Presentazione di PowerPoint - benvenuti nel sito web di valeriano

FARMACI
MUSCARINICI
AGONISTI MUSCARINICI
FARMACI MUSCARINICI
ANTICOLINESTERASICI
(Indiretti)
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Agonisti muscarinici
Uso limitato. Ripristino del corretto funzionamento della muscolatura
liscia intestinale e urinaria dopo interventi chirurgici. Trattamento del
glaucoma.
Usi potenziali: trattamento della demenza presenile (morbo di
Alzheimer AD) e della demenza senile (ALD)
Anomalie del sistema colinergico
nel cervello di pazienti AD/ALD
1. Degenerazione dei neuroni che si proiettano dal nucleo basale di
Meynert e dal "locus ceruleus" alle aree neocorticali
2. Perdita dei terminali colinergici nella corteccia cerebrale
3. Riduzione dell’attività dell’ChAT e della sintesi di Ach
4. Ridotto uptake della colina
5. Ridotta attività dell’AchE
6. Riduzione del numero di recettori M2
7. Riduzione del numero di recettori N
Agonisti
Muscarinici (M1)
Antagonisti
Muscarinici
(M2)
Agonisti
Nicotinici
Aumento del
Tono Colinergico
Inibitori
dell'Acetilcolinesterasi
Agenti stimolanti
Precursori
dell'ACh
il rilascio dell'ACh
(K+ Canali, Ca++ Canali
Eterorecettori)
Na+
Acetilcolina
Recettore
Nicotinico
Recettore
Muscarinico
Adattato da C.C. Felder et al. J. Med.
Med. Chem.
Chem. 2000,
2000, 43,
43, 4333
Caratteristiche e classificazione
dei recettori muscarinici
Nomenclaturaa
Agonisti
M1
m1
-
M2
m2
M3
m3
M4
m4
m5
-
-
-
-
Gi
Gq
Antagonisti
pirenzepina
Telenzepina
imbacina
esaidrosilagallamina
difenidolo
metocramina
AF-DX 116
Effettore
Gq
Gi
Gq
Meccanismo
di trasduzione
IP3, DAG↑
cAMP↓
canale K+↑
IP3, DAG↑ cAMP↓
Struttura
primariab
460AAc
460AAd
460AAe
466AAc
466AAd
a
590AAc
589AAd
479AAc
478AAd
IP3, DAG↑
532AAc
531AAd
479AAe
La lettera maiuscola identifica i recettori caratterizzati farmacologicamente, mentre la lettera
minuscola si riferisce ai recettori clonati.
b
I recettori muscarinici, così come tutti i recettori accoppiati alla proteina G, formano 7 domini
transmembrana (7TM). AA = amminoacidi. c Uomo. d Ratto. e Topo.
Effetti dei cinque sottotipi
recettoriali muscarinici
Le linee continue rappresentano le vie note, le linee
tratteggiate indicano le vie suggerite. Si può notare la
doppia regolazione dell’equilibratore verso l’interno e del
canale del calcio.
Recettori Muscarinici dell’Acetilcolina
M1
M3
M5
STIMOLATORI
Trasduzione Stimolazione di PLC e Ca++
attraverso Gq
del Segnale:
M2
M4
INIBITORI
Blocco di AC
attraverso Gi
Adattato da C.C. Felder et al. J. Med.
Med. Chem.
Chem. 2000,
2000, 43,
43, 4333
MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M1
VI
VII
V
Tyr 381
I
Thr 189
O
N
O
Asp 105
IV
II
III
MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO M3
VI
VII
V
Tyr 506
I
Thr 234
O
N
O
Asp 147
II
III
IV
Strutture di antagonisti selettivi e non selettivi
ai sottotipi recettoriali muscarinici ACh
H3C
H3C
N
N
N
O
O
O
OH
Atropina
O
HN
m3
m4
m5
O
HN
N
N
QNB
M3
(Ghiandolare)
m2
m1
O
OH
Scopolamina
M2
(Atriale)
M1
OH
O
O
O
N
N
O
Si
C2H5
HO
O
C6H5
N
CH2OH
O
N
N
N
N
N
CH3
Pirenzepina
N
H
OCH3
N
AF-DX 116
Esaidro-SilaDifenidolo
H
N
NH
Metoctramina
M2
Tropicamide
H3CO
H
N
Correlazione strutturale tra
ACh e arecolina
O
+
N (CH3)3
H3C
N+(CH3)3
O
O
H3C
O
O
CH3
O
Areca catechu
N
CH3
O
R = CH3
(Arecolina)
R = C2H5
OR
N
CH3
R = n-C3H7
R = H2C
C
CH
R = H2C
C
C
R = (H3C)HC
C
(APE)
CH3 (o C2H5)
CH
Strutture dell'ACh, degli agonisti muscarinici Arecolina e
dell'isossazolo bioisostero dell'arecolina e capacità
dell'Arecolina a penetrare la barriera emato-encefalica
% Ionizzata = 100/ 1 + antilog (pH-pKa)
CH3
H3C N
CH3
OCH3
OCH3
O
H3C
N
H
O
-H
O
H3C
N
O
+H
ACh
Arecolina
(pK 7.8)
83%
17%
pH 7.1
BEE
lipofila
H3C
N
H
N
O
Arecolina bioisostero
(pK 6.6)
OCH3
OCH3
OCH3
H3C
N
H
O
-H
+H
H3C
N
O
O
CH3
O
N
N
H
CH3
H
N
N
Oxotremorina
CH3
BM 5
(M1 ag./M2 ant.)
