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G It Diabetol Metab 2013;33:147-149
Caso clinico
Un caso di remissione totale
e di lunga durata
di diabete mellito di tipo 1
Storia clinica ed esame obiettivo
S. Passanisi, T. Timpanaro, D. Lo Presti,
M. Caruso-Nicoletti
Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Catania,
AOU Policlinico Vittorio Emanuele, Catania
Corrispondenza: dott.ssa Donatella Lo Presti,
Centro di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica,
Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di
Catania, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico
Vittorio Emanuele, via Santa Sofia 78, 95123 Catania
G It Diabetol Metab 2013;33:147-149
Pervenuto in Redazione il 04-05-2013
Accettato per la pubblicazione il 27-06-2013
Parole chiave: honeymoon, valori predittivi, remissione
Key words: honeymoon, predictive values, remission
CR, 12 anni, primogenito nato a termine da parto eutocico
con il peso di 3200 g. Riferite regolari le tappe dello sviluppo. Anamnesi familiare negativa per malattie metaboliche e
cardiovascolari. Anamnesi patologica remota negativa per
patologia degna di nota a eccezione di intervento per appendicectomia all’età di 11 anni. Giunge alla nostra osservazione nel marzo 2011, inviatoci dal pediatra curante, per
sospetto di diabete mellito di tipo 1 in fase di esordio. La
madre ci riferisce che, da circa tre settimane, il ragazzo
avrebbe presentato lieve calo ponderale, poliuria, polidipsia,
astenia e dolori addominali. L’esame obiettivo rilevava condizioni generali discrete, cute rosea, pallida e asciutta, pannicolo adiposo ben rappresentato, alito acetonemico. Non
erano presenti segni patologici a carico dei principali organi
e apparati.
Dati auxologici all’ingresso: peso 56 kg (90° centile per età e
sesso), altezza 155 cm (75° centile per età e sesso) BMI
(body mass index) 23,3 kg/m2, sviluppo puberale III stadio di
Tanner.
Esami di laboratorio e strumentali
Gli esami eseguiti durante la degenza mettevano in evidenza
glicemia 369 mg/dl, emoglobina glicata (HbA1c) 10,8%
(95 mmol/mol), C-peptide 4,7 ng/ml (vn 0,8-4,2); esame
urine: pH 7, glicosuria 1000 mg/dl, chetoni 15 mg/dl.
L’emogasanalisi mostrava lieve acidosi: pH 7,3, HCO3
16,3 mmol/L, ABE (actual base excess, basi in eccesso)
9,5 mmol/L, Na 141 mEq/L, K 3,3 mEq/L. Veniva, pertanto,
intrapreso trattamento infusionale, come da protocollo per
chetoacidosi diabetica (5661 ml di liquidi totali infusi, 89,6 U
di insulina regolare infusa ev), con progressivo miglioramento dei profili glicemici. Al termine di 28 ore di infusione, si ini-
S. Passanisi et al.
ziava terapia insulinica multiniettiva sottocutanea. Nei giorni
successivi veniva eseguito il dosaggio di FT4 (free tyroxine),
TSH (tyroid stimulating hormone), coagulazione, chimica,
AGA (anti gladin antibody), EMA (endomysium antibody),
TTG (tissue transglutaminase) e i seguenti esami strumentali: eco tiroide, eco addome, ECG ed ecocardiogramma, visita oculistica, risultati tutti nella norma. Le indagini per
l’autoimmunità rilevavano i seguenti titoli anticorpali: antiZnT8 (zinc transporter) negativi; anti-GAD (glutamic acid
decarboxylase) 20 UA (vn 0,0-3,0); anti-IA2 (anti-tirosinfosfatasi) 10 UA (vn 0,0-1,0); Ab anti-insulina 526 UA (vn 0,0-0,5).
14
12
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%
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◆
8
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Mesi
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HbA1c % 10,8
3
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9
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15
18
21
5,7
5,4
5,2
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5,5
5,8
6,2
◆ HbA1c
Figura 1 Andamento di HbA1c dall’esordio a oggi.
