GLP-1

Incretinomimetici: benefici attesi
Michele Russo
U.O. Diabetologia e Malattie Metaboliche
Dipartimento di Medicina
“ Ospedali Civili Riuniti”
SCIACCA
ASP – AG
AMBULATORIO
DIABETOLOGIA
MANIFESTAZIONI
FENOTIPICHE
DM2
Popolazione di diabetici italiani:
prevalenza‫‏‬del‫‏‬sovrappeso‫‏‬e‫‏‬obesita’
100
%
femmine
maschi
80
60
40
20
0
BMI
< 24.9
Normopeso
16%
25-29.9
> 30
Sovrappeso
Obeso
40%
44%
84%
Patient population (n= 1377)‫‏‬
Dati non pubblicati
AMBULATORIO Di DIABETOLOGIA
• > del 50 % dei DM T2 sono ipertesi
• > 50% sono dislipidemici
• pazienti ad alto rischio
cardiovascolare
• Rischio ipoglicemia
Controllo glicemico nei pazienti
italiani con Diabete Tipo 2
30,1
35
27,7
30
25
%
20
15
27,2%
15,4
15,0
11,8
10
5
0
<=6.0
6.1-7.0
7.1-8.0
HbA1C %
8.1-9.0
>9.0
Annali AMD 2007
UKPDS: correlazione tra livellli di HbA1c e
tasso di complicanze
Any diabetes-related endpoint
Adjusted incidence rate per
1,000 person years (%)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
5
6
7
8
9
Mean HbA1c concentration (%)
10
11
Error bars = 95% CI
Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 50–54 at
diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years
Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
Studio UKPDS: la riduzione della HbA1c
ha ridotto le complicanze correlate al diabete
RIDUZIONE
DI RISCHIO*
Per ogni 1% di
RIDUZIONE di HbA1c
Mortalità correlata al Diabete
1%
Infarto del Miocardio
Complicanze Microvascolari
Malattie vascolari periferiche
UKPDS = UK Prospective Diabetes Study
*P<0.0001.
Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412.
22
Linee Guida ADA e IDF:
Obiettivi di trattamento per HbA1c, FPG, e PPG
Livello
Obiettivo
Obiettivo
Parametro
Normale
ADA
IDF
FPG, mg/dL
(mmol/L)
<110
(<6.1)
90–130
(5.0–7.2)
<110
(<6.1)
PPG, mg/dL
(mmol/L)
<140
(<7.8)
<180
<145
(<10.0)
(<8.1)
4%–6%
<7%*
<6.5%
HbA1c
*L’obiettivo di HbA1c di un singolo paziente è quello di raggiungere un livello di HbA1c quanto più possibile vicino alla norma (<6%) senza
incorrere in significativi episodi di ioglicemia.
ADA=American Diabetes Association; IDF=International Diabetes Federation.
ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4–S41; International Diabetes Federation. 2005:1–79.
23
Obiettivi terapeutici nel Diabete di Tipo 2

Ridurre i livelli di HbA1c attraverso la riduzione dei livelli di glicemia a digiuno e
post-prandiale

Controllare i fattori di rischio CV tradizionali (Obesità,PA, lipidi, fumo) e non
tradizionali (PCR, PAI-1, Albuminuria)

Ridurre gli eventi e la mortalità CV

Preservare la massa b-cellulare

Ridurre la progressione della malattia

Evitare le ipoglicemie

Favorire la compliance del paziente
Approccio terapeutico
multifattoriale
Lo studio UKPDS ha dimostrato la perdita del
controllo glicemico con tutti i farmaci in esame
Pazienti in sovrappeso
Valori mediani della
casistica
8
Convenzionale
Glibenclamide
Clorpropamide
Metformina
Insulina
HbA
1c
(%)
9
7
6
0
Limite superiore di
normalità HbA1c= 6.2%
0
2
4
6
8
10
Anni dalla randomizzazione
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998;
352: 854–865
Declino della funzione -cellulare
nei pazienti con Diabete Tipo 2
UKPDS 16
-cell function (%)
80
100
La funzione-cellulare può
essere già ridotta del 50% al
momento della diagnosi
80
60
40
60
La funzione -cellulare declina
progressivamente nel tempo al
ritmo di circa il 6% all’anno
40
20
20
0
0
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1
1
2
3
4
insulin sensitivity (%)
100
5 6
Time from diagnosis (years)
HOMA model, diet-treated n = 376
UKPDS 16, Diabetes 44:1249–1258, 1995
Barriere al raggiungimento degli
obiettivi glicemici