CH3
O
Cl
N
N
CH3
CH3
O
H
McN-A-343
O
O
N
O
X
N
N
N
H3C
H
RS 86
M1 ag. parz.
H
CH3
X = O Pilocarpina
X = S Tiopilocarpina
AGONISTI MUSCARINICI
IN SVILUPPO PER L'AD
S
N
H
N
O
O
C6H13
N
N
CH3
Xanomelina (Fase III)
Talsaclidina (Fase III)
H
O
N
CH3
H3C
H
S
O
N
N
CH3
Milamelina (Fase III)
N
Cevimelina (Fase III)
N
CN
N
N
H
O
CH3
N
CH3
N
N
CH3
LU-25109 (Fase I)
Sabcomelina (Fase III)
Affinità (Ki, nM) per sottotipi recettoriali muscarinici
espressi nelle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary)
Composto
hm1
hm2
hm3
Carbacolo
111,500
630
103,900
Sabcomelina
57.7
53.6
59.7
Talsaclidina
25,500
7100
34,000
La Talsaclidina è un agonista pieno (D = 1) sui recettori
M1 e un agonista parziale sui recettori M2 e M3 (D = 0.5
e 0.6).
La Sabcomelina è un agonista pieno (D = 1) sui recettori
M1, un agonista quasi pieno (D = 0.86) sui recettori M3 e
un agonista parziale (D = 0.6) sui recettori M2.
CMI- 936
O
N
H3C
N
HN
Agonista M4
Agente muscarinico analgesico
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
1- Modificazione del gruppo ammonico quaternario
O
R1
H3C
O
N
R2
R3
R1
R2
R3
EPMR
(intestino, M3)
D
Me
Me
Me
1
1
Me
Me
H
40
<1
Me
H
H
1000
<1
H
H
H
20000
<1
CH3
N
CH3
CH3
1
CH3
P
CH3
CH3
12
CH3
S
As
CH3
30
CH3
CH3
CH3
90
EPMR - M3
intestino
2- Modifiche della catena etilenica
- L'allungamento della catena porta ad una diminuzione
dell'attività
- L'inserimento di un gruppo metile ha effetti dipendenti dalla
posizione che viene sostituita
O
H3C
CH3
O
Metacolina
CH3
N
Attività muscarinica simile a quella dell'ACh
Attività nicotinica minore dell'ACh
CH3
CH3
O
CH3
H3C
O
N
H3C
Attività muscarinica minore dell'ACh
Attività nicotinica simile a quella dell'ACh
CH3
CH3
R2
O
CH3
N
H3C
CH3
O
1
CH3
R
R1
R2
Configurazione
EPMR/ACh = 1
(ileo: M3)
CH3
H
R - (+)
42
CH3
H
S - (-)
223
H
CH3
R - (-)
240
H
CH3
S - (+)
1.0
3- Variazione funzione esterea
O
C
H3C
NMe3
ACh = 1
O
A - sostituzione O etereo con S o CH2
B - sostituzione C=O con C=S o CH2
attività
C - allungamento catena acilica
L'introduzione di gruppi aromatici o aliciclici sul gruppo
acetilico trasforma l'acetilcolina in antagonista con elevata
affinità (D = 0).
O
NMe3
O
I risultati SAR su agonisti muscarinici correlati
all'ACH possono essere così riassunti:
- Presenza di una testa ammonica quaternaria
- Massima attività quando i sostituenti su N+ sono gruppi
metilici
- Attività muscarinica ottimale quando la catena legata a N+ è
costituita da 5 atomi
"regola dei 5 atomi"
C
C
O
C
C
5
4
3
2
1
N
- La catena dovrebbe contenere un O preferibilmente di tipo
estereo
Miglioramenti rispetto a ACh:
1- Introduzione metile in E (Kattività muscarinica; Lattività
nicotinica) S >> R
2- Sostituzione metile del gruppo acile con NH2
O
CH3
CH3
N
R
O
CH3
CH3
R = Me Metacolina
R = NH2 Betanecolo
ANALOGHI CICLICI DELL'ACETILCOLINA
HO
O
H3C
O
NMe3
ACh
NMe3
H3C
O
MUSCARINA
(+)-2S,3R,5S
ACh
1
MUSCARINA
0.9
O
NMe3
H3C
0.7
O
DIOSSOLANO
2S,4R
S
NMe3
H3C
0.4
O
OSSATIOLANO
2R,4R
O
NMe3
H3C
0.1
O
MUSCARONE
2S,5S
La disposizione dei sostituenti attorno ai centri chirali
dell' eutomero di agonisti muscarinici è la stessa della
muscarina naturale
SINTESI BETANECOLO
(racemo)
CH3
1-
HO
Cl
Cl
CH3
CH3
N
CH3
O
Cl
fosgene
CH3
O
O
Cl
Cl
CH3
CH3
N
CH3
NH3
CH3
O
O
2HN
Cl
CH3
CH3
N
CH3
CH3
N CH3
CH3
CH3
2HO
1) COCl2
Cl
2) NH3
CH3
O
O
2HN
Cl
PRODOTTI UTILIZZATI IN TERAPIA
O
S-(+)METACOLINA
H3C
CH3
NMe3 Cl
O
H
Sintesi
O
O
H3C
H3C
Br2
CH3
O
NHMe2
H3C
CH2Br
CH2NMe2
OH
NaBH4
H3C
Risoluzione
S
CH2NMe2
Ac2O
Py
CH3Cl
S-(+)Metacolina
Trattamento del glaucoma. Somministrata per os.