Diagnosi e follow-up
La presentazione clinica del paziente era suggestiva di chetoacidosi diabetica. Peculiare l’elevato livello di C-peptide, giustificabile con l’età del paziente in pieno sviluppo puberale, fase
caratterizzata da una fisiologica insulino-resistenza che può
causare una maggiore secrezione β-cellulare. Nonostante alcuni lavori in letteratura mostrino come elevati livelli di C- peptide,
all’esordio della patologia, possano correlarsi con una diagnosi
di MODY (maturity onset diabetes of the young)(1), l’inquadramento generale degli esami ematochimici deponeva per
una chiara diagnosi di diabete mellito di tipo 1 (T1DM), confermata successivamente dalla positività dei marker anticorpali.
Posta diagnosi di T1DM, il paziente veniva pertanto dimesso
con il seguente schema terapeutico: analogo rapido aspart
14 UI, 16 UI, 14 UI ai pasti principali e analogo lento detemir
16 UI alla sera. Dopo 15 giorni dalla diagnosi il paziente tornava presso il nostro ambulatorio per controllo. Veniva riferita
alimentazione regolare e stile di vita adeguato. Dalla valutazione del diario glicemico si evidenziavano frequenti ipoglicemie;
si decideva, pertanto, di ridurre la terapia insulinica: aspart
8 UI, 12 UI, 10 UI ai pasti principali, detemir 8 UI alla sera.
Al controllo dei tre mesi dall’esordio si registravano i seguenti
dati auxologici: peso 62 kg, altezza 156,1 cm, BMI 25,5 kg/m2,
sviluppo puberale III stadio di Tanner. Il dosaggio di HbA1c
mostrava un valore di 5,7%. Alla luce delle ripetute ipoglicemie mattutine, confermate dalla lettura del diario glicemico,
si sospendeva la somministrazione di analogo rapido a colazione, con ulteriore riduzione del fabbisogno insulinico totale. Il nuovo schema terapeutico prevedeva: aspart 2 UI a
pranzo, 2 UI a cena, detemir 2 UI alla sera.
Nei due mesi successivi il riscontro di frequenti ipoglicemie,
insorgenti durante il corso di tutta la giornata, ci spingeva
dapprima alla sospensione della somministrazione dell’analogo rapido ai pasti, successivamente alla progressiva riduzione di detemir, praticata al mattino alla dose di 0,12 UI/kg
fino alla sua totale sospensione nell’agosto 2011, a distanza
di cinque mesi dall’esordio. Aveva inizio una prolungata fase
di sospensione totale della terapia insulinica caratterizzata da
un andamento glicemico ottimale, come testimoniato dai
valori di HbA1c, dosati con cadenza trimestrale (Fig. 1).
Nel gennaio 2013, nel corso della visita ambulatoriale trimestrale, il dosaggio di HbA1c mostrava un valore di 6,2%. In
base a questo modesto innalzamento e alla valutazione del
diario glicemico, si decideva di ripristinare la terapia insulinica basal bolus secondo il seguente schema: aspart 2 UI,
