
O
O
S
N
N
N
F
Fananserina
Ki = 0.26 nM per 5-HT2 rispetto a Ki > 103 per D2