Farmaci del sistema nervoso autonomo Farmaci adrenergici

Farmaci del sistema nervoso autonomo
º Il sistema nervoso autonomo controlla le funzioni corporee inconsce e
involontarie e comprende i nervi e i gangli che provvedono all’innervazione
di
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci adrenergici
º Esercitano i loro effetti farmacologici sul sistema nervoso simpatico
che utilizza noradrenalina come mediatore chimico
º La stimolazione del sistema nervoso simpatico causa cambiamenti
fisiologici adatti a una risposta di fuga o di combattimento
º
ritmo e forza contrattile miocardica
º
pressione del sangue
º
dilatazione dei bronchioli
º
dilatazione delle pupille
º
+
gluconeogenesi e glicogenolisi
glucosio nel sangue
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci adrenergici
Vasocostrittori
locali
Farmaci
antiipertensivi
(decongestionanti
nasali)
Farmaci
antiaritmici
Farmaci
antiasmatici
Recettori adrenergici
• La noradrenalina rilasciata si lega
reversibilmente ai recettori adrenergici
α o β accoppiati a proteine G
NE
• Risposta fisiologica da parte della
cellula effettrice
Recettore
α o β
Cascata
biochimica
Proteina
G
α
• Esistono due classi recettoriali principali
β
Recettore adrenergico β2 umano caratterizzato da 7 domini transmembranali
Lato extracellulare
NH2
Membrana
plasmatica
Lato intracellulare
COOH
Recettori α adrenergici
Attivazione
α1
Postsinaptici
• vasocostrizione
• stimolazione muscolatura
liscia uterina
• midriasi
• aumento secrezione sudoripara
e salivare
α
α2
Attivazione
Presinaptici
• Riduzione della disponibilità di
neurotrasmettitore
Recettori β adrenergici
Stimolazione
β1
Cuore e t.adiposo
• frequenza cardiaca
• eccitabilità cardiaca
• forza contrattile
• conducibilità delle fibre
nervose e muscolari cardiache
• lipolisi
β
β2
Attivazione
Vasi
muscolatura liscia
•Vasodilatazione
•Broncodilatazione
•Rilassamento muscolatura uterina
e intestinale
•Aumento metab. basale
Farmaci Adrenergici
Simpatomimetici
ad azione diretta
Simpatomimetici
ad azione indiretta
Interagiscono direttamente con
il recettore adrenergico come
agonisti o antagonisti
Favoriscono il rilascio o il
riassorbimento e il catabolismo
del neurotrasmettitore
Agonisti Adrenergici
Requisiti strutturali per
l’attività agonista
OH
R3
H
N
R
R1
R2
Ammina primaria o secondaria alifatica legata tramite due
atomi di carbonio ad un anello benzenico sostituito
In posizione β rispetto al gruppo amminico è presente un CARATTERISTICHE
COMUNI
gruppo -OH (la configurazione preferita è quella del
neurotrasmettitore naturale = R, anche se in commercio molti
farmaci sono in miscela)
Selettività
Influenzata dal sostituente sull’azoto
(R1)
Durata
d’azione
Influenzata dal sostituente sull’anello
aromatico (R3)
Agonisti Adrenergici
OH
R3
H
N
R
R1
R2
R1
Affinità β
Affinità α
Se aumentano le dimensioni
Nome
R1
R2
R3
Attività
Norepinefrina
H
H
3,4-OH
α + β
Epinefrina
CH3
H
3,4-OH
β ≥ α
Isoproterenolo
CH(CH3)2
H
3,4-OH
β
Terbutalina
C(CH3)3
H
3,5-OH
β2
Fenilefrina
CH3
H
3-OH
α
Efedrina
CH3
CH3
H
mista
Agonisti Adrenergici
OH
R3
H
N
R
R1
R2
R2
Il metabolismo di
questi composti da parte
delle MAO è rallentato
Possono essere presenti
piccoli gruppi alchilici (Me,
Et)
Nome
R1
R2
R3
Attività
Norepinefrina
H
H
3,4-OH
α + β
Epinefrina
CH3
H
3,4-OH
β ≥ α
Isoproterenolo
CH(CH3)2
H
3,4-OH
β
Terbutalina
C(CH3)3
H
3,5-OH
β2
Fenilefrina
CH3
H
3-OH
α
Efedrina
CH3
CH3
H
mista
Agonisti Adrenergici
OH
R3
H
N
R
R1
R2
Se è presente un gruppo -OH sul C-1 nella configurazione R l’attività
agonista di tipo diretto è massima
Nome
R1
R2
R3
Attività
Norepinefrina
H
H
3,4-OH
α + β
Epinefrina
CH3
H
3,4-OH
β ≥ α
Isoproterenolo
CH(CH3)2
H
3,4-OH
β
Terbutalina
C(CH3)3
H
3,5-OH
β2
Fenilefrina
CH3
H
3-OH
α
Efedrina
CH3
CH3
H
mista
Agonisti Adrenergici
OH
R3
R3
H
N
R
R1
R2
•Scarsa attività per via
orale
Se è un gruppo catecolico
•Selettività β2
Se è un gruppo 3,5-OH
•Cattivo substrato
per le COMT
R2
R3
•Rapida