4 UI, 4 UI ai pasti principali, detemir 8 UI alla sera.
Discussione e conclusioni
In circa la metà dei pazienti affetti da T1DM, nei mesi successivi alla diagnosi e al conseguente inizio del trattamento insulinico, si può assistere alla cosiddetta “luna di miele”, meglio
definita dai termini più attuali remissione parziale o totale, fase
clinica della malattia caratterizzata da una progressiva riduzione del fabbisogno insulinico, con mantenimento di un buon
compenso glicemico, testimoniato da un valore di HbA1c ≤ 6%
(42 mmol/mol(2). Si parla di “remissione parziale” nel caso di
fabbisogno insulinico ≤ 0,5 UI/kg/die; la sua durata media è
stata stimata intorno a 11,7 ± 5,8 mesi (media ± DS). In caso
di fabbisogno insulinico ≤ 0,2 UI/kg/die si parlerà di “remissione totale”, la cui durata media è quantificata in 3,8 ± 3,7
mesi(3). I casi di remissione totale descritti in letteratura sono
estremamente rari (meno del 10%), specie i casi in cui si riesce
a sospendere totalmente la terapia insulinica. Diversi studi,
condotti allo scopo di evidenziare l’eventuale presenza di fattori predittivi, hanno portato alla luce un’importante correlazione fra la remissione e i seguenti parametri:
– età: la remissione è più frequente nei soggetti di età
superiore ai 7 anni, probabilmente correlata a una più
completa maturazione del sistema immunitario(2-4);
– valore medio di HbA1c nel corso del primo anno di malattia;
– valore del C-peptide all’esordio: diversi studi hanno
dimostrato come la presenza di elevati valori di C-peptide
> di 1,5 ng/ml possano presentarsi anche durante la
chetoacidosi diabetica sottolineando una buona riserva
insulinica residua(5,6), dato che appare più evidente durante la pubertà(1);
– marcata positività degli anticorpi per l’autoimmunità:
notevole importanza, in tale ambito, viene attribuita agli
anti GAD;
– diagnosi precoce e presentazione all’esordio: una diagnosi precoce, eseguita in pazienti con chetoacidosi
lieve (pH ≥ 7,3), associata a un adeguato e tempestivo
trattamento insulinico, favorisce l’instaurarsi di una
remissione prolungata.
Un caso di remissione totale e di lunga durata di diabete mellito di tipo 1
I nostri dati confermano come la presenza dei valori predittivi sopra citati correli con una possibile remissione e come
questi possano incidere anche sulla durata della stessa.
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Un paziende di 12 anni affetto da DMT1 con un ottimale controllo glicometabolico nonostante la
sospensione della terapia insulinica
Anamnesi
Esame
obiettivo
Esami di
laboratorio
Terapia
Esordio di diabete mellito di tipo 1 nel
marzo 2011, in assenza di patologie associate o altre comorbilità degne di nota
Anamnesi familiare negativa per malattie
metaboliche e cardiovascolari
Nel corso delle visite di controllo, successive alla dimissione, condizioni generali
buone, BMI 25,4 kg/m2, sviluppo puberale
regolare per l’età
Nulla da rilevare ai principali apparati e organi
All’esordio: glicemia 369 mg/dl, C-peptide
4,7 ng/ml, HbA1c 10,8% (95 mmol/mol), antiGAD 20 UA (0,0-3,0), Ab anti-insulina 526 UA
(0,0-0,5)
Periodo giugno 2011-gennaio 2013: HbA1c
≤ 6% (42 mmol/mol) in tutti i dosaggi eseguiti trimestralmente
Alla dimissione: aspart 14 UI a colazione
1,6 UI a pranzo, 14 UI a cena, detemir 12 UI
alla sera
Progressiva riduzione del fabbisogno insulinico giornaliero fino alla completa sospensione della terapia, per una durata totale di
17 mesi, resa necessaria dalla persistenza
di eventi ipoglicemici
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Sono peculiari del nostro caso clinico: la positività marcata
per autoanticorpi anti-insulina che di solito si trova quasi
esclusivamente in età prescolare < 5 anni, la lunga durata
della remissione e la totale sospensione della terapia insulinica dalla durata complessiva di 17 mesi (agosto 2011-gennaio 2013), tenendo conto che quest’ultima va sospesa solo
in caso di ripetuti episodi ipoglicemici in quanto una terapia
anche a basse dosi è utile nel preservare la cosiddetta “riserva insulinica”.
Bibliografia
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adolescents (> 12 yr) with type 1 diabetes mellitus have low rate
of partial remission: diabetic ketoacidosis is an important risk
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6. Palmer JP, Fleming GA, Greenbaum CJ, Herold KC, Jansa LD,
Kolb H et al. C-peptide is the appropriate outcome measure for
type 1 diabetes clinical trials to preserve beta-cell function:
report of an ADA workshop, 21-22 October 2001. Diabetes
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