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ANESTETICI LOCALI ANESTETICI LOCALI Sopprimono la sensazione dolorosa limitatamente ad un ambito ristretto dell'organismo interrompendo la conduzione nervosa sia motoria che sensitiva a valle del punto di applicazione. Tale azione è reversibile e senza danno alle cellule nervose. Lo sviluppo di questi farmaci è cominciato con l'isolamento e la scoperta dell'attività anestetico-locale della Cocaina (1862), estratta dalle foglie di Erythroxylon Coca. La completa definizione strutturale fu raggiunta da Willstatter nel 1898. H3C N 1 2 COOCH3 7 5 6 4 O 3 O Cocaina (1R, 2R, 3S, 5S) La Cocaina naturale è levogira (-) ed ha configurazione R al carbonio in posizione 1. I sostituenti sui carboni in posizione 2 e 3 sono in cis (eq./ax.; ax./eq.) H3C N COOH OH Ecgonina E' inattiva H3C N H COOCH3 H Pseudoallococaina (cis) O O H3C N H COOCH3 O Pseudococaina (trans) O H H3C N COOCH3 H H Allococaina (trans) O O La (+)-pseudococaina è più potente e meno tossica della (-)-cocaina ed è presente in natura. Effetti collaterali: - Opacamento e ulcerazione della cornea. - Eccitazione del S.N.C. - Elevata vasocostrizione locale. TIPI DI ANESTESIA 1- Anestesia di superficie Il composto diffonde verso i recettori del dolore e verso le ramificazioni fini dei nervi sensitivi. Tale anestesia è limitata a: occhi, mucosa (bocca, bronchi, uretra, ano) e alle superfici della cute danneggiate. 2- Anestesia di infiltrazione Si inietta l'anestetico locale in più parti dell'organismo vicine tra loro. Si ottiene una diffusione attraverso i tessuti. Oltre ai terminali dei nervi sensitivi e alle fibre sottili, vengono bloccate anche le fibre nervose più spesse. Tale anestesia è utilizzata in odontoiatria e nelle operazioni chirurgiche di piccola entità. 3- Anestesia di conduzione Il preparato viene iniettato nelle vicinanze di un tronco nervoso più grande. Viene reso insensibile al dolore un distretto periferico di dimensioni più grandi. Si utilizza nell'anestesia spinale, epidurale, intercostale. Anestetici locali Meccanismo e sede d'azione 1- Composti che inibiscono la conduzione nervosa agendo sul lato esterno della membrana. A questa categoria appartengono la tetrodotossina ed i suoi derivati. Questi composti inibiscono il flusso di Na + . Non si ha nessun impiego terapeutico per l tossicità e la scarsa lipofilia che presentano. 2- Composti che agiscono in virtù della carica positiva non permanente di cui sono portatori. Con questo meccanismo agiscono la maggior parte degli anestetici locali (pKa 7-10). 3- Composti senza carica positiva. Composti non ionizzati come alcoli alifatici inferiori, benzocaina e alcol benzilico che sembra inibiscano la conduzione scompaginando l'ordinamento strutturale della membrana nervosa. O HO O H2N N O OH N OH HO OH Tetrodotossina E' una tossina molto potente che provoca la morte per paralisi respiratoria. La dose letale nel topo è 8 µg/Kg. Si trova nelle gonadi e nel fegato di alcuni pesci del Giappone (Tetraodontiformes - Pesce palla) e nella pelle di alcune salamandre e rane dell'America Latina. Prodotti di semplificazione molecolare H3C H3C CH3 N H3C CH3 H COOCH3 CH3 N H3C O CH3 O H O O Eucaina A Eucaina B Questi derivati danno irritazione nella zona di applicazione. H2N COOC2H5 Benzocaina (Reissert, 1890) Si giunse alla Benzocaina partendo dalla constatazione che alcune sostanze contenenti un anello aromatico, quali la fenacetina e il salicilato di metile, avevano proprietà antalgiche. Quindi furono apportate numerose variazioni funzionali sull'anello aromatico e si ottenne la Benzocaina che è un efficace anestetico di bassa tossicità ed è insolubile in acqua. Successivamente Einhorn preparò una serie di esteri dell'acido 4-aminobenzoico e nel 1905 venne prodotta la Procaina o Novocaina che rimarrà per mezzo secolo l'anestetico locale di prima scelta. O H2N C CH2 CH2 N O C2H5 C2H5 Procaina La Procaina è il capostipite degli anestetici locali di sintesi. Possiede una modesta attività intrinseca e una durata d'azione limitata. Se viene associata all'Adrenalina acquista caratteristiche cliniche di tutto rispetto. Sintesi della Procaina e della Tetracaina NO2 H2 C2H5OH + Pd/C H COOH HOCH2CH2N ∆ (- C2H5OH) C2H5 C2H5 NH2 NO2 COOC2H5 COOC2H5 NH-(CH2)3-CH3 NH2 1) CH3(CH2)2CHO 2) H2-Pd/C COOCH2CH2N Procaina C2H5 C2H5 COOCH2CH2N Tetracaina C2H5 C2H5 COOCH3 H3C