Incretine nel diabete mellito di tipo I

Potenziali terapie a base di incretine nel diabete di tipo I
Ogni anno circa 70.000 bambini dai 14 anni in giù sviluppano diabete di tipo I, insulino-dipendente.
La malattia, che oggi sappiamo avere una componente autoimmune, porta ad una distruzione
progressiva delle cellule β -pancreatiche. Attualmente la terapia consiste nella somministrazione di
insulina. Purtroppo, al momento della diagnosi, si è visto come solo il 10-20% delle cellule β è
funzionante.
Recenti studi indicano che:
 la funzionalità delle cellule β rimane nei pazienti anche dopo alcuni anni dalla diagnosi
 le cellule β possono ampliare la loro attività in relazione ad un aumento della domanda
metabolica, come succede nei casi di obesità o durante la gravidanza
 le cellule β possono replicarsi, differenziarsi sotto specifiche condizioni.
Negli ultimissimi anni sono entrati in commercio due nuovi gruppi di farmaci che agiscono su
ormoni prodotti dal tratto gastro-enterico: le incretine.
Esse sono: il GIP, glucose-dependent insulinotropic peptide e il GLP-1, glucagon-like peptide 1.
Si tratta di ormoni peptidici, il GIP formato da 42 aminoacidi, mentre il GLP-1 può essere presente
in due forme biologicamente attive, da 29 o 30 aminoacidi.
Entrambi gli ormoni controllano la secrezione di insulina e cosi la glicemia. In aggiunta, il GLP-1
regola l’omeostasi del glucosio mediante una soppressione della secrezione del glucagone,
determina anche una riduzione della motilità gastrica , aumentando il senso di sazietà . Il GIP
promuove la lipogenesi da parte degli adipociti. Entrambi gli ormoni, purtroppo, sono rapidamente
degradati dall’enzima DPP4, dipeptidil-peptidasi 4. Da ciò consegue una ridotta durata di azione.
Attualmente due sono le categorie di farmaci che agiscono su tale classe ormonale:
gli inibitori della DPP-4 e gli incretino-mimetici, analoghi del GLP-1.
Entrambi hanno trovato applicazione nel trattamento del diabete di tipo II, insulino-indipendente, ed
ora si sta cercando di applicarli anche nella terapia del diabete di tipo I.
Terapie basate sulle incretine
La FDA e l’EMA hanno approvato alcuni analoghi del GLP-1 (exenatide e liraglutide) e inibitori
della DPP-4 (sitagliptin,vildagliptin, saxagliptin, e linagliptin) per il trattamento del diabete di tipo
II.
Un recente studio paragonando la liraglutide con il sitagliptin nel trattamento del diabete di tipo II
per quei pazienti che non hanno un buon controllo glicemico con metformina, ha dedotto che la
liraglutide risulta essere leggermente superiore al sitagliptin.
Nel confronto con l’exenatide, la liraglutide mostrava un’efficacia superiore nell’abbassamento
della glicemia. Entrambe le molecole, poi, mostravano effetti sul calo del peso nei pazienti obesi
affetti da diabete II.
La FDA non ha ancora approvato l’uso concomitante degli analoghi del GLP-1 con l’insulina.
Analizzando i trials corrispondenti riguardanti gli eventi avversi, si notarono casi di pancreatite e
cancro alla tiroide come potenziali rischi sulla sicurezza di tali farmaci. Un’altra recente review su
dati preclinici e clinici indicava invece che il trattamento con sitagliptin non aumentava il rischio di
pancreatiti nei pazienti affetti da diabete di tipo II (T2D).
Effetti della terapia sulla funzionalità delle cellule beta nel diabete di tipo II.
La maggioranza dei pazienti affetti da T2D mostra un peggioramento del controllo glicemico. Ciò,
si pensa essere dovuto ad una progressiva perdita di funzionalità delle cellule β pancreatiche, seppur
in misura minore rispetto al diabete di tipo I.
Evidenze precliniche mostrano come l’attivazione dei recettori del GLP-1 aumenti la proliferazione
e la rigenerazione delle cellule β e ne diminuisca l’apoptosi.
Il legame del GLP-1 al suo recettore attiva una proteina G, che determina un aumento nella
produzione di cAMP ed attivazione di una proteina kinasi A. E’stato riportato il meccanismo
implicato nell’attivazione della trascrizione di fattori quali il PDX-1, beta-catenina/TCF7L2dipendente, nella inibizione dell’apoptosi delle cellule beta.
Tali dati sono stati confermati da studi in vitro e in vivo.
Negli studi clinici, l’exenatide e la liraglutide hanno mostrato entrambe benefici sulla funzionalità
delle cellule β pancreatiche come determinato dalla secrezione della Proteina C stimolata dal
glucosio ed arginina nei pazienti affetti da T2D.
Gli effetti degli inibitori del DPP-4 sull’aumento della funzionalità delle cellule beta sono modesti
nel T2D.
In studi preclinici, la somministrazione cronica di sitagliptin aumenta lievemente i livelli di GLP-1,
se paragonata all’uso di incretino-mimetici.
Effetti delle terapie a base di incretine nel diabete di tipo 1
Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune che determina una distruzione delle cellule β
pancreatiche, con un conseguente aumento della glicemia. Si tratta di una reazione immunitaria
cellulo-mediata.
Molti trials si sono concentrati sull’approccio immunologico per ridurre la risposta immunitaria e la
conseguente infiammazione. Purtroppo, ad oggi, non vi sono stati grandi risultati e la progressione
della malattia continua. Ecco perché l’attuale ricerca punta su una terapia di supporto a fianco
dell’insulino terapia.
Analoghi del GLP-1
L’exendin-4 , un GLP-1 mimetico ed equivalente all’exenatide, in combinazione con terapia antiCD3 mostrava un effetto benefico sulla funzionalità delle beta cellule, con un aumento della
secrezione di insulina in risposta al glucosio. Anche Suares-Pinzon dimostrarono che il GLP-1
sintetico ripristinava la normoglicemia nei ratti affetti da diabete acuto.
Alcuni studi preclinici, però, vennero effettuati in un numero ristretto di pazienti con T1D.
Più recentemente, alcuni studi preclinici hanno mirato a discernere tra la risposta al GLP-1
endogeno e gli effetti benefici al GLP-1 sintetico o alla liraglutide.
Inibitori della DPP-4 nel T1D
La DPP-4 (dipeptidil-peptidasi-4) è una serina proteasi che converte la GLP-1 nella sua forma
inattiva. DPP-4 è anche conosciuta come antigene CD26, espresso in vari tipi di cellule quali
linfociti T, cellule endoteliali, linfociti B, macrofagi e cellule natural Killer. Si è mostrato come un
marker di attivazione delle cellule T ed ha un ruolo nella attivazione di tali cellule.
In un ratto knock-out del gene DPP-4/CD26, aumenta la secrezione di insulina e migliora la
tolleranza al glucosio, ed è stata osservata anche una riduzione dei linfociti T CD4+ nella milza.
Come sospettato, i dati rivelarono che il DPP-4/CD26 può giocare un ruolo nella regolazione dei
linfociti CD4+, nella secrezione di citochine e nella produzione di anticorpi linfociti T-dipendenti.
L’incremento del DPP-4/CD26 è stato associato alla malattia autoimmune che contraddistingue il
diabete I.
Si pensa cosi che una terapia con inibitori del DPP-4 potrebbero non solo diminuire la degradazione
del GLP-1 ,ma anche avere un beneficio aggiuntivo nel modulare l’autodistruzione delle cellule
beta pancreatiche. In uno studio clinico vennero somministrati a pazienti con T1D sitagliptin (100
mg/die) e si vide come tale farmaco in aggiunta alla terapia con insulina portava ad un miglior
controllo glicemico senza mostrare alcun rilevabile incremento della proteina C reattiva.
Conclusioni e prospettive future
Attualmente si stanno portando avanti nuove strategie terapeutiche per la cura del T1D: teplizumab
e otelixzumab, due anticorpi adntiCD3; rituximab,anti CD20; e derivati della GAD (acido
glutammico decarbossilasi).
Le terapie a base di incretine, GLP-1 mimetici e inibitori della DPP-4, già usati nel T2D, mostrano
effetti benefici anche in ratti affetti da T1D. Hanno determinato, infatti, effetti positivi
sull’omeostasi del glucosio, effetto anti-apoptotico sulle cellule beta pancreatiche ed una
immunomodulazione e rigenerazione sulle cellule beta.
 Per approfondire
Nella sezione “ipoglicemizzanti” del nostro sito è stato pubblicato un articolo sulle reazioni avverse da
nuovi ipoglicemizzanti.
Bibliografia
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