NOVA Lite® ANCA IFA Kit

NOVA Lite® ANCA Kits/Substrate Slides
Per uso diagnostico In Vitro
Codice Prodotto: 708295, 708297
508295, 508295.10, 508297, 508297.20
Complessità CLIA: elevata
Finalità d’uso
Questo prodotto (kit o vetrini con substrato) è utilizzato per lo screening e la titolazione di anticorpi
antineutrofili citoplasmatici circolanti (ANCA). Questi anticorpi sono marker per la diagnosi e la terapia della
granulomatosi di Wegener e altre vasculiti sistemiche.1
Riassunto e Spiegazione del test
Le vasculiti necrotizzanti, compresa la granulomatosi di Wegener, la poliarterite nodosa, la sindrome di Churg
Strauss, la glomerulonefrite idiopatica e la vasculite sistemica associata sono un gruppo di patologie correlate
che presentano molte manifestazioni cliniche e quindi causano dei problemi diagnostici. La granulomatosi di
Wegener è una grave patologia vascolare caratterizzata da granulomi necrotizzanti del tratto respiratorio e da
glomerulonefrite focale. Una diagnosi precoce è fondamentale poiché una terapia immunosoppressiva rapida
ha un effetto importante sul rene nel futuro però i sintomi iniziali al momento della manifestazione della
patologia e l’esame istologico con biopsia sono frequentemente non specifici.2
Nel 1982 Davies et al hanno descritto la presenza di anticorpi antineutrofili citoplasmatici (ANCA) nel siero di
pazienti affetti di glomerulonefrite necrotizzante.3 Ne è seguita nel 1985 una pubblicazione di van de Woude
et al i quali avevano riscontrato che 25 dei 27 pazienti affetti da granulomatosi di Wegener attiva mostravano
un aspetto di colorazione classico nel citoplasma (c-ANCA) all’immunofluorescenza indiretta.1 L’aspetto
classico dei c-ANCA su neutrofili fissati con etanolo indica una colorazione granulare tipica del citoplasma
con una colorazione minima dei lobi nucleari. Il principale antigene target c-ANCA è la proteinasi 3, una
serina proteasi.
Un secondo aspetto della colorazione ANCA (perinucleare, p-ANCA) è stato descritto nel 1988 da Falk et al
nei reni di pazienti affetti da vasculite sistemica.4 Il principale antigene target p-ANCA sembrava essere la
mieloperossidasi, anche se vi sono associati diversi altri antigeni (p.e. lattoferrina, elastasi, catepsina G) in
minor misura. L’aspetto p-ANCA sui neutrofili fissati con l’etanolo presenta una colorazione nettamente
delineata intorno al nucleo.
Molti campioni sottoposti ai testi ANCA saranno anche positivi per gli anticorpi anti DNA doppio filamento, anti
istone e altri autoanticorpi nucleari (ANA) che possono imitare l’aspetto della colorazione dei p-ANCA. I
campioni dei pazienti ANA positivi possono anche essere positivi per p-ANCA. Evidentemente è d’importanza
fondamentale distinguere gli aspetti della colorazione dei veri c-ANCA e p-ANCA da altri artefatti non-ANCA.
Per farlo, si usa una combinazione di vetrini di neutrofili fissati con etanolo e fissati con formalina.
La fissazione con etanolo dei neutrofili causa la migrazione delle proteine citoplasmatiche granulari caricate
positivamente verso il DNA caricato negativamente del nucleo, con una conseguente colorazione
perinucleare (p-ANCA).5 Se i neutrofili sono trattati con un fissatore come la formalina, in tal caso si
impedisce la migrazione di cui sopra e le proteine citoplasmatiche granulari rimangono nel citoplasma e i veri
campioni p-ANCA presenteranno un aspetto di colorazione cANCA citoplasmatica granulare sui vetrini fissati
con formalina. I campioni ANA positivi, quando saranno testati sui neutrofili fissati con formalina,
diventeranno negativi o presenteranno un’intensità di colorazione fortemente ridotta. I campioni ANA specifici
dei granulociti (GS-ANA) che producono una reazione nucleare o perinucleare sui neutrofili fissati con
etanolo diventeranno negativi quando saranno testati sui neutrofili fissati con formalina.
L’immunofluorescenza indiretta su vetrini di neutrofili è il metodo preferenziale per lo screening degli ANCA. I
vetrini INOVA usano neutrofili umani purificati, preparati e fissati in maniera tale da ottenere pattern di
colorazione ottimale. Si raccomanda di titolare i campioni che danno degli aspetti di colorazione ANCA
positivi, ANA e atipici.