Non è più molto utilizzata a causa della variabilità
nell'intensità della risposta.
BETANECOLO (Urecholine)
O
H2N
CH3
NMe3
O
Sintesi
CH3
HO
CH
CH2Cl
O
H2N
O
COCl2
Cl
CH3
O
CH
NMe3
CH2Cl
CH3
O
CH
NH3
CH2Cl
Betanecolo
- Il Betanecolo si usa nelle forme di atonia gastrica e della
vescica in quanto stimola la muscolatura liscia del tratto
gastro-intestinale e della vescica. Promuove inoltre la
salivazione.
E' disponibile in compresse e fiale per iniezione alla dose di
10-20mgr / 3-4 volte al dì.
- Il Betanecolo è preferito al Carbacolo che ha una componente
nicotinica rilevante.
O
CARBACOLO
H2N
(EPMR = 0.6)
NMe3
O
O
CH3
H2N
BETANECOLO
(EPMR = 1.1)
NMe3
O
EPMR
Usato come stimolante della
muscolatura liscia del tratto
gastro-intestinale e della vescica.
(R,S)
1.1
S-(+)
1.0
R-(-)
1000
Hanno una lunga durata d'azione.
SINTESI S-(+)-BETANECOLO
NH2
CH2
CH2
NMe2
ClSO2NCO
HCHO / HCOOH
H3C
H
OH
H3C
S-(+)
CH2
H3C
S-(+)
NMe2
H
OCONH2
S-(+)
H
OH
CH3 I
S-(+)-Betanecolo
H2O - OH-
PILOCARPINA
CH3
H
H
N
C2H5
3S
N
O
. HCl
O
Alcaloide che si estrae dalle foglie del Pilocarpus.
Agisce stimolando il recettore muscarinico come agonista
parziale e blocca l'AChE.
La Pilocarpina viene utilizzata:
- nel trattamento del glaucoma per via topica allo 0.5-4%. Si
ha riduzione della pressione intraoculare in pochi minuti e
l'effetto dura 4-8 ore.
- per promuovere la salivazione.
TIOPILOCARPINA
Agisce come "full agonist" su M1, agonista parziale su M3 e
debole antagonista su M2.
Potenzialmente utile nel trattamento del Morbo di Alzheimer.
TERAPIA DEL POTENZIAMENTO COLINERGICO
La graduale perdita di capacità intellettive osservata nel morbo di
Alzheimer è accompagnata da una diminuzione di neuroni colinergici
in diverse aree dell’encefalo. La teoria colinergica ha fornito le basi
razionali per gli sviluppi terapeutici nell’AD. In base a questa teoria
sono state sviluppate sei classi di farmaci per aumentare il deficit
colinergico nei pazienti affetti da AD.
a)
INIBITORI DELLA COLINESTERASI (ChEI), che bloccando
l’enzima AChE, potenziano l’attività colinergica e quindi
aumentano le funzioni cognitive (es. Tacrina).
b)
PRECURSORI DELLA COLINA, che agiscono aumentando la
biodisponibilità della colina (es. Fosfatidilcolina).
c)
COMPOSTI RILASCIANTI ACh, che dovrebbero facilitare il
rilascio di Ach dalle terminazioni presinaptiche.
d)
AGONISTI DEI RECETTORI M1 ed M3, che mimano l’azione
dell’ACh sui recettori delle terminazioni postsinaptiche.
e)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI M2 ed M4, generalmente
presinaptici (autorecettori), che regolano il rilascio dell’ACh
attraverso un meccanismo di ‘feedback’ negativo.
f)
AGONISTI NICOTINICI o sostanze che hanno effetti simili alla
nicotina, che dovrebbero aumentare il rilascio di Ach.
Tra queste classi di composti, gli inibitori dell’AChE sembrano
rappresentare i più efficaci per aumentare il deficit colinergico e
quindi ridurre i sintomi della malattia.
ANTICOLINESTERASICI
(agonisti indiretti)
L' ACh viene immagazzinata nelle vescicole presinaptiche
mediante l'azione di ATP-asi.
Oltre ad ACh le vescicole possono contenere ATP ed ormoni
peptidici che agiscono da co-trasmettitori.
Potenziale
d'azione
Rilascio di ACh
nello spazio
sinaptico
interazione con recettori
pre e/o post-sinaptici
idrolisi ad opera della
acetilcolinesterasi
con gruppo carbammico
REVERSIBILI
senza gruppo carbam.
INIBITORI
IRREVERSIBILI
H
4
NCOO
H3C
3
H3C
H
2
3a
1
H3C
N
5
8
6
7
N
H
4
NCOO
3
H3C
2
3a
CH3
8
6
N
7
CH3
Geneserina
sono i due alcaloidi principali delle fave del Calabar
(CH3)2NCOO
+
N (CH3)3
Neostigmina
HO
NH2
N (CH3)2C2H5
N
Edrofonio
H
CH3
Fisostigmina
+
1
N
5
Tacrina
O
CH3
CH3
C2H5
H3C
N
CH3
HN
CH3
O
O
N
N
H
CH3
OH
Edrofonio
CH3
Fisostigmina (Eserina)
(breve durata d'azione)
Studi di relazione struttura-attività hanno permesso di sintetizzare
nuovi e più efficaci inibitori dell'AChE.