metabolizzazione
ad opera delle COMT
Nome
R1
Attività
Norepinefrina
H
H
3,4-OH
α + β
Epinefrina
CH3
H
3,4-OH
β ≥ α
Isoproterenolo
CH(CH3)2
H
3,4-OH
β
Terbutalina
C(CH3)3
H
3,5-OH
β2
Fenilefrina
CH3
H
3-OH
α
Efedrina
CH3
CH3
H
mista
Agonisti Adrenergici
OH
R3
H
N
R
R1
R2
R3
selettività α
Se è un presente un gruppo -OH in posizione 3
Nome
R1
R2
R3
Attività
Norepinefrina
H
H
3,4-OH
α + β
Epinefrina
CH3
H
3,4-OH
β ≥ α
Isoproterenolo
CH(CH3)2
H
3,4-OH
β
Terbutalina
C(CH3)3
H
3,5-OH
β2
Fenilefrina
CH3
H
3-OH
α
Efedrina
CH3
CH3
H
mista
Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici
{
O
CH3
R
O
O
Br
Br2
R
C6H12N 4
NHR1 • HBr
RNH2
R
HBr / ∆
H2 Pd
O
OH
C6H12N4+Br-
NHR1
R
R
|
OH
OH
CHO
R
HCN
LiAlH4
CN
R
o H2 Pd
OH
R
H
N
R1
NH2
R
R1CHO
H2 Pd
Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici
‘
OH
OH
CHO
R
NO 2
CH3CH2NO 2
OH-
R
CH3
H2 /Pd
NH2
R
CH3
Adrenergici etanolamminici
Agonista misto
OH
HO
vasocostrizione
NH2
Stimolazione cardiaca
HO
Norepinefrina
limitate applicazioni terapeutiche
Attività orale assente a causa della rapida metabolizzazione ad opera di MAO
e COMT
crisi ipotensive
coadiuvante nel trattamento dell’arresto cardiaco
OH
HO
H
N
Fenilefrina
Agonista α selettivo
CH3
Trattamento ipotensione
formulazioni per la
decongestione nasale
Adrenergici etanolamminici
OH
HO
H
N
Agonista misto
CH3
Attività orale assente
maggiore attività sui recettori β rispetto alla NE
HO
Epinefrina
crisi ipotensive
stimolazione del miocardio in casi di arresto cardiaco
alleviare la contrazione dei bronchi nell’asma
decongestionante nasale
OH
HO
HO
H
N
CH3
CH3
Isoproterenolo
Agonista β generico (attivo su β1 e β2)
Uso limitato
Stimolazione cardiaca
mancanza di attività orale
Adrenergici etanolamminici
OH
HO
H
N
CH3
H3C
CH3
OH
Terbutalina
Agonista β2 - selettivo
Disponibile in formulazioni per via orale e per
inalazione
rilassamento muscolatura liscia uterina
(inibizione del parto prematuro)
trattamento dell’asma
OH
H
N
OH
CH3
CH3
H
N
Attività diretta su recettori α e β
CH3
Attività indiretta
CH3
Efedrina
Psicostimolante (supera la BEE)
broncodilatatore
vasopressore
stimolante cardiaco
Imidazoline
Imidazoline α
α11 agoniste
agoniste
N
NH
NH
Nafazolina
Agonista α1 - selettivo
Vasocostrittore
Vasocostrittore
In tutti i derivati imidazolinici è presente un ponte
metilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppo
fenilico
Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale di
una feniletilammina
Imidazoline
Imidazoline α
α11 agoniste
agoniste
Agonista α1 - selettivo
N
Vasocostrittore
Vasocostrittore
NH
Nafazolina
In tutti i derivati imidazolinici è presente un ponte
metilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppo
fenilico
Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale di
una feniletilammina
La sostituzione lipofila sull’anello fenilico in posizione orto rispetto al
ponte metilenico sembra essere necessaria per l’attività agonista su entrambi
i recettori α
Selettività α1
Gruppi lipofili sul ciclo fenilico in meta
o para
Affinità α2
Sintesi nafazolina
Fe2O3- KBr
EtOH an.
ClCH2CN
+
HCl gas
CN
NH2
H2N
NH HCl
OEt
∆
N
HN
Nafazolina
Imidazoline
Imidazoline α
α22 agoniste
agoniste
Cl
Cl
H
N
N
NH
Cl
Agonista α1 periferico
H
N
Cl
N
N
H
Proprietà vasocostrittrici
Clonidina
Potente agonista α2 centrale
α2
presinaptico
Attivazione
Attività neuronale del simpatico
Effetto ipotensivo
A causa della sua attività
periferica
Vasocostrizione transitoria
Pressione sanguigna
Imidazoline
Imidazoline α
α22 agoniste
agoniste
Cl
Cl
H
N
N
NH
Cl
H
N
Cl
N
N
H
Relazioni struttura-attività
Clonidina
Presenta sostituenti lipofili nelle posizioni orto come le imidazoline α1 agoniste
La presenza di un NH al posto di un gruppo metilenico rispetto alle imidazoline
α1 agoniste rende il ciclo imidazolinico parte di un gruppo guanidinico
Per l’attività α2 agonista
non è necessario il ciclo imidazolinico
Il fenile richiede almeno un sostituente
(Cl o Me) in posizione orto