Principio della Metodica
Il kit usa una tecnica di immunofluorescenza indiretta.6 I campioni dei pazienti e i controlli adeguati sono
incubati con il substrato di neutrofili. Gli anticorpi non specifici sono eliminati con il lavaggio, quindi viene
applicato un marker fluorescente appropriato. Il coniugato non legato viene eliminato come prima con il
lavaggio. Per la lettura dei vetrini si usa un microscopio a fluorescenza. I campioni positivi producono una
fluorescenza nelle zone del neutrofilo dove l’anticorpo si è legato.
Reagenti
1.
Vetrini per substrato con neutrofili fissati con formalina e etanolo (6 o 12 pozzetti).
1
Solo kit
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Due o più sieri di controllo positivi contenenti lo 0,09% di sodio azide (p.e. p-ANCA, c-ANCA, ANA).
Prediluito pronto per l’uso.
Siero di controllo negativo contenente lo 0,09% di sodio azide. Prediluito pronto per l’uso.
Antisiero di capra anti IgG umane, purificato per affinità coniugato di fluoresceina con Blu di Evans
contenente lo 0,09% di sodio azide. Prediluito pronto per l’uso.
Blu di Evans al 1%, facoltativo
Tampone PBS II (x40)
Mezzo di montaggio, contenente un agente ‘anti-affevolimento’
Vetrini coprioggetti
Avvertenze/Precauzioni
Questo prodotto è stato messo a punto per l’uso diagnostico In Vitro. ll prodotto deve essere utilizzato
esclusivamente da personale adeguatamente formato. Si raccomanda di attenersi rigorosamente alla
procedura indicata. Il siero di tutti i donatori umani fornito (solo kit) è stato testato ed èisultato negativo
all’antigene dell’Epatite B, agli anticorpi del virus dell’Epatite C e del HIV 1 e 2. Ciò nonostante, questi test
non possono garantire l’assenza di agenti infettivi. Devono essere stabiliti metodi di trattamento e di
eliminazione adeguati come per tutti i materiali potenzialmente infetti e soltanto del personale esperto ed
autorizzato deve eseguire le procedure. Alcuni dei componenti del kit contengono lo 0.09% di sodio azide
come conservante e bisogna seguire certe precauzioni – non ingerire né permettere il contatto con la pelle o
le membrane mucose. In caso di contatto, lavare con molta acqua e rivolgersi al medico. Azotidrati metallici
esplosivi si possono formare con il rame e il piombo. Lavare con molta acqua i recipienti che hanno
contenuto questi reagenti allo scopo di evitare l’accumulo di azide.
Condizioni di conservazione
I kits o i vetrini non aperti devono essere conservati a 2-8°C e possono essere usati fino alla data di
scadenza indicata. NON CONGELARE. Una volta estratti dal loro involucro, i vetrini devono essere usati
immediatamente. Il tampone PBS II diluito può essere conservato fino ad un mese a 2-8°C. Il coniugato di
fluoresceina deve essere conservato lontano dalla luce naturale, fluorescente o UV il più possible e
conservato a 2-8°C. Tutti i reagenti devono essere conservati a 2-8°C.
Raccolta dei campioni
I prelievi di sangue devono essere effettuati per via venosa. Lasciare che il sangue si coaguli in modo
naturale per separare il siero il più rapidamente possibile onde evitare l’emolisi. Separare il siero il più
rapidamente possibile onde evitare l’emolisi. Il siero può essere conservato a 2-8°C per un massimo di 7
giorni prima del dosaggio10, oppure per periodi più lunghi, aliquotare e conservare a -20°C o temperature
inferiori. Evitare di congelare e scongelare più di una volta. Evitare l’uso di sieri lipemici, emolizzati o
contaminati da batteri in quanto si potrebbero avere titoli più bassi o pattern di colorazione non chiari.
Procedura
Materiali forniti (kits)
708295
10
1
1
1
1
2
1
1
1
Neutrophil Slide – 6-well (Vetrini con neutrofili fissati in formalina x 6 pozzetti)
1mL pANCA Positive Control (Controllo positivo pANCA, prediluito)
1mL ANA Positive Control (Controllo positivo ANA, prediluito)
1mL IFA System Negative Control (Controllo negativo, prediluito)
7mL anti Human IgG AFF Fluorescein with Evans Blue (Coniugato di fluoresceina anti-IgG
umane purificato per affinità con Blu di Evans)
25mL PBS II concentrate (x40) (Liquido concentrato, x 40)
3mL 1% Evans Blue Counterstain (Blu di Evans al 1%)
3mL Mounting Medium (Mezzo di montaggio)
10 Coverslips (Vetrini coprioggett)
708297
20
1
1
1
1
1
2
1
1
1
Neutrophil Slide – 12-well (Vetrini con neutrofili fissati in formalina x 12 pozzetti).
