n.1

ANTIDEPRESSIVI
FARMACI STIMOLANTI S.N.C.
Sono farmaci che aumentano l'attività funzionale di taluni
distretti del sistema nervoso centrale.
- ANALETTICI: Vengono usati come stimolanti del
respiro e del cuore (asma bronchiale,
collassi cardiocircolatori)
Timolettici (triciclici)
- PSICOANALETTICI
Timeretici (anti-MAO)
Stimolanti psicomotori
(caffeina + amfetamine)
- "FARMACI" PSICODISLETTICI:
Stupefacenti che danno sensazioni di piacevole benessere,
esaltazione dell'io.
FARMACI ANALETTICI
Devono essere utilizzati in casi di emergenza in cui si verifica
una profonda depressione a livello del respiro e del circolo in
quanto sono molto tossici. Alla fase di stimolazione segue una
profonda depressione a livello centrale.
Oltre al centro del respiro gli analettici possono stimolare il
centro vasomotorio, il centro emetico, il centro che controlla
l'appetito (stimolanti ad azione anoressigena).
Stricnina
N
H
H
N
H
H
O
H O
Si ottiene dalla " Nux vomica ". E' antagonista della glicina
(blocca i canali del Cl-). A dosi tossiche (60-90 mg è mortale)
causa convulsioni tetaniche e contrazioni di tutti i muscoli
(apnea, cianosi, morte).
Picrotossinina
OH
CH3
O
O
O
O
O
Si ottiene dalle bacche dell' "Anamirta cocculus". Blocca gli
effetti del GABA in modo non competitivo.
Picrotossina = Picrotossinina + Picrotina
OH
H3C CH
3
Pentilentetrazolo
(Cardiazol, Tetracor)
N
N
N
N
E' uno stimolante del respiro e cardiocinetico utilizzato
nei collassi cardiocircolatori e negli stati asfittici.
Provoca stimolazione centrale a livello del bulbo,
convulsioni cloniche, inibizione dell'AchE e liberazione
di catecolammine.
La dose attiva e la dose tossica sono molto prossime.
Si utilizza come convulsivante standard in farmacologia
sperimentale.
Bemegride
(Megibal)
H3C
O
C2H5
N
H
O
Presenta una somiglianza strutturale con i barbiturici
(glutetimmide). Non è un antagonista specifico. Possiede
un'azione non specifica sul S.N.C.
Nicetamide
(Coramina)
O
C2H5
C
N
C2H5
N
E' un antagonista dei barbiturici. Possiede minore attività
del pentilentetrazolo. Le sue caratteristiche di rilievo sono lo
stimolo della respirazione e la ridotta tendenza a provocare
convulsioni.
Etamivan
(Romecor)
O
C
C2H5
N
C2H5
HO
OCH3
Possiede un'azione stimolante del respiro ancora più marcata.
Crotetamide + Cropropamide
(Micoren)
O
CH3
CH
CH
C2H5
CH3
N CH
R = C2H5
R = C3H7
R
N
O
CH3
E' un antagonista dei barbiturici. Presenta una soglia
convulsiva abbastanza elevata. Viene utilizzato nel sostenere
la respirazione nelle anestesie generali.
Xantine
O
R3
R1
N
N
Caffeina
R1 = R2 = R3 = CH3
Teofillina
O
R1 = R2 = CH3 R3 = H
N
N
R2
Teobromina
R1 = H R2 = R3 = CH3
Pentossifillina
R1 = CH2-CH2-CH2-CH2-C-CH3
R2 = R3 = CH3
O
Stimolazione Stimolazione
S.N.C.
respiro
Stimolazione Stimolazione
cardiaca
muscolare
Azione
diuretica
Caffeina
+++
+++
+
+++
+
Teofillina
++
++
+++
++
+++
Teobromina
+
+
++
+
++
- La Caffeina è uno stimolante centrale (antifatica fisica e
mentale; vince il sonno e l'emicrania). Spesso viene
associata ad aspirina e paracetamolo. La dose mortale è
10g (una tazza di caffè = 60-100 mg).