C2H5
Per l'attività sono sufficienti:
- testa ammonica quaternaria
- funzione carbammica
entrambe legate ad un nucleo aromatico
H3C
N
CH3
O
N
O
Si ha massima attività quando
il sostituente è in meta
CH3
H3C
N
CH3
CH3
Br
N
BrO
O
O
NMe2
Neostigmina Bromuro
(Prostigmin)
O
NMe2
Piridostigmina Bromuro
(Mestinon)
nell atonia intestinale, nel glucoma e nei casi di ritenzione urinaria.
NH2
OH
NH2
N
N
Tacrina (Cognex)
Velnacrina
Ritirata dal commercio a causa
della sua epatotossicità
Metabolita della Tacrina
OH
OCH3
O
N
OCH3
MeO
NMe
O
Donezepil (Aricept)
Galantamina (Razadyne)
Alcaloide presente nella pianta caucasica
chiamata "fiocco di neve" Galanthus
woronowii
Questi due farmaci sono usati nel trattamento dei sintomi del
morbo di Alzheimer. Migliorano le capacità cognitive.
Il Donezepil è caratterizzato da una notevole selettività d'azione
per l'enzima acetilcolinesterasi rispetto alla butirrilcolinesterasi.
GLI INIBITORI DELL'ACETILCOLINESTERASI
VENGONO IMPIEGATI COME ANTIDOTO NELLE
INTOSSICAZIONI DA PACHICURARI
Modello di interazione dell’AchE con l’Ach
Modello di interazione dell’AchE
con la Tacrina
Schematizzazione dell'interazione dell'ACh al sito
catalitico dell'AChE derivata dall'analisi
cristallografica ai raggi X
Glu327
His440
O
Trp84
N
O
Ser200
Sono mostrati la triade catalitica Ser200-His440-Glu327 e Trp84. La
testa cationica dell'ACh è orientata contro la nuvola elettronica S
di Trp84 e l'ossidrile di Ser 200 è posizionato in maniera favorevole
per l'attacco nucleofilo sul carbonile acilico del substrato.
Meccanismo di idrolisi dell'ACh da parte dell'AChE
O
-
O
-
O
O
O
H
N
H
N
N
N
H
:O
H
O
O
N
O -O
N
N
N
O
O
-
O
-
O
H
N
H
N
N
N
H
O
H2O
O
t1/2<1msec
H O
O
N
N
O
N
H
O
Meccanismo di carbammoilazione dell'AChE
da parte della Neostigmina
O
-
O
-
O
O
H
N
H
N
N
N
H
:O
O
N
H
O
N
O
N
O
N
O
N
O
O
-
H O
-
O
N
O
H
N
H
N
N
N
H
O
O
N
N
-
H2O
t1/2=15-20min
OH
N
N
O
O
N
Meccanismo di fosforilazione dell'AChE
da parte del Diisopropilfluorofosfato (DFP)
O
-
O
-
O
O
H
N
H
N
N
N
H
:O
O
H
P
P
O
F
O
F
O
O
N
N
O
-
O
H
N
N
HF
O
O
P
O
N
O
O
O
ANTIACETILCOLINESTERASICI
R
HN
CH3
CH3
O
H3C
O
N
H
CH3
CH3
O
N
N
N
CH3
CH3
CH3
O
Rivastigmina (Exelon)
(Novartis)
R = Me; Fisostigmina
R = C7H15; Eptilfisostigmina
Fase II
HN
4
O
3
H3C
2
3a
Geneserina
O
8
6
N
7
C2H5
O
1
N
5
H
CH3
CH3
Ganstigmina
attiva per via orale
NH2
NH2 OH
N
N
Tacrina (Cognex)
(Warner-Lambert)
Velnacrina
(Hoechst)
FaseIII
CH3
OCH3
H
N
OCH3
H3C
H2N
O
Donezepil (Aricept)
Huperzina A
(Shangai Inst.)
FaseII
NH
O
O
N
N
H
Selettivo AChE
R
R=H
IC50 = 560 nM
R = NO2 IC50 = 55 nM
N
O
O
N
N
IC50 = 530 nM
IC50 = 98 nM
N
O
IC50 = 230 nM
N
O
*
.
HCl
H3CO
H3CO
Donezepil Cloridrato
IC50 = 5.7 nM
Gli enantiomeri hanno identica attività.
Serendipity
“To look for the needle in the
haystack and coming out with the
farmer’s daughter”
Arvid Carlsson
H
N
O
IC50 > 105 nM
NH-R
R = Me, Bu, CH2Ph
Dimerizzazione
H
N
O
S
IC50 = 52 nM
NH
n = 12, 13
(CH2)n
NH
Selettività:
180 per n = 12
320 per n = 13
S
N
H
O
Huperzina A
IC50 = 115 nM
Selettività: 1200
INIBITORI IRREVERSIBILI
Gli esteri fosforici sono i più potenti inibitori dell'AChE.
Sono usati come insetticidi e per scopi bellici (gas nervini).
R1
X
P
Z
R2
EtO
X = O, S
Z = F, OR, SR
R1, R2 = gruppi alcossilici
X
P
EtO
O
EtO
O
O
P
P
EtO
OEt
O
OEt
NO2
X = S Parathion
X = O Paraoxon
MeO
Tetraetilpirofosfato
S
P
MeO
O
S
OEt
P
Me3+N
CO2Et
S
OEt
I-
CO2Et
Malathion
Metabolizzato più rapidamente
negli animali che negli insetti.
Ecotiopato Ioduro
iC3H7
O
O
iC3H7
P
iC3H7
O
O
P
O
H3C
F
Dyflos
F
Sarin
Riattivazione dell'enzima
Si utilizzano:
NOH
I
-
NOH
N
N
NOH
-
CH3
Cl
N
Cl-
Pralidossima Ioduro
2-Pam
Obidossima Cloruro
OR
RO
H
P
:O
N
O
O
N
CH3
RO
OR
P
O
O
N
N
+
CH3
ENZIMA ATTIVO
ANTAGONISTI MUSCARINICI
Farmaci che bloccano gli effetti muscarinici dell’ACh.
Il blocco dei suddetti effetti provoca:
y Riduzione della secrezione ghiandolare
Azione antisecretoria in generale e, in particolare, gastrica.
antiulcera
Riduzione del tono muscolare dell’intestino e del
tratto urinario
y
Riducono gli spasmi conseguenti ad un eccesso di stimolazione
colinergica.
spasmolitici
Dilatazione della pupilla (midriasi) e paralisi della
struttura cicliale (cicloplegia)
y
midriatici; cicloplegici
y Effetti su SNC
Alcuni antagonisti agiscono a livello del SNC e la loro azione viene
utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.
antiparkinsoniani
Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera.
In condizioni fisiologiche l'interneurone colinergico eccitatorio è
inibito dalla dopamina tramite l'attivazione di un recettore D2. Nel
morbo di Parkinson, la mancanza di dopamina rende
iperfunzionante la sinapsi colinergica. Pertanto in questa patologia
si possono utilizzare antagonisti colinergici.
SNC
DA
+
D2
-
interneurone
Ach
neurone GABA-ergico
STRIATO
+ GABA
via indiretta
Meccanismo d’azione degli antagonisti M2 muscarinici
a livello cardiaco. L’inibizione del recettore M2
muscarinico postsinaptico determina un aumento della
frequenza cardiaca, così come l’inibizione del recettore
M2 muscarinico presinaptico del nervo simpatico, che
facilita il rilascio di noradrenalina (NA).
Meccanismo d’azione della pirenzepina (PZ) come
farmaco antiulcera: l’inibizione dei recettori M1 del
ganglio inibisce la trasmissione colinergica e, al tempo
stesso, la liberazione di istamina con conseguente
inibizione della secrezione acida gastrica.
ATROPINA
E' il prototipo dei farmaci antimuscarinici.
H3C
prodotto di
estrazione
N
( + ) - Atropina
H CH OH
2
O
racemizzazione
durante
l'estrazione
CH
*
( - ) - Iosciamina
O
Tropina + Acido Tropico
presente in
natura
H3C
H3C
N
N
H
OH
H
assiale
OH
TROPINA
3D - Tropanolo
H3C
N
H3C
equatoriale
N
OH
H
OH
H
<-TROPINA
3E - Tropanolo
CH2OH
CH
OH
*
O
Acido Tropico
H3C
N
H
O
CH2-R
C
H
*
O
R
Conf.
pA2 (ileo-M3)
OH
9.01
OH
RS
S-(-)
OH
R-(+)
6.86
H
RS
6.95
9.38
R.E. = Rapporto Eudismico =
R.E.
330
Keutomero
Kdistomero
pA2 = -log Kaff
Oltre alle qualità parasimpaticolitiche l'atropina ha effetti
centrali. A dosi terapeutiche dà una blanda eccitazione
vagale. Dosi moderate di Atropina possono deprimere i
meccanismi che regolano il tono e il movimento dei
muscoli. Per questa ragione gli alcaloidi della Belladonna
sono stati usati nel parkinsonismo.
H3C
N
( - ) - Scopolamina
o Ioscina
O
H CH2OH
O
C H
( + ) - Atroscina
O
E' un alcaloide estratto dallo
Hyoscyamus niger.
Scopina + Acido Tropico
DERIVATI DI SEMISINTESI
H3C
N
CH3
.
H3C
NO3
N
C4H9
-
Br
O
H CH OH
2
CH
O
H CH OH
2
CH
O
O
O
Metilatropina nitrato
Buscopan
H3C
H3C
COOH
N
. HBr
N
CHOH
H OH
O
CH
+
H
OH
3D - Tropanolo
N
Acido Mandelico
Omatropina bromidrato
H3C
-
Cl
H OH
O
O
C
O
Trospium cloruro (Spiriva)
N
CH3
-
Br
H OH
O
CH
O
Omatropina metilbromuro
H3C
N
O
H3C
O
CH2OH
C
C
H
N
OH
OH
OH
R
R'
N
N
R
CH3
CH3
CH3
HO
CH
R'
CH2
CH
R"
N
R'''
CH2
C
H
R'
Antimuscarinici di sintesi
I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici di
sintesi sono stati:
a - disconnessione della molecola dell'atropina
b - introduzione di gruppi voluminosi nella molecola
dell'ACh
FORMULA GENERALE:
R
X
C
R''
Y
(CH2)n
N
R'''
R'
R, R' : gruppi voluminosi e lipofili
S
X : H; OH (è sempre OH quando Y = CH2); CONH2
In genere i composti con X = OH sono più attivi dei
corrispondenti X = H
Y : -COO-; -O-; CH2
I composti con l'O hanno una componente antiistaminica
pronunciata
n : generalmente 2
R'', R''' : CH3; C2H5; gruppi ciclici
CH2COOCH2CH2N
CH3
CHCOOCH2CH2N
CH3
poco attivo
CH3
CH3
molto attivo
OH
C
OH
CH2 CH2 N
C
CH2 CH2 N
CH3
inattivo
attivo
Acidi esterificanti più utilizzati negli anticolinergici:
OH
CH COOH
OH
C
C
COOH
COOH
S
Ac. Difenilacetico
COOH
Ac. Benzilico
Ac. 9-Fluorencarbossilico
H
COOH
O
H
H
Ac. 9-Xantencarbossilico
Ac. Fenil(2-Tienil)-glicolico
C
OH
C
COOH
Ac. Fenilcicloesil-acetico
COOH
Ac. Fenilcicloesil-glicolico
ANTIMUSCARINICI AD AZIONE CENTRALE
(Antiparkinson)
Altre possibili indicazioni sono: discinesia, trattamento del dolore.