Declino inevitabile della funzione -cellulare

Limitata efficacia degli ipoglicemizzanti orali

Comparsa di effetti indesiderati all’aumento delle
dosi ( peso, ipoglicemia, disturbi gastrointestinali)

Carente educazione terapeutica

Inerzia terapeutica

Barriere del paziente e del medico alle modifiche

Inadeguata correzione dei difetti eziopatogenetici
Halimi S et al, Diabetes & Metabolism 2008, 34: S91-S95;
Del Prato et al, Int J Clin Pract Suppl. 2007, 157: 47-57
Caratteristiche Ipoglicemizzante
“ideale” per DM2 obeso
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Efficace – migliori il compenso glicemico
NON Ipoglicemia
Riduca il peso
Riduca Insulinoresistenza
Migliori il profilo lipidico
Riduca l’ipertensione arteriosa
Riduca il rischio cardiovascolare
Non effetti collaterali
Scarso impatto sulla qualità della vita
Poco Costoso
Approved diabetes Medications
Medications
Introduction
Insulin
1921
Inhaled insulin
2006
Sulfonylureas
1946
Biguanides
1957
Glycosidase inhibitors
1995
TZDs
1999
GLP analogues
2007
DPP-IV inhibitors
2007
New Therapies: Incretin
System
Ingestion
of food
GI tract
Sitagliptin
Pancreas
Release of
active incretins
GLP-1 and GIP
X
Exenatide
Inactive
GLP-1
Glucose
dependent
 Insulin
(GLP-1and
GIP)
DPP-4
enzyme
Beta cells
 Blood glucose
in fasting and
postprandial
states
Alpha cells
Glucosedependent
 Glucagon
(GLP-1)
Inactive
GIP
 Glucose
uptake by
peripheral
tissue
 Hepatic
glucose
production
GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.
Altri effetti incretine
 Senso sazietà
 Appetito
 Introito cibo
 Introito acqua
Afferenze
vagali
 Svuotamento gastrico
 Secrezione acida
Decremento
ponderale
GIP
GLP-1
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
Concentrazioni plasmatiche crescenti di GLP-1
Effetti di crescenti livelli di GLP-1
Vomito
Nausea
Diarrea
Appetito
 Assunzione cibo
= perdita di peso
Livelli di GLP-1
raggiunti con
incretinomimetici
Svuotamento
gastrico
Secrezione insulina
Secrezione glucagone
Holst JJ; Trends in Molecular Medicine 2008
Glicemia
Livelli di GLP-1
raggiunti con
inibitori della
DPP-IV
GLP-1 stimola la rigenerazione e aumenta la massa
delle b-cellule in modelli animali
Le frecce rosse indicano gli effetti di GLP-1
Proliferazione b-cellulare
Apoptosi b-cellule
b-cell
Ipertrofia b-cellulare
Neogenesi b-cellule
Rigenerazione b-cellulare e aumento della massa
reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: 187-218, 2007
Storia naturale dell’esaurimento della funzionalità delle
beta cellule pancreatiche in pazienti con diabete di Tipo 2
Stop dell’apoptosi/Rigeneranti:
GLP-1 Agonisti Glitazoni
Frenanti:
Metformina
Acceleranti:
Sulfaniluree
anni
Il progressivo esaurimento
delle beta cellule pancreatiche:
Uno sbilanciamento verso la loro apoptosi
piuttosto che la loro rigenerazione
• Le terapie irrispettose
• Le terapie rispettose
nuove strategie terapeutiche
• Analoghi del GLP-1
- Exenatide (Byetta)
- Liraglutide ( Victoza )
Somministrazione s.c.
• Inibitori di DPP-4
- Sitagliptin (Januvia, Xelevia, Tesavel
)
Somministrazione
per os
- Vildagliptin ( Galvus)
- Saxagliptin (Onglyza)
L’asse delle incretine in soggetti con e senza
Diabete di Tipo 2
Soggetti di Controllo
Pazienti con Diabete di Tipo 2
(n=8)
(n=14)
0.6
0.5
60
0.4
0.2
20
0.1
0
0
0
60
120
180
Tempo (min)
Carico orale di glucosio
60
0.5
0.4
nmol/L
0.3
40
0.6
L’effetto‫‏‬incretinico‫‏‬
è ridotto
nel Diabete di tipo 2
80
IR Insulina, mU/L
Effetto
Incretinico
nmol/L
IR Insulina, mU/L
80
0.3
40
0.2
20
0.1
0
0
0
60
120
180
Tempo (min)
Infusione endovenosa (IV) di glucosio
IR=Immuno-Reattiva.
Adattato da Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Acute Meal Challenge Study:Postprandial
Glucose and Glucagon Concentrations
20
Placebo