Possiede effetti inibitori della fosfodiesterasi (idrolisi
cAMP) e antagonisti dei recettori dell'adenosina.
- La Teofillina possiede attività diuretica ed antiasmatica.
- La Pentossifillina viene utilizzata nei disturbi
cerebrovascolari-ictus.
Farmaci usati nei disturbi affettivi - antidepressivi
I PRIMI ANTIDEPRESSIVI
Cl
N
H3CO
S
N CH2 CH2
N
H H
CH3
CH2 N
CH3
H3CO
H
O
H
O
OCH3
O
O CH3
O CH3
Chlorpromazine
Reserpine
Rauwolfia serpentina
O
N CH2 CH2
CH3
CH2 N
CH3
N
NH NH
CH CH3
CH3
Imipramine
Iproniazid
MECCANISMI D’AZIONE
Presynaptic neurone
Iproniazid
Imipramine
Reserpine
Chlorpromazine
Postsynaptic neurone
FARMACI PSICOANALETTICI
TIMOLETTICI
(Antidepressivi triciclici)
Sono detti comunemente antidepressivi triciclici 6,7,6 o
6,6,6 . Generalmente l'anello centrale contiene uno o due
etereoatomi.
Questi farmaci agiscono a livello sinaptico inibendo il
riassorbimento delle amine biogene
(noradrenalina,
serotonina, dopamina), aumentandone di conseguenza la
disponibilità.
I principali nuclei base sono:
10
9
11
10
1
8
2
N
6
4
H
3
X
3
8
9
10
11
2
1
X = O 6,11-Diidrodibenzo
[b,e]ossepina
X = S 6,11-Diidrodibenzo
[b,e]tiepina
5
4
3
11
N
9
4
6
5H-Dibenzo[a,d]cicloeptene
10
5
7
2
7
5H-Dibenzo[b,f]azepina
6
1
8
5
7
11
9
1
8
2
5
7
6
N
H
4
5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepina
3
Antracene
I farmaci timolettici sono stati progettati come analoghi
dei derivati fenotiazinici con l'intento di ottenere
composti ad attività antiistaminica, sedativa, analgesica
e antiparkinsoniana.
Uno di questi era l'Imipramina, che durante le prove
cliniche mostrò di non essere in grado di calmare
pazienti psicotici, ma di avere un effetto positivo sui
pazienti depressi.
N
CH3
CH2
CH2
CH2
N
CH3
Imipramina (Tofrantil)
All'Imipramina hanno fatto seguito farmaci analoghi:
X
R
R1
Imipramina
H
H
CH3
Desipramina
H
H
H
Clomipramina
Cl
H
CH3
Trimipramina
H
CH3
CH3
N
X
R1
CH2
CH
R
CH2 N
CH3
Strutture cicliche psicoattive
Neurolettici
S
S
O
O
N
N
Neurolettici-timolettici
N
N
Timolettici
X
N
X
N
O
N
R
N
R
Fenotiazina
Fenoxazina
Neurolettici
S
O
R
R
Tioxantene
Xantene
N
R
N
R
Acridano
Neurolettici
e
Timolettici
5H-Dibenzo
[b,f]-azepina
R
R
9,10-Diidroantracene
5H-Dibenzo[a,d]cicloeptatriene
Attività neurolettica crescente
X
N
R
N
R
10,11-Diidro5H-Dibenzo
[b,f]-azepina
5H-Dibenzo[b,e]-1,4-tiazepina (X = S)
-ossazepina (X = O)
-diazepina (X = NR')
Timolettici
X
R
R
10,11-Diidro5H-Dibenzo[a,d]cicloeptatriene
6,11-Diidro-Dibenzo[b,e]-tiepina (X = S)
-ossepina (X = O)
-azepina (X = NR')
R = -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 oppure CH-CH2-CH2-N(CH3)2
Attività timolettica
crescente
S
Strutture Cicliche
Sistema ciclico
Struttura
Potenza relativa
Inibitori triciclici, forti
R = N(CH3)2
R = NHCH3
38
(Imipramina)
3000
(Desmetil
Imipramina,
DMI)
R
S
N
R
40
(Promazina)
53
2-Cl
(Clorpromazina)
1200
2-Cl
280
(Protriptilina)
R
16
(Amitriptilina)
120
(Nortriptilina)
R
O
R = N(CH3)2
2.0
N
R
0.5
N
R
0.5
N
O
R
0.01
N
R
Amitriptilina (Elavil)
Nortriptilina (Pamelor)
R
CH2 CH2 N
R = CH3
R=H
La Nortriptilina è 2-5 volte
più attiva della Amitriptilina.