1mL pANCA Positive Control (Controllo positivo pANCA, prediluito)
1mL cANCA Positive Control (Controllo positivo cANCA, prediluito)
1mL ANA Positive Control (Controllo positivo ANA, prediluito)
1mL IFA System Negative Control (Controllo negativo, prediluito)
15mL anti Human IgGAFF Fluorescein with Evans Blue (Coniugato di fluoresceina anti-IgG
umane purificato per affinità con Blu di Evans)
25mL PBS II concentrate (x40) (Liquido concentrato, x 40)
3mL 1% Evans Blue Counterstain (Blu di Evans al 1%)
10mL Mounting Medium (Mezzo di montaggio)
20 x Coverslips (Vetrini coprioggett)
Materiali forniti (vetrini)
508295.10
508297.20
10 x ANCA Neutrophil Substrate Slide – 6-well (fissati in formalina)
20 x ANCA Neutrophil Substrate Slide – 12-well (fissati in formalina)
2
Materiali richiesti ma non forniti
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Acqua distillata per diluire il PBS II concentrato
Recipiente per contenere il PBS II.
Micropipette e puntali monouso per applicare i campioni dei pazienti.
Camera umida per le fasi d’incubazione
Microscopio a fluorescenza con filtro 495nm e filtro 515nm.
Bottiglia di plastica a pressione per lavaggio iniziale nel PBS II.
Se si usano soltanto i vetrini, saranno necessari anche i seguenti materiali (Parte i numeri INOVA forniti ove
applicabili): controllo positivo, p.e. c-ANCA (508191), p-ANCA (508291), controllo negativo (508007),
coniugato FITC anti-IgG umane AFF FITC (508113) o anti-IgGAM umane AFF FITC (504031), PBS II
(508998), Blu di Evans (504049, optional), mezzo di montaggio (508001, 508005, 508006), vetrini
coprioggetti.
Procedura
Controllo di qualità
I controlli negativi e positivi devono essere usati ogni volta che è testato un lotto di campioni.
1.
Diluire il PBS II concentrato. Diluire il PBS II con acqua distillata (1 parte di PBS II + 39 parti di acqua
distillata) e mescolare. Il PBS II si usa per diluire i campioni dei pazienti e come tampone di lavaggio.
NB: Preparare tutto il tampone soltanto se l’intero kit deve essere utilizzato in un mese.
2.
Diluire i campioni dei pazienti.
Screening: Diluire i campioni dei pazienti 1/20 aggiungendo 10µL di siero in 190µL di PBS II.
Titolazione: Fare una serie di diluizioni dei campioni risultati positivi allo screening con il PBS II (p.e.
1/40, 1/80, 1/160, 1/320 e 1/640 ecc.) Per esempio: Prendere 100µL della diluizione del campione
1/20, diluire con 100µL di PBS II per ottenere una diluizione 1/40. Ripetere questa procedura per
ulteriori diluizioni.
3.
Vetrini di reazione: Portare i vetrini a temperatura ambiente (18-28°C) per circa 30 minuti prima di
estrarli dall'involucro.Contrassegnare in maniera appropriata i vetrini,aggiungere una goccia di siero di
controllo positivo e una goccia di siero di controllo negativo del kit in esame negli appositi pozzetti.
Aggiungere 25µL dei campioni diluiti nei restanti pozzetti.
4.
Incubazione vetrini. Incubare i vetrini per 30 minuti in una camera umida a temperatura ambiente (1828°C).
5.
Lavaggio PBS II. Togliere i vetrini dalla camera umida e risciacquarli con cura con il PBS II con una
bottiglia di plastica a pressione. Non spruzzare direttamente nei pozzetti. Posizionare i vetrini in un
rack e immergerli nel PBS II, in agitazione per 10 minuti.
6.
Aggiunta di coniugato fluorescente. Eliminare l’eccesso di PBS II . Riportare i vetrini nella camera
umida e coprire immediatamente ogni pozzetto con una goccia di coniugato fluorescente. NON
LASCIARE I POZZETTI SCOPERTI PER OLTRE 15 SECONDI. L’essicatura del substrato
compromette seriamente i risultati.
7.
Incubazione vetrini. Incubare i vetrini per 30 minuti in una camera umida a temperatura ambiente (1828°C) al buio.
8.
Lavaggio PBS II. Lavare nuovamente come descritto nella fase 5. Colorazione di contrasto opzionale:
Aggiungere 2-3 gocce di Blu di Evans al 1% per 100mL di PBS II prima di immergere i vetrini.
9.
Montaggio con il vetrino coprioggetti. Rimuovere un vetrino alla volta dal lavaggio PBS II. Asciugare
rapidamente intorno ai pozzetti e aggiungere una goccia di mezzo di montaggio in ciascun pozzetto.
Posizionare con cura il vetrino coprioggetto sul vetrino, evitando le bolle d’aria, ma se ci sono non
tentare di rimuoverle.
10.
Lettura dei vetrini con il microscopio a fluorescenza. I vetrini preparati devono essere conservati a
2-8°C e preferibilmente letti il prima possibile.
Controllo di qualità
Sui neutrofili fissati con formalina, i campioni c-ANCA e p-ANCA devono presentare una colorazione
granulosa citoplasmatica. Su neutrofili fissati con formalina non deve aversi nessuna positività agli ANA. Il
controllo negativo non deve presentare nessuna fluorescenza visibile. Se i controlli non risultano come sopra
descritto, il test non è valido e deve essere ripetuto.
Interpretazione dei risultati
Risultato negativo
Un campione è considerato negativo se la colorazione specifica dei neutrofili è equivalente o inferiore a
quella del pozzetto di controllo negativo.
Risultato positivo
Un campione è considerato positivo quando si osserva una colorazione citoplasmatica.
N.B: Ogni laboratorio deve stabilire a che punto un risultato positivo è considerato clinicamente significativo.
Intepretazione dell’aspetto
Aspetto c-ANCA (colorazione citoplasmatica)
Sui vetrini fissati con formalina, i campioni c-ANCA positivi presenteranno una colorazione granulare
generalizzata del citoplasma.
3
Aspetto p-ANCA (colorazione perinucleare)
p-ANCA campioni presenteranno una colorazione granulare generalizzata del citoplasma, indistinguibile da
quella ottenuta con i campioni c-ANCA positivi.
Aspetto ANA
Sui vetrini fissati con formalina, la maggior parte degli antigenti nucleari è stata distrutta, di conseguenza i
campioni ANA positivi presenteranno una fluorescenza negativa o notevolmente ridotta rispetto al controllo
positivo p-ANCA.
Limitazioni del test
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
I campioni inattivati dal calore, emolizzati o defibrinati in modo incompleto possono causare
un’elevata colorazione del fondo e rendere difficile l’interpretazione. E’ necessario ottenere dei
campioni freschi e ripetere il test. I campioni problematici possono essere diluiti con il PBS II
contenente siero bovino o albumina al 2%, allo scopo di ridurre la colorazione del fondo.
La fonte luminosa, i filtri e l’ottica dei microscopi a fluorescenza di diverse marche influiranno sulla
sensibilità del test. La performance del microscopio è influenzata notevolmente da una corretta
manutenzione, e in particolare dalla centratura e dalla sostituzione della lampada ai vapori metallici
dopo il periodo di tempo consigliato.
I risultati positivi IFA debbono essere confermati con i dosaggi immunoenzimatici (EIA)
mieloperossidasi (MPO) e proteinasi 3 (PR3).11,12 La formalina fissata sui vetrini di reazioni dell’ANCA
può anche contribuire alla determinazione degli autoanticorpi specifici, specialmente per i campioni
con titoli moderati ed alti.
I campioni ANCA positivi possono non sempre risultare positivi alla mieloperossidasi (MPO) o alla
serina proteinasi 3 (PR3) usando gli AIE, poiché altri antigeni primari possono essere responsabili
dell’aspetto di colorazione classico p- o c-ANCA positivo. Questi comprendono elastasi, lattoferrina,
catepsina G, proteina cationica 57 e altri antigeni neutrofili ancora non identificati.
Gli anticorpi anti-muscolatura liscia (actina) possono reagire con i neutrofili umani fissati con etanolo
come pure con gli alloanticorpi quali mart o NB1.7 Gli anticorpi anti-actina o anti-muscolatura liscia
reagiscono con il citoplasma dei neutrofili dando un aspetto della colorazione c-ANCA omogeneo
piuttosto che tipicamente granuloso. Anche gli alloanticorpi reagiscono con il citoplasma dei neutrofili
dando un aspetto di colorazione granuloso fine. Di solito, risulteranno fluorescenti soltanto il 40%
delle cellule o meno.
I campioni possono contenere più di un anticorpo, p.e. c-ANCA e p-ANCA o c-ANCA e ANA.
Gli anticorpi dei neutrofili possono anche essere presenti nel siero dei pazienti con malattie intestinali
infiammatorie o con colite ulcerosa.8 Sui vetrini dei neutrofili fissati con etanolo, questi campioni si
presentano con un aspetto p-ANCA con una colorazione perinucleare molto accentuata. Sui vetrini
dei neutrofili fissati con formalina questi campioni risultano negativi oppure presentano una
fluorescenza notevolmente ridotta.
Il test non costituisce un diagnostico di per sé. E’ necessario prendere in considerazione tutti gli altri
fattori compresa l’anamnesi clinica dei pazienti e altri risultati sierologici o della biopsia.
I vetrini venduti separatamente vengono classificati come “Reagenti analita-specifici”. Ad eccezione di un
componente del kit NOVA Lite® ANCA IFA Kit, le caratteristiche analitiche e prestazionali non sono
stabilite.
Valori attesi e prestazioni
Risultati attesi
Gruppo pazienti
Persone sane
Morbo di Crohn
Colite ulcerosa
Colangite sclerosante primitiva con malattie intestinali
infiammatorie
Cirrosi biliare primitiva
Epatite autoimmune
Granulomatosi di Wegener
Poliarterite nodosa *
No.
30
80
46
17
25
15
30
5
% Positivi
p-ANCA
c-ANCA
0
0
25
0
46
0
58
0
28
33
0
0
0
0
100
100
Tutte le informazioni sopra indicate sono state riportate da Seibold et al (rif. 9), salvo quella contrassegnata
da *, risultato di studi condotti presso la Binding Site Ltd.
Precisione
I sieri di dieci pazienti (tre p-ANCA-positivi, tre c-ANCA-positivi, due ANA-positivi e due negativi) sono stati
testati nove volte (tre volte su tre lotti di kit separati). L’aspetto della colorazione per ogni campione differiva di
non oltre un’unità di colorazione (sulla base di una scala da 1+ (colorazione debole) fino a 3+ (colorazione
forte).
4
Studio comparativo
100 campioni clinici e 40 sieri di donatori adulti sani (20 maschi, 20 femmine) sono stati testati con il Combi
Kit ANCA di Binding Site e il kit con vetrini di un concorrente. I risultati sono i seguenti:
Concorrente
THE BINDING SITE
c-ANCA
p-ANCA
p-/c-ANCA
ANA
Neg.
c-ANCA
p-ANCA
ANA
Neg.
p-/c-ANCA
60
3
0
0
0
3
27
0
0
0
0
0
0
6
0
0
0
0
0
40
0
0
1
0
0
134 su 140 campioni testati hanno dato risultati identici con i due metodi. Per l’aspetto c-ANCA, la sensibilità
relativa è stata del 95%, la specificità relativa del 96% e l’accordo relativo del 96%. Per l’aspetto p-ANCA, la
sensibilità relativa è stata del 90%, la specificità relativa del 97% e l’accordo relativo del 96%. Per i sei
campioni che presentavano aspetti diversi, risultava una colorazione molto forte o molto debole su uno o
entrambi i kits, cosa che può rendere difficile l’interpretazione.
Sintesi della precedura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Diluire il PBS II con acqua distillata.
Diluire i sieri 1/20 con PBS II.
Togliere i vetrini dal frigorifero e portarli a temperatura ambiente (18-28°C).
Togliere il vetrino dalla confezione e metterlo in una camera umida. Aggiungere 25µL di controlli e di
sieri dei pazienti.
Incubare per 30 minuti a temperatura ambiente (18-28°C).
Risciacquare i vetrini con un getto di PBS II.
Lavarli per 10 minuti in un rack.
Riportare il vetrino nella camera umida e aggiungere immediatamente una goccia di coniugato
fluorescente.
Incubare i vetrini per 30 minuti.
Lavare un’altra volta come descritto nella fase.7.
Aggiungere i mezzi di montaggio in ciascun pozzetto e il vetrino coprioggetti.
Leggere i vetrini con il microscopio a fluorescenza.
NOVA Lite è un marchio registrato di INOVA Diagnostics, Inc.
Copyright 2012 Tutti i diritti riservati ©
5
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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9900 Old Grove Road
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United States of America
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628295ITA
December 2012
Revision 1
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