Exenatide 0.1 µg/kg
Exenatide or Placebo
Standardized Breakfast
Plasma Glucagon (pg/mL)
Plasma Glucose (mmol/L)
Placebo
Exenatide 0.1 µg/kg
15
10
5
0
250
Exenatide or Placebo
Standardized Breakfast
200
150
100
50
0
60
120
180
240
300
Time (min)
n=20
Mean ± SE
Data from Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089
0
30
60
90
120
Time (min)
150
180
Exenatide vs Placebo:
Fasting Glucose at 30 Weeks
Placebo BID
Exenatide 5 mcg BID
Exenatide 10 mcg BID
MET
1.25
SFU
+0.8
Change in FPG (mmol/L)
1.00
MET + SFU
1.25
1.25
1.00
1.00
.75
.75 +0.35
.50
.50
.5
.25
.25
.25
0
0
0
-.25
-.25
-.25
-.50
-.50
-.50
-.75
-1.00
-0.4
*
-.75
-0.56
*
-1.00
+0.81
.75
-0.31
-.75
-0.58
*
-1.00
-0.51 -0.58
*
*
Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.
Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.
DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.
Nuovi farmaci e glicemia a digiuno
Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705
Nuovi farmaci ed ipoglicemia
Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705
Effetto dei farmaci antiiperglicemici sul peso corporeo
5
Peso (Kg)
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Insulina SU Glinidi TZD Metformina Inibitori IncretinoDPP-IV mimetici
Hollander P, Diab Spectrum 2007; 20: 159-165
Exenatide vs Placebo:
Body Weight Over 30 Weeks
Placebo BID
Exenatide 5 mcg BID
Exenatide 10 mcg BID
Change in Weight (kg)
MET
0
10
SFU
20
30
0
10
MET + SFU
20
30
0
10
20
30
0
-0.5
*
*
-1.0
-1.5
*
-3.0
-3.5
*
*
*
*
*
-2.0
-2.5
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Time (week)
*
Time (week)
Time (week)
Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.
Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.
DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.
0,75 mg uid
2,0 mg uid
1,9 mg uid
15 12
5
14
Durata (settimane)
30
Variazione di peso (kg)
3
15 26
Exenatide bid
2
Exenatide LAR 1/settimana
1
0
Liraglutide uid
-1
Placebo
-2
Insulina glargine
*
-3
-4
-5
*
*
*
*
*
Glimepiride
*
*
Adattato da: 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368:1696–1705. 2. Kim D, et al. Diabetes
Care. 2007;30:1487–1493.
Barnett AH.,Clinical Therapy, 2007
Exenatide Continued to Reduce Weight
3-Year Completers
PBO-Controlled
Change in body weight (kg)
1
Open-Label Uncontrolled
0
Baseline Weight
99 kg
-1
-2
-3
-4
-5.3 ± 0.4 kg
-5
-6
-7
0
26
52
78
104
Time (week)
No diet and exercise regimen was provided
N = 217; Mean (- SE); P<0.0001 from baseline to 3 years and between 30 weeks and 3 years
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
130
156
Variazioni di Peso (quartili) in pazienti che
hanno completato 3.5 anni di terapia
Variazionidi peso
rispetto al basalee
(kg)
Quartile
I
II
III
IV
0
-5
-10
-15
N=151
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
Potenziali‫‏‬benefici‫‏‬del‫‏‬trattamento‫‏‬dell’obesità
Impatto di una perdita di peso moderata (~10 kg)
Mortalità
mortalità totale  20-25%
morte associata a diabete  30-40%
morte‫‏‬per‫‏‬cancro‫‏‬associata‫‏‬all’obesità‫‏‬ 40-50%
Pressione arteriosa
sistolica e diastolica  ~10 mmHg
Diabete
rischio di diabete  >50%
glicemia a digiuno  30-50%
HbA1c  15%
Lipidi
colesterolo totale  10%
LDL  15%
trigliceridi  30%
HDL  8%
Jung RT. Br Med Bull 1997; 53: 307-321.
Miglioramento dei Fattori di Rischio
Cardiovascolare dopo 3.5 anni di
trattamento con Exenatide
Variazione Media (%)
30
Placebo/Estensione in Aperto (Combinati)
25
*
20
+24%
N=151; *p<.001
**p<.05
15
10
5
TG
LDL
TC
HDL
0
-6%
-5
-10
-12%
-15
*
*
-5%
*
-20
KlonoffDC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.
SBP
DBP
-2%
- 4%
**
*
Effetti cardiovascolari nell’uomo del GLP-1
e delle terapie basate sulle incretine
GLP-1
Agonisti recettore
GLP-1
Inibitori DPP-IV
Glicemia a digiuno