CH3
Protriptilina (Vivactil)
CH2 CH2 CH2 NHCH3
X
Dossepina (Adapin)
Dosulepina (Protiaden)
CH2 CH2 N
Cis
CH3
CH3
O
Cl
N
N
N
H
Amossapina (Asendin)
X=O
X=S
Relazioni struttura-attività
Sono essenziali i tre cicli condensati (6,7,6) con
la catena laterale basica.
E' essenziale per l'attività antidepressiva che i
due nuclei aromatici non siano coplanari, ma
affacciati uno all'altro: > è lo scostamento
dell'angolo diedro da 180° > è l'attività.
La sostituzione sugli anelli aromatici
generalmente diminuisce l'attività.
La ramificazione della catena non modifica
sensibilmente l'attività mentre un allungamento
o un accorciamento della catena provocano
perdita o diminuzione di attività.
L'ammina primaria (NH2) ha attività simile
all'ammina terziaria (NMe2) mentre l'ammina
secondaria ((NHMe) è più potente.
La sostituzione del gruppo (NMe2) con gruppi
alchilici più ingombranti provoca annullamento
dell'attività.
Una catena laterale piperazinica potenzia la
componente sedativa centrale.
Effetti collaterali
Effetti antonomici principalmente attribuibili
alla componente anticolinergica: secchezza delle
fauci, stipsi, ritenzione urinaria.
Effetti cardiovascolari: ipotensione, tachicardia,
aritmie.
Effetti sedativi.
Altri effetti sul S.N.C. : insonnia, disturbi della
funzione motoria, ...
Antidepressivi di 2a generazione
Comprendono farmaci a struttura triciclica e non e
presentano effetti collaterali minori.
N
CH2 CH2 CH2 NH CH3
N
CH3
Maprotilina
Inibitore selettivo del
re-uptake della NA
Mianserina
Antagonista recettori
α, H, 5-HT. Non agisce
sul reuptake.
Br
O
N
C
C
CH
CH2 N
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Cl
Zimeldina
Inibitore selettivo del
re-uptake della 5-HT
O
H
N
Bupropione
Inibitore selettivo del
re-uptake della DA
CH2 CH2 NHCH3
O S CH2 CH2 NHCH3
F3C
S
Fluoxetina (Prozac, Lovan, Fluctin)
Inibitore del re-uptake della 5-HT
Duloxetina (Cymbalta)
Inibitore del re-uptake di NA e 5-HT
Approvato da FDA nel 2004
PREPARAZIONE INIBITORI SELETTIVI RE-UPTAKE DI NA,
DA, 5-HT
Utilizzi terapeutici:
• antidepressivi
• antiobesità
• deficit di attenzione e disordine ipercinetico (ADHD)
•
5-HT/NA
DA/NA
O
N
CH3
CH3
4,5
540
H
NA selettivo
ATOMOXETINA
F 3C
15
O
N
0.003
CH3
H
5-HT selettivo
FLUOXETINA (Prozac)
OCH3
O
0,1
188
N
H
METILFENIDATO (Ritalin)
DEXMETILFENIDATO (Focalin)
Enantiomero 2R,2'R-(+) d-treo
DA selettivo
Discovery of Talopram
and Talsupram
CF3
OH
OH
CH3
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CF3
(H2SO4
conc.)
H2SO4 conc.