N O GRUPPO ANESTESIOFORO C O Dalla Procaina le ricerche si sono sviluppate per ottenere sostanze con maggiore attività anestetico-locale, maggiore durata d'azione, migliore attività come anestetici topici. Le modifiche sono state apportate: - al gruppo amminico terziario - alla catena alchilica - alla funzione esterea - al gruppo amminico aromatico Ar C O C (C)n N N H C (C)n N C C (C)n N O Ar C O Ar N H O Nucleo aromatico PARTE LIPOFILA Catena intermedia Gruppo amminico basico PARTE IDROFILA H2N C O CH2 CH2 CH2 N O C4H9 C4H9 Butocaina Possiede un'attività topica pari a quella della procaina. H2N C O O CH CH CH3 CH3 CH2 N CH3 CH3 Tutocaina Ha una lunga durata d'azione. I gruppi -CH3 sulla catena riducono la velocità di idrolisi del gruppo estereo. C4H9NH C O O CH2 CH2 CH2 N C2H5 C2H5 Tetracaina Ha una lunga durata d'azione. Viene utilizzata in oculistica e in otorinolaringoiatria. Studiando composti progettati come antipiretici si giunse alla scoperta della Cincocaina che è un anestetico più potente, ma anche più tossico della Procaina. O C NH N CH2 CH2 N C2H5 C2H5 OC4H9 Cincocaina La Cincocaina possiede un gruppo amidico al posto del gruppo estereo, per cui si dedusse che la funzione esterea non è indispensabile per l'attività anestetica. La scoperta più rilevante nel settore degli anestetici locali è rappresentata dalla Lidocaina (Lofgren, 1946). CH3 NH CO CH2 N C2H5 C2H5 CH3 Lidocaina La Lidocaina possiede diversi vantaggi rispetto alla Procaina: - è molto attiva - ha un'azione pronta e prolungata - presenta un grado di tossicità accettabile - provoca modeste reazioni allergiche - è stabile in acqua. Scoperta della Lidocaina Si giunse alla Lidocaina studiando la Gramina che è un alcaloide presente in alcune erbe dell'Asia centrale. CH2 N CH3 CH3 N H Gramina Nel 1935 Erdtman (Svezia) per dimostrare la struttura della Gramina sintetizzò la Isogramina. CH3 O NH C CH2 N CH3 CH3 basi forti N CH2 N H CH3 CH3 Isogramina Saggiando la Isogramina, Erdtman notò che anestetizzava la lingua. Da tale constatazione partì la ricerca su derivati aperti e si giunse così alla Lidocaina che fu commercializzata nel 1948. Velocità di idrolisi del legame amidico O NH C R 112 O NH C R 36 CH3 CH3 O NH C R 1 CH3 Il legame amidico viene stabilizzato per effetto sterico ed elettronico. Sintesi della Lidocaina O NH2 + Cl C NH C CH2Cl CH3 CH3 HN O CH3 CH3 C2H5 C2H5 O CH3 NH C CH2 N CH3 Lidocaina (Xilocaina) C2H5 C2H5 CH2 Cl Relazioni struttura-attività La lipofilia dell'anello aromatico è fondamentale per l'attività anestetica. L'introduzione di equivalenti anulari eterociclici non migliora l'attività, ma aumenta la tossicità. Le posizioni 2 e 4 dell'anello aromatico sono le più favorevoli per l'introduzione di sostituenti. I gruppi elettrondonatori (-NH 2 , -NHR, -OH, -OR) per effetto mesomerico (+M) migliorano le proprietà anestetico locali in quanto rafforzano il legame estereo. I gruppi elettronattrattori (-CN, -COOR, -NO 2 ) hanno effetto opposto per analoga motivazione. I gruppi ingombranti in posizione 2 sull'anello aromatico migliorano il profilo farmacologico perchè stabilizzano il gruppo estereo per effetto sterico. La lunghezza della catena alchilica può variare in un certo ambito. Il gruppo estero -COO- può essere sostituito con gruppi: -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COO- oppure con legami eterei. Variazioni strutturali della Lidocaina Introduzione di gruppi alchilici sul gruppo metilenico Modifica del gruppo amminico terziario Prilocaina (Citanest) O CH3 NH C CH NH C3H7 CH3 Ha un'azione prolungata ed un effetto vasocostrittore. Mepivacaina (Carbocaina) CH3 O NH C * N CH3 CH3 Presenta una rapida insorgenza d'azione ed ha un effetto prolungato. Il farmaco è costituito dal racemo anche se l'enantiomero (+) è più attivo dell'enantiomero (-). Bupivacaina (Marcaina) CH3 O NH C N CH3 C4H9 E' più attiva e più tossica della Lidocaina. Viene utilizzata per il travaglio da parto poichè attraversa in minima parte la placenta. Levobupivacaina (Chirocaina) CH3 NH CH3 N O .HCl C4H9 E' stata immessa in commercio nel 2000. E' indicata come anestetico locale in chirurgia e in ostetricia e nel trattamento del dolore dopo interventi chirurgici. Farmaci con altri gruppi funzionali O NH C O CH2 NH C O CH H2C N O Diperodone (Diothane) C4H9O O CH2 CH2 CH2 N Pramoxina (Tromotene) C4H9O C CH2 CH2 N O Diclonina (Dyclone) O