DERIVATI
PROPANOL-AMMINICI
OH
C
Vengono somministrati
per os 2-3 volte al giorno.
CH2
CH2
R
R
N
Triesifenidile.HCl (Tremin)
N
Cicrimina.HCl
N
Biperidene.HCl
N
Prociclidina.HCl
N
H
H3C
N
CH3SO3
BENZTROPINA (Cogentin)
H
OCH
N
SVILUPPO DI ANTIMUSCARINICI SELETTIVI
120°
H
O
N
N
N
N
C
pKa 2.1
CH2
O
CH2
CH2
N
CH2
N
H3C
pKa 8.2
CH3
N
CH3
Pirenzepina
Imipramina
A pH = 7 log P = -0.6
log P = 2.4
Proprietà solo
antimuscariniche
Proprietà:
- antiistaminiche
- antidopaminergiche
- antiadrenergiche
- antiserotoninergiche
- antimuscariniche
I valori di log P indicano che l'Imipramina supera la barriera
emato-encefalica e quindi possiede effetti centrali (psicotropo);
invece la Pirenzepina non attraversa la barriera
emato-encefalica per cui ha solo effetti periferici, ma non
centrali.
Telenzepina Cloridrato
H
O
N
S
N
O
CH3
C
. 2HCl
N
N
CH3
Antagonista al recettore muscarinico M1 con attività antisecretiva a
livello gastrico. E' 4-10 volte più potente della Pirenzepina.
O
N
H
S
CH3
N
O
N
(+) > (-)
100 - 500
N
CH3
35 Kcal / mole
CH3
N
N
O
O
H
N
N
S
CH3
N
N
N
CH2
CH2
CH2
N
CH3
H3C
C O
CH2
CH2
N
CH3
H3C
C O
CH2
CH2
N
Imipramina
Ki
(nM)
N
M/IM
M/IM
65 /12
240 / 400
H
H
O
N
C O
CH2
CH2
N
CH3
H3C
M/IM
M/IM
H
N
50 / 4000
N
N
CH2
CH2
CH2
N
CH3
H3C
M/IM
230 / 15000
C O
CH2
N
N
CH3
M/IM
23 / >105
8 / >10
H
O
O
H
N
N
N
N
C O
CH2
CH2
N
CH3
H3C
M/IM
45 / 105
O
N
5
N
Ki
(nM)
O
N
CH2
CH2
CH2
N
CH3
H3C
H
M/IM
200 / >105
N
N
Ki
(nM)
CH3
N
O
N
C O
CH2
N
N
CH3
M/IM
5
20 / 10
Pirenzepina
Relazioni struttura-attività degli
antagonisti muscarinici M1 selettivi
Annulla l’interazione con il
recettore dell’Imipramina
Selettività-M1
Indipendente dalla
lipofilia globale
Affinità-M
Lipofilia globale
Triciclo
di minore influenza
Spaziatore
Sistemi semirigidi
Favorevole
anello a 6 atomi
Sostituzione definitiva
dell’atomo di azoto protonato
Sfavorisce l’interazione con
il recettore dell’Imipramina
Interazione
elettrostatica
La selettività della Pirenzepina per il recettore muscarinico
(M1) rispetto all’Imipramina è dovuta:
• Ammide endociclica
• Posizione dell’atomo di azoto protonato
• Ammide esociclica
La Pirenzepina possiede un’affinità più alta per il recettore
M1 (pKi 8.0) ed un’affinità approssimativamente 6, 17 e 50
volte più bassa rispettivamente per i recettori M4, M3 ed M2.
E’ interessante notare che fino ad ora la Pirenzepina è
rimasta uno dei più selettivi antagonisti recettoriali M1.
Meccanismo d’azione degli effetti
antiulcera della Pirenzepina
Struttura chimica e profilo di selettività
di scelti antagonisti muscarinici triciclici
H
N
N
H
N
O
N
N
N
O
H
O
N
H
H
N
O
N
H
AQ-RA 383
H
N
O
N
N
N
H
H
CH3
A ragione della sua
selettività per il recettore
M2, AF-DX 116 è stato
ulteriormente studiato
come potenziale farmaco
antibradicardico.
O
O
N
N
BIBN 20
N
O
O S
O
N
CH3
CH3
H
N
H
H
N
Pirenzepina
O
6
C2H5
C2H5
M1 > M4 > M3 > M2
N
17
CH3
AQ-RA 505
50
AF-DX 116
'Binding 'recettoriale pKi
Composto
corteccia cuore ghiandole cellule CHO
(M1)
(M2)
(M3)
(M4)
Profilo di
selettività
Pirenzepina
8.0
6.3
6.8
7.2
M 1 > M 4 > M3 > M2
AQ-RA 383
8.4
8.3
8.0
8.2
M 1 = M 2 = M3 = M4
BIBN 20
8.5
6.8
7.6
7.6
M1 > M3, M4 > M2
AQ-RA 505
7.8
5.8
6.7
5.8
M 1 > M 3 > M 2, M 4
AF-DX 116
6.3
7.1
5.7
M 2 > M 1 > M3
ANTAGONISTI M1 SELETTIVI
H
H
O
N
O
N
S
N
O
N
N
C
C
O
CH3
N
N
N
N
CH3
CH3
Pirenzepina
Telenzepina
4 - 10 volte
più potente
ANTAGONISTI DEL RECETTORE M2
H
O
H
H
O
N
O
N
N
H
H
CH3
O
C2H5
N
N
N
C2H5
CH3
CH3
Imbacina
AF-DX 116
Isolata da
Galbulimina baccata
CH2
NH
(CH2)6
NH
(CH2)8
NH
OCH3
(CH2)6
NH
CH2
H3CO
Metoctramina
Tetraamine correlate alla Metocramina e loro selettività
ai sottotipi recettoriali M2 e M3 dei recettori Muscarinici
CH2
NH
(CH2)6 NH
(CH2)8 NH
(CH2)6 NH CH2
H3CO
OCH3
Metoctramina
H
O
H
CH3
CH3
N
N COCH2N(CH2)6N(CH2)8N(CH2)6N CH2CO N
N
N
H
O
N
Tripitramina
O
O
CH3
CH3
N (CH2)6N(CH2)8N(CH3)6 N
O
2
O
O
O
Spirotramina
(M1 - selettiva)
Rapporto di
pA2a
a
Antagonista
M2
M3
selettivitàb
M2:M3
Metoctramina
7.78
6.28
32
Tripitramina
9.69
6.50
1550
Spirotramina
5.36
>5
I saggi per il recettore M2 sono stati condotti sull'atrio sinistro di cavia.
I saggi per il recettore M3 sono stati condotti sull'ileo di cavia.
b
Il rapporto di selettività eè l'antilog della differenza tra i valori di pA2
nei due differenti sistemi.
Relazioni struttura-attività
per ottenere composti M2 selettivi
H
O
N
Ar'
Ar
N
O
(CH2)m
(N)
(CH2)n
H
N
R1
R2
- Il sistema triciclico condensato ha poca influenza.
- La catena laterale flessibile è favorevole.
- I sistemi di anelli a sei membri non sono necessari.
- L'orientazione spaziale dell'azoto protonato della catena
laterale differenzia dai composti M1 selettivi.
Meccanismo d’azione degli effetti
antibradicardici di AF-DX 116
ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI M3
CH2
CH C
O
N
I-
CH3
O
Si CH2 CH2 CH2 N
OH
4-DAMP
Esaidrosiladifenidolo
pA2
Composto
M2
M3
M3 / M2
4-DAMP
8.53
9.19
4.5
Esaidrosiladifenidolo
15-30
Sintesi 4-DAMP
C6H5
CH
COOH
O
N
CH3
C6H5
SOCl2
NaBH4
C6H5
CH
COCl
C6H5
+
HO
N
C6H5
CH
COO
N
C6H5
CH3I
4-DAMP
CH3
CH3
HCHO
HCOOH
O
N
H
PRODOTTI PIU' UTILIZZATI
ATROPINA
H3C
N
.H2SO4
H CH OH
2
O
CH
O
Si estrae dall'Atropa Belladonna ed ha una potente e vasta
azione antimuscarinica. E' utilizzata:
- in oculistica come midriatico
- nell'anestesia generale per ridurre la secrezione qhiandolare
- contro gli spasmi addominali
- come antidoto negli avvelenamenti da esteri fosforici
(in associazione con il PAM)
SCOPOLAMINA
H3C
N
O
H
O
CH2OH
C
(-)
H
O
Si estrae dallo Hyoscyamus niger.
E' stata utilizzata nel trattamento del morbo di Parkinson.
E' utilizzata in anestesia per ridurre la secrezione ghiandolare.
Il butilbromuro è presente nel Buscopan.
H 3C
N
Omatropina
H
O
CH
Si usa in oftalmologia come midriatico.
E' meno potente dell'Atropina ( 1/10). Ha
una più rapida velocità d'azione~ e una
durata più breve.
H 3C
O
CH 3
N
OH
Br
-
Omatropina metilbromuro
H
O
E' priva di effetti centrali.
Si usa come antispasmodico e antiulcera
Dose 2.5 mgr / 4h per os.
Tolterodina (Detrol)
OH
CH
O
H 3C
N
OH
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.
OH
O
(S)
Oxybutynin
(Oxytrol)
N(C2H5)2
O
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria
come cerotto transdermico.
Antagonista non selettivo per M3
Approvata nel 2004
Darifenacina
(Enablex)
N
O
O
NH2
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.
Antagonista selettivo per M3
Approvata nel 2004
N
O
N
HOOC-(CH2)2-COOH
O
Solifenacina succinato
(Vesicare)
E' utilizzata nel trattamento dell'incontinenza urinaria.
Antagonista selettivo per M3
Approvata nel 2004
Sintesi della TOLTERODINA
O
O
MeI
K2CO3
H3C
O
CH3
O
H3C
O
OH
LiAlH4
CH3
OTs
H3C
TsCl
Pyr
CH3
H C
O 3
CH3
O
CH3
H3C
H3C
O
NH(i-Pr)2
H
CH3
N
O
H3C
BBr3
CH3
N
H3C
CH3
CH3
CH3
Acido L-(+)-tartarico
H
O
H3C
CH3
H3C
CH3
N
CH3
CH3
OSSIFENONIO (Antrenil)
C2H5
OH
C
COO CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
Br
O
OH
MgBr
C COOEt
C
-78°C
OH
C
COO
-
1- Et2N-CH2CH2Cl
2- C2H5Br
COOEt
OH- / H2O
Ossifenonio
Antispasmodico utilizzato per os alla dose di 5 mgr / 4h.
E' poco più potente della Metantelina.
C2H5
METANTELINA (Bantin)
H
COO CH2 CH2 N
Br
CH3
C2H5
O
E' un antispasmodico largamente usato. Gli effetti gastrointestinali
sono superiori a quelli dell'Atropina e più prolungati.
PROPANTELINA (Pro-bantin)
CH(CH3)2
H
COO CH2 CH2 N
Br
O
E' 2-5 volte più potente della Metantelina.
CH3
CH(CH3)2
ANTIMUSCARINICI DI SINTESI
ADIFENINA (Trasentin)
CH COO CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
Usata come spasmolitico (per os 100-150 mgr).
La sua azione non sembra legata ad un antagonismo competitivo
con ACh, ma ad una specifica azione rilassante sulla muscolatura
liscia ( anestetico locale?).
PIPERIDOLATO (Dactil)
CH C
O
O
N
Antispasmodico alla dose di 50 mgr ogni 4 ore (per os).
POLDINA (Nacton)
C2H5
OH
C
COO CH2
H3C
MEPENZOLATO (Cantil)
CH3SO4
N
CH3
Br
OH
C
COO
N
CH3
CH3
POLDINA (Nactron)
OH
C
COO
CH3SO4
CH2
N
H3C
CH3
Sintesi
LiAlH4
O
N
OH
COOC2H5
N
H
1) HCHO/HCOOH
2) SOCl2
Cl
N
CH3
H
C6H5 OH
COO
C6H5
C6H5 OH
COO
C6H5
N
CH3
(CH3)2SO4
Poldina
-
H
PIRENZEPINA
O
N
.2HCl
N
N
CO
CH2
N
N
CH3
Antagonista M1 selettivo. E' impiegata nel trattamento
dell'ulcera peptica e nelle gastroduodeniti. Non è attiva sul
S.N.C. Può essere somministrata per os, ev, im.
O
NH2
N
ClCO
Cl
NH
O2 N
N
Cl O2N
O
Pd / C
O
NH
N
H2
NH
'
Cl H2N
N
ClCH2COCl
N(C2H5)3
Diossano
N
H
'
O
NH
HN
N CH3
Pirenzepina
N
N
COCH2Cl
Et
N
N
H
Et
O
AF-DX116
Et
NH
N
N
N
CO
CH2
N
Et
M2 selettivo
In sperimentazione clinica
per il trattamento di alcune
forme di bradicardia.
Sintesi della Prociclidina cloridrato
O
O
HCHO,
N
H
CH3
CH2
CH2
N
Mannich
MgBr
OH
C
CH2
HCl
CH2
N
Prociclidina
cloridrato
Assorbimento e tossicità
L'assorbimento e la distribuzione nell'organismo sono collegati
alla presenza di un gruppo ammonico quaternario.
L'assorbimento è imprevedibile; gli effetti centrali sono assenti o
notevolmente ridotti. Può però comparire un'azione a livello dei
gangli.
Gli effetti collaterali sono quelli tipici della depressione del
sistema parasimpatico: secchezza delle fauci, tachicardia,
ritenzione urinaria.
Alcuni farmaci agiscono a livello del S.N.C. e hanno effetti
antiistaminici.
ESEMPI DI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA COLINERGICO
Tipo d’azione
Meccanismo d’azione
Uso terapeutico
Esempio
Colinergica:
(a) diretta
- agonista Ma
- antiglaucoma
- trattamento dell’atonia
intestinale e della
ritenzione urinaria
Pilocarpina
- antiglaucoma
- trattamento della
miastenia grave
- trattamento del
morbo d’Alzheimer
Fisostigmina
(b) indiretta
Anticolinergica
(a) diretta
(b) indiretta
a
- inibitore AChE
- antagonista Nb
- antiipertensivo
gangliare
Betanecolo
Fisostigmina
Tacrina
Donezepil
Trimetafano
- antagonista Nb
muscolare
- miorilassante
(anestesia generale)
Sussametonio
- antagonista Ma
- spasmolitico
- antiulcera
- midriatico,
cicloplegico
- antiparkinsoniano
- antisecretorio
- antidoto nella
intossicazione da
esteri fosforici
Propantelina
Pirenzepina
- riattivatore AChE
M = muscarinico. bN = nicotinico.
- antidoto nella
intossicazione da
esteri fosforici
Omatropina
Triesifenidile
Atropina
Atropina
Pralidossima