Glicemia post-prandiale



Colesterolo HDL

*
?
Trigliceridi

*
?
Peso corporeo



Funzione cardiaca

?
?
Protezione dall’ischemia

?
?
Pressione arteriosa

*
/
Effetti metabolici
Azioni cardiovascolari
* Questo effetto potrebbe essere parzialmente dovuto alla riduzione del peso corporeo
Mannucci E, NutritionMetabolism&CardiovascularDisease 2008; 18: 639-645
Effetti cardiovascolari delle incretine
Incretino-mimetici
Effetti cardiovascolari
 Dimensioni area infartuale
 Funzione miocardica
post-ischemica
Dimostrati solo su modelli animali
Effetti metabolici
 Peso corporeo
 Pressione arteriosa
 Fattori di rischio
cardiovascolare (miglioramento
del profilo lipidico e degli indici
infiammatori)
Timmers L, JACC 2009; 53: 501-510; Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286
GLP-1: effetti cardiovascolari
• Effetti benefici sul miocardio
• Riduce l’infarto del miocardio nei roditori1
• Aumenta l’uptake di glucosio a livello miocardico nel
cane2
• Riduce il piruvato e il lattato durante l’ischemia e la
riperfusione nei modelli di cuore di suino3
• Migliora la funzione miocardica nei pazienti4
• Migliora la funzione ventricolare sinistra nell’animale2 e
nei pazienti5
• Migliora la funzione endoteliale nei pazienti6
• Dilatazione arteriosa endotelio indipendente nei roditori7
• Aumenta diuresi e natriuresi nei roditori8 e nei pazienti9
1. Bose et al. Diabetes 2005;54:146-151. 2. Nikolaidis, Elahi et al. Circulation 2004;110:955-961. 3. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569-578. 4.
Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40-43. 5. Nikolaidis, Mankad et al. Circulation 2004;109:962-965. 6. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab
2004;287:E1209-1215. 7. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-177. 8. Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125-1135. 9. Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:3055-3061.
Effetti del GLP-1 sul sistema cardiovascolare
Rene
• Aumenta la diuresi e
l’escrezione di sodio in
risposta al sovraccarico di
sodio e all’espansione di
volume
GLP-1
Cuore (miocardio)
• Aumenta l’uptake di glucosio
(maccanismo non-insulinico)
• Sintesi di ossido nitrico
• Attività della p38 MAP chinasi
• Translocazione GLUT-1
• Attiva le chinasi anti-apoptotiche
Sistema vascolare
• Vasodilatazione ossido nitrico-dipendente
• Riduce la secrezione di PAI-1 TNF-mediata da parte
delle cellule endoteliali in coltura
Gutzwiller J-P, et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055-3061;Zhao T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106-1113; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373-376; Golpon HA, et
al. Regul Pept 2001;102:81-86; Liu HB et al, ADA 2006; Gutzwiller J-P, et al. Digestion 2006;73:142-150.; Bose AK, et al. Diabetes 2005;54:146-151.
Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial
function in type 2 diabetes patients with stable
coronary artery disease
Thomas Nyström et al.
Department of Internal Medicine, Stockholm South Hospital, Karolinska
Institutet, Stockholm Sweden;
Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E1209-E1215, 2004.
Conclusions: When added to standard therapy, GLP-1 infusion
improved regional and global LV function in patients with AMI and
severe systolic dysfunction after successful primary angioplasty.
Circulation. 2004;109:962-965.
Approved diabetes
Medications
Medications
Introduction
Insulin
1921
Inhaled insulin
2006
Sulfonylureas
1946
Biguanides
1957
Glycosidase inhibitors
1995
TZDs
1999
GLP analogues
DPP-IV inhibitors
2007
2007
Incretinomimetici e obiettivi DM2
• Migliorano il profilo glicemico
• Rischio di ipoglicemie raro
• Riducono il peso corporeo
• Riducono l’ insulinoresistenza
• Migliorano il profilo lipidico
• Migliorano i valora tensivi
• Riducono il rischio cardiovascolare
GRAZIE