5oC
O
CH3
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CF3
The farmer’s daughter
Lu 3-001
CH3
CH CH2 CH2 N
CH3
The needle
X
CH2 CH2 CH2 NHCH3
Talopram (X=O)
Talsupram (X=S)
Highly selective
NA uptake inhibitors
H3C
NC
CH3
O
O
N
NHCH3
Conversion accomplished
by synthesis of 60 derivatives
Talopram-highly selective
noradrenaline reuptake
inhibitor (SNRI)
Discovered 1965
CH3
CH3
F
Citalopram-highly selective
serotonin reuptake
inhibitor (SSRI)
Discovered 1972
Structurally Related
SNRIs and SSRIs
O
NHCH3
O
NHCH3
O
O
O
Talopram
SNRI
0.0018
NH
O
Reboxetine
SNRI
0.0039
Nisoxetine
SNRI
0.0054
NC
O
O
NHCH3
N(CH3)2
O
CF3
NH
O
O
F
Citalopram
SSRI
3400
Fluoxetine
SSRI
54
Viloxazine
SNRI
0.022
NAT/5-HTT IC50 ratio shown (Lundbeck Screening database)
MECCANISMO D’AZIONE DI FARMACI SSRI
5-HT transporter
7-TM receptor
5-HT
SSRI
5-HT7
5-HT3
5-HT2C
5-HT2A
5-HT1A
The Serotonin Transporter
Involved in
binding
of the amine
group
of substrates
Form a disulfide
bridge
Responsible for the speciesselectivity of imipramine,
desipramine and nortriptyline
in rSERT and hSERT
Cys
Cys
Asp98
Tyr176
Tyr95
Ile172
In close proximity to the cocaine
and 5-HT binding site in SERT
Determines species-selektivity
of mazindol, citalopram and
5-HT analogs in dSERT and hSERT
Phe586
Distance between nitrogen and rings in sertraline is “too” short.
A site point representing an acidic amino acid residue in the
transporter molecule is introduced
H3C
SP
NH
SP
CH3
NC
N CH
3
O
Cl
Cl
Sertraline
F
Citalopram
Selective Serotonin Reuptake
Inhibitors (SSRIs)
CH3
N
NHCH3
CN
CH3
O
N
N
CH3
Br
NHCH3
CH3
O
F3C
F
zimelidine
Cl
citalopram
cipramil/celexa
28.04.1971
discontinued
Cl
fluoxetine
prozac/fontex
14.1.1976
10.1.1974
First synt. Aug 1972
First synt. May 1972
sertraline
zoloft
1.11.1979
F3C
F
NH
NH
N
O
NH2
O
indalpine
12.12.1975
discontinued
N
H
paroxetine
paxil/seroxat
30.1.1973
O
O
O
fluvoxamine
fevarin
20.3.1975
Serotonin versus noradrenaline
transporter selectivity
Increasing 5-HT selectivity
NA/5-HT Ki, human brain
0
Escitalopram
Citalopram
Sertraline
Fluoxetine
Paroxetine
1000
200
0
3000
4000 5000
6000
7000
Serotonin uptake inhibition
in vitro
Rat brain tissue
IC50 (nM)
Escitalopram
2.1
Citalopram
3.9
R-Citalopram
280
CHIRAL SWITCH: FALLIMENTI
FLUOXETINA
F3C
*
O
NHCH3
FLUOXETINA
♦ 1988 Fluoxetina racemica lanciata sul mercato da Eli
Lilly (Prozac).
♦ 1996 Sepracor: brevetto per (S)-Fluoxetina
(rivendicazione d’uso per l’emicrania)
♦ 1997 Sepracor: brevetto per (R)-Fluoxetina (per il
trattamento della depressione)
♦ 1998 Eli Lilly e Sepracor: accordo di licenza. Eli Lilly
ottenne l’esclusiva per sviluppare e commercializzare
(R)-Fluoxetina.
♦ Motivazioni a favore del chiral switch: Rfluoxetina ha una durata d’azione più breve e
consente una maggiore flessibilità nel
trattamento
♦ Sviluppo della (R)-Fluoxetina abbandonato
durante la fase II di sperimentazione clinica
(anormalità nel ritmo cardiaco al dosaggio più
alto sperimentato).
♦ In questa decisione hanno pesato sicuramente
considerazioni economiche e il fattore tempo
(imminente scadenza del brevetto per Prozac)
METABOLISMO
I due enantiomeri vengono metabolizzati allo stesso
modo ma i metaboliti che si formano hanno
caratteristiche farmacologiche diverse
F3 C
CYP-450
O
F3 C
NHCH3
O
(S)-FLUOXETINA
NH2
(S)-NORFLUOXETINA
F3 C
F3 C
CYP-450
O
(R)-FLUOXETINA
NHCH3
O
NH2
(R)-NORFLUOXETINA
Attività (inibizione reuptake 5-HT):
R-Norfluoxetina < S-Norfluoxetina = S-Fluoxetina = R-Fluoxetina
Sintesi della (R)-Fluoxetina.HCl
O
CH3
CH3
O
+
H3C
N
HCHO
H
N
HCl
CH3
H2/[Rh(COD)Cl]2
HO
N
H2
Pd/C
(2S,4S)-MCCPM
HO
Cl
F
1) NaH
2) HCl
O
F
F
H
N
CH3
F
F
.HCl
F
H
N
CH3
Sintesi della Amitriptilina
PPA
O
O
HO
ClMg-CH2-CH2-CH2 N
CH3
CH3
HO
CH2 CH2 CH2 N
(CH3CO)2O
∆
CH
CH2 CH2 N
CH3
CH3
CH3
CH3
Sintesi della Imipramina
ClH2C
CH2Cl
base
+
NO2
O2N
NO2 O2N
∆
-NH3
H2
Pd/C
N
NH2 H2N
H
Cl-CH2-CH2-CH2 N
CH3
CH3
N
NaNH2
CH3
CH2-CH2-CH2-N
CH3
Sintesi della Protriptilina
AlCl3
NaBH4
COCl
O
ClMg-CH2-CH2-CH2 N
HCl
OH
CH3
CH3
Cl
Br-CN
CH2-CH2-CH2-N
CH3
CH3
CH2-CH2-CH2-N
H
CH3
TIMERETICI
(Anti-MAO)
Le Monoamminoossidasi (MAO) costituiscono un gruppo di
enzimi disposti sul lato esterno della membrana mitocondriale
ed hanno la funzione di inattivare le ammine biogene,
Noradrenalina (NA), Dopamina (DA), Serotonina (5-HT), che
per l'azione di tali enzimi vengono convertite in aldeidi. In
particolare le MAO-A biotrasformano la NA e la 5-HT e le
MAO-B la DA.
I composti inibitori delle MAO causano un aumento dei livelli
intracellulari delle ammine biogene producendo una
stimolazione del S.N.C.
Sono farmaci con impiego limitato a causa della loro tossicità e
vengono utilizzati solo quando la terapia con farmaci timolettici
non ha sortito effetti.
E' da evitare la concomitante somministrazione di Timolettici e
Timeretici.
Lo studio degli inibitori MAO è iniziato dall'osservazione che
l'Iproniazide, farmaco antitubercolare, produceva nei pazienti
un miglioramento dello stato psichico. L'Iproniazide venne poi
tolta dal commercio per la sua elevata tossicità.
CH3
CO
NH
NH
CH
CH3
N
Iproniazide
COMPOSTI ANTI-MAO
Derivati della Ia generazione: irreversibili, non selettivi
- Derivati dell'Idrazina (Nialamide, Isocarbossazide,
Fenelzina, Feniprazina)
- Arilciclopropilammine (Tranilcipromina)
- Propinilbenzilammine (Pargilina)
O
NH NH
CO NH NH CH2
CH2
CH2
N
O
CONH CH2
CH3
N
Nialamide
CH2 CH2 NH NH2
Isocarbossazide
S
CH2 CH NH NH2
CH3
Fenelzina
Feniprazina
CH2 N
S
CH2 C
CH3
NH2
Tranilcipromina
Pargilina
Derivato ciclico dell'Amfetamina
trans>cis (3volte); (-) = 1/10 (+)
Con questi derivati occorrono circa tre settimane per
ripristinare le MAO.
CH
Derivati della IIa generazione: irreversibili, selettivi
O
CH2 CH2 CH2 N
CH2 C
CH
CH3
Cl
Cl
Clorgilina
Inibitore MAO-A
CH3
CH2 CH N
CH2 C
CH
CH3
Selegilina
Inibitore MAO-B
Derivati della IIIa generazione: reversibili, selettivi
O
C
NH CH2 CH2 N
O
Cl
Moclobemide
Inibitore MAO-A
H3C
OH
N
O
O
Toloxantone (Humovyl)
Inibitore MAO-A
INIBITORI MAO DI TERZA GENERAZIONE
(selettivi per MAO-A e reversibili)
O
O
N
MeO
N
NH
O
H
Cl
Br
MOCLOBEMIDE (MAOI-A)
BROFAROMINA (MAOI-A)
NC
N
O
OH
N
OMe
O
O
H3C
O
O
TOLOXATONE (MAOI-A)
(Humoryl)
CIMOXATONE (MAOI-A)
F3C
HO
O
N
H
OCH3
N
O
R
O
BEFLOXATONE (MAOI-A)
NHR1
O
O
MAOI irreversibili
Reazione catalizzata dalle Monoammino Ossidasi
R
S
N
R
S
N
O
N
N
H2O2
O2
N
H
N
N
N
H
O
RCH2-NH2
O
O
H
RCH2=NH2
H2O
RCH=O
Meccanismo:
FI
FIH
-H
FI
FI
FI
FIH
+
RCH2NH2
RCH2NH2
-H
RCHNH2
RCHNH2
RCH=NH2
X
X
X
RCH2
NH2
MAO-A
MAO-B
Meccanismo proposto di inibizione delle MAO-B da
parte degli amminometil arilossazolidinoni
NHR1
R2
N
O
O
Questi composti sono inibitori sia reversibili che irreversibili a seconda
della natura dei gruppi R1 ed R2 (ammine primarie o secondarie).
NR1R2 FI
Ar
N
+
N °R1R2
FI°
Ar
O
N
O
°
- H+
O
Ar
N
O
NR1R2
O
O
Enz
X
X°
+
NR1R2
N R1R2
Ar
N
I
O
Ar
N
O
O
O
FI è il cofattore flavina dell'enzima ed Enz è l'enzima.
A seconda se il passaggio I è realizzabile o no, l'inibizione è reversibile
o irreversibile.
Enz
Enz
X
X
R1
I
R1
H
R2
X°
R2
R2
N+
N
N
ArOxa
Enz
ArOxa
H
ArOxa
R1
Sintesi della Tranilcipromina
H
C
CH2
N2
+
∆
CH COOC2H5
COOC2H5
a
COOC2H5
+
NH2-NH2
CO-N3
CONHNH2
∆
HNO2
b
N
C
O
NH2
H
+
a) Formazione dell'anello ciclopropanico per addizione al doppio
legame del carbene generato per termolisi di un diazoalcano.
b) Riarrangiamento di Curtius:
O
R
C
N
N
N
∆
R
N
C
O + N2
H+
R
NH
COOH
RNH2 + CO2
ANALETTICI FENILETILAMMINICI
Appartengono ai composti con proprietà
simpaticomimetiche, alcuni dei quali mostrano un
effetto stimolante sul S.N.C. e trovano impiego come
analettici.
In particolare questi composti esercitano un forte
effetto stimolante sulla corteccia cerebrale e sui
centri respiratori e vasomotori e possono essere
impiegati nel trattamento di obesità, narcolessia e
disfunzioni cerebrali.
CH2 CH
CH3
Amfetamina
(Simpamina)
NH2
CH2 CH
NHCH3
CH3
Metamfetamina
Amfetamina e Metamfetamina sono i composti più
potenti. La Metamfetamina ha un'azione più rapida
e di maggiore durata.
L'eutomero di tutti questa serie di derivati ha
comunemente configurazione S.
CH3
CH2 C
NH2
CH2 CH N
CH3
CH3
CH3
CH2
Benzfetamina
(Inapetyl)
Fentermina
(Lipopill)
CH2 CH NH C2H5
O
CH3
CH
N
R
CH3
CF3
Fenfluramina
(Ponderal)
OH
R=H
Fenmetrazina
(Preludin)
R = CH3
Fendimetrazina
(Plegine)
H
R N
COOCH3
H
CH R N
Pipradolo
(Meratran)
Metilfenidato
(Ritalin)
Relazioni struttura-attività:
- La diminuzione della distanza tra Ar e N riduce l'attività
analettica.
- Nella serie morfolinica l'attività diminuisce con
l'introduzione di sostituenti sull'Ar.
- L'attività rimane simile sostituendo l'anello piperidinico
con 3-tetraidroisochinolili, 3-tiomorfolili, 2-pirrolidili.
- Il Metilfenidato e il Pipradolo vengono utilizzati nelle
forme lievi di depressione.
- La Fenmetrazina e la Fendimetrazina sono usate come
anoressigeni. Tolgono la sensazione dell'appetito senza
produrre grandi modifiche sulle attività psichiche e sui
processi metabolici a livello tissutale.
- La Fentermina , la Benzfetamina e la Fenfluramina son
pure anoressizzanti. Tolgono la sensazione dell'appetito
senza produrre effetti stimolanti e cardiocircolatori. Sono
utilizzate nella cura dell'obesità di ogni tipo compresa
quella diabetica e quella della menopausa.
- L'Amfepramone ha la capacità di distrarre l'individuo
dal cibo e di incoraggiarlo a tollerare la dieta.
O
CH3
C2H5
CH
N
C2H5
Amfepramone
(Linea-Valeas, Liposlim, Magrene,
Regenon, Tennate, Tennate Dospan)
L'uso terapeutico di questi composti nelle cure
dimagranti non è scevro da pericoli in quanto non è
stato possibile dissociare completamente l'azione
anti-appetito da quella stimolante centrale.
Farmaci antiobesità
Cl
CH3
. HCl
. H2O
N
CH3
CH3
H3C
Sibutramina Cloridrato Monoidrato
(Reductil, Meridia)
CH3
O
O
H3C
O
H
N
H
O
H3C
O
CH3
Orlistat
(Xenical)
PSICODISLETTICI
La droga psicodislettica (psicotomimetici, allucinogeni,
psichedelici..) è capace di provocare cambiamenti
importanti sul pensiero, sulla percezione, sull'umore
dell'individuo senza provocare grandi perturbazioni
sul sistema nervoso autonomo.
I farmaci psicodislettici sono usati nella psicoterapia
ospedaliera per il trattamento delle nevrosi ossessive,
delle nevrosi isteriche o angosciose, nei casi di
perversione sessuale e negli psicopatici asociali.
Si suddividono in:
1- Fenetilammine
2- Derivati indolici
3- Cannabinoidi
1- FENETILAMMINE
H3CO
CH2 CH2 NH2
H3CO
OCH3
Mescalina
Native American Church
Unità di misura: MU
E' una sostanza prodotta da un cactus molto comune.
CH2CH2NH2
CH2CH NH2
CH3
HO
OH
Amfetamina
Dopamina
Neurotrasmettitore
CH2CH2NH2
HO
CH2CH NH CH3
CH3
N
H
Serotonina
Neurotrasmettitore
CH3O
Ice
Metamfetamina
CH2CH2NH2
CH2CH NH2
CH3
CH3O
O
OCH3
O
Mescalina
Allucinogeno
CH2CH NH2
CH3
O
MDA
Love drug
CH2CH NH CH3
CH3
O
O
Chinoide
O
Ecstasy
CH2CH NH C2H5
CH3
MDMA
CH2CH NH C2H5
CH3
O
CF3
O
Fenfluramina
Analettico
O CH CH2 CH2 NH CH3
MDEA
Eve
CH CH NH2
OH CH3
F3C
Antidepressivo
Fluoxetina
d-norisoefedrina
Cathina
(Chata edulis)
R
NH2
R1
R2
R4
CH3
R3
Sigla
R
R1
R2
R3
R4
Potenza (attività
allucinogena) rispetto
alla mescalina (MU)
TMA
H
OCH3
OCH3
OCH3
H
2
TMA-2
OCH3
H
OCH3
OCH3
H
20
TMA-5
OCH3
OCH3
H
H
OCH3
10
PMA
H
H
OCH3
H
H
6
3,4-DMA
H
OCH3
OCH3
H
H
1
DOM (STP)
OCH3
H
CH3
OCH3
H
80
DOB
OCH3
H
Br
OCH3
H
400
DOET
OCH3
H
C2H5
OCH3
H
100
R
NH2
O
O
R2
CH3
R1
R
R1
R2
MDA
H
H
H
3
MMDA-2
H
H
OCH3
10
OCH3
OCH3
H
5
DMMDA-2
2- DERIVATI INDOLICI
Comprendono i derivati di: triptamina, iboga, armano,
acido lisergico.
CH2 CH2 N
HO
OH
CH3
CH2 CH2 N
CH3
N
N
H
H
CH3
CH3
Psilocina (31 MU)
E' presente in alcuni
funghi messicani
(Psilocybe mexicana)
Butofenina
E' presente in
alcune leguminose
USA
H3CO
N
N
H
C2H5
H
H
Ibogaina
(Tabernanthe Iboga)
Congo
H3CO
N
H
N
CH3
Armina
(Banisteria caapi)
H3CO
N
H
N
CH3
Armalina
E' il prodotto principale
Sud America
Gli allucinogeni più potenti sono i derivati dell'acido
lisergico. L'effetto allucinogeno si riscontra però solo nei
derivati dell'acido d-lisergico.
O
C2H5
7
N
8
C2H5
6
N
CH3
H
9
5
10
11
4
3
12
2
13
15
14
NH
1
LSD
(1938, Sandoz)
La dietilamide dell'acido lisergico (LSD) si ottiene dagli
alcaloidi dell'ERGOT.
Relazioni struttura-attività
- I derivati con il doppio legame ridotto in 2,3 possiedono
1/8 dell'attività.
- Il derivato con il doppio legame ridotto in 9,10 è inattivo.
- I derivati con N-COCH3 sono molto attivi.
3- CANNABINOIDI
Sono le droghe ottenute dalle piante di marijuana
(Cannabis sativa).
CH3
OH
H3C
H3C
O
(CH2)4 CH3
HO
H3C
(CH2)4 CH3
Cannabinolo
OH
C CH2
H3C
Cannabidiolo
CH3
9
10
8
OH
1
7
H3C
H3C
2
3
6
O
5
4
C5H11
E' il prodotto attivo
che riproduce gli
effetti biologici della
marijuana.
∆9-Tetraidrocannabinolo
Relazioni struttura-attività
L'attività è legata alla presenza di un nucleo
benzopiranico.
L'attività permane se l'OH fenolico è esterificato o sostituito
con NH2.
L'attività permane se sull'anello aromatico sono presenti
gruppi ossidrilici o gruppi alchilici, mentre scompare con
gruppi elettronattrattori (-COOH).
Il gruppo alchilico deve avere una lunghezza minima. La
ramificazione aumenta l'attività.
I due metili geminali rappresentano la sostituzione
ottimale per il pirano. Tale anello può essere sostituito con
il suo isostero azotato. L'apertura comporta una
diminuzione di attività.
L'insaturazione dell'anello aliciclico può essere in 8, 9 o 10.
L'attività è massima quando la giunzione tra gli anelli
cicloesenico e benzopiranico è trans.