per l’attenzione
Nuovi farmaci ed HbA1c
Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705
Exenatide vs Placebo: HbA1c at 30 Weeks
Placebo BID
Exenatide 5 mcg BID
Exenatide 10 mcg BID
MET
N=336
0.5
SFU
N=337
Change in HbA1c (%)
0.1
MET + SFU
N=733
0.2
0.1
0
-0.5
-0.4
-0.5
*
-1
*
-0.8
*
-0.6
*
-0.9
*
-0.8
*
Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.
Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.
DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.
Le incretine
• Ormoni
•
•
peptidici
secreti
da
cellule
neuroendocrine del tratto gastrointestinale in
risposta all’ingestione di cibo.
Le incretine che hanno maggiori effetti sul
metabolismo glucidico sono:
- GLP-1: glucagon-like peptide-1
- GIP: glucose-dependent insulinotropic
polypeptide
Modulano la secrezione ormonale delle isole
pancreatiche.
75
63,8
50
50
25
25
15,1
7,2
7,9
0
0
GLP-1 plasmatico
Exenatide plasmatica a 2 ore (pM)
GLP-1 Plasmatico 2 ore dopo inizio
del pasto (pM)
75
Exenatide
plasmatica
Pazienti con diabete di tipo 2; Popolazione valutabile, n = 61 per tutti i gruppi di trattamento;
Media ± ES; dati sulle concentrazioni a 2 settimane dall’inizio del trattamento
Adattato da DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.
Basale
Exenatide
Sitagliptin
Livelli basali più elevati della HbA1c corrispondono a maggiori riduzioni
della HbA1c in seguito a trattamento farmacologico
HbA1c basale, %
Riduzione della HbA1c, %
Numero di pazienti
arruolati negli studi clinici
6.0–6.9
7.0–7.9
8.0–8.9
9.0–9.9
10.0–11.8
n=410
n=1620
n=5269
n=1228
n=266
0,0
-0,1
-0,2
-0,2
-0,4
-0,6
-0,6
-0,8
-1,0
-1,0
-1,2
variazione della HbA1c rispetto al basale
-1,2
-1,4
Adattato da Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006;29:2137-2139.
26
Sitagliptin e Vildagliptin
• Sono
indicate
in
associazione
a
Metformina e Tiazolinedioni
• Posologia: 100 mg per os in
monosomministrazione
giornaliera
indipendentemente dai pasti.
• Riducono l’HbA1c e la glicemia a digiuno
• Non si è evidenziata una significativa
riduzione ponderale
Exenatide
Prodotto sintetico identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella
saliva di Heloderma Suspectum o Gila Monster, che possiede analogie con il
GLP-1(circa 53%) ed è resistente all’azione della DPP-4.
E’ indicata in associazione a SU e\o Metformina in pazienti che non hanno
raggiunto un adeguato controllo glicemico con dosi massimali di queste terapie.
Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die.
Deve essere somministrata nei 60 minuti precedenti i due pasti principali distanti
almeno 6 ore.
NH2 -
Ser Pro Pro Pro Ala Gly
Ser
Ser
Exendin-4
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile
Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
Pro
GLP-1 Umano
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile
Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
- NH2
Ala Trp Leu Val Asn Gly Arg
- NH2
GLP-1 Gila Monster
His Ala Asp Gly Arg Tyr Thr Ser Asp Ile
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile
Liraglutide
Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), attraverso cui si
lega all’albumina plasmatica. E’ parzialmente resistente all’azione della DPP-4.
Solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h).
In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la
risposta del glucagone. Riduce l’HbA1c ed il peso corporeo.
La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione.
Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea e coliche addominali, che
aumentano con l’associazione di MTF. Le ipoglicemie sono di lieve entità e
rare.
Liraglutide
Glu
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile
Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg
- NH2
Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
- NH2
GLP-1 Umano
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile