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SP
16
20
L’EMOFILIA A ACQUISITA
TRA CRITICITÀ DIAGNOSTICHE, BISOGNI INSODDISFATTI
E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
tre gli 85 anni (Figura 1). Nelle due casistiche più ampie finora pubblicate, uno studio prospettico condotto
nel Regno Unito e l’European Acquired Haemophilia
Registry (EACH2), l’età mediana alla diagnosi era infatti di 78 e 74 anni. Va peraltro sottolineato che, oltre
agli anziani, l’AHA può colpire anche le donne in età
fertile, nelle quali può insorgere nel periodo post-partum (primi quattro mesi), e si può associare più raramente alla presenza di tumori solidi, patologie linfo- o
mieloproliferative, malattie autoimmuni o assunzione
di farmaci. Soltanto in una minoranza dei pazienti è
possibile identificare un fattore causale, mentre fino al
70% dei casi l’AHA è idiopatica (Figura 2).
AUTORI
Pier Mannuccio Mannucci - Istituto di Ricovero e
Cura a Carattere Scientifico Fondazione Cá Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Domenico Tarantino - Segreteria Redazionale SIFO
Giuseppe Turchetti - Professore Ordinario di Economia e Management Sanitario presso la Scuola Superiore
Sant’Anna di Pisa
Francesco Violi - Professore Ordinario di Medicina
Interna, Dipartimento di Medicina Interna e Specialità
Mediche, La Sapienza - Università di Roma
Il termine “emofilia” esprime intrinsecamente il concetto di malattia emorragica, che acquista connotati
clinici e terapeutico-assistenziali differenti a seconda
della specifica dinamica fisiopatogenetica. A tale riguardo, è opportuno differenziare l’emofilia A congenita da quella acquisita (AHA): mentre la prima è
ereditaria, interessa il sesso maschile ed è dovuta alla
carenza di fattore VIII (FVIII) della coagulazione, la
seconda ha una frequenza simile nei due sessi ed è
caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi inibitori diretti del fattore VIII (FVIII) endogeno, a cui
consegue la comparsa di diatesi emorragica in soggetti
con anamnesi personale negativa per malattie della
coagulazione.
In Italia è stato istituito nel 2005 il Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite (RNCC)
che fornisce i dati epidemiologici sulla loro
prevalenza, sulle complicanze delle terapie e sui
fabbisogni dei farmaci necessari al trattamento
in relazione alla gravità della patologia, delle
reazioni avverse e dei vari regimi terapeutici.
Il totale dei pazienti rilevati nel 2013 è stato di
9.461 (68,5% maschi, 31,5% femmine), mentre i
pazienti affetti da AHA sono stati 90 (0,95%),
rispettivamente 39 maschi e 51 femmine.
LE MANIFESTAZIONI CLINICHE
Alla diagnosi circa il 30% dei pazienti non mostra
sanguinamenti, che sono invece gravi nel restante
70%: le sedi più frequentemente coinvolte sono cute,
sottocute e muscoli di addome, tronco e arti (vasti
ematomi confluenti).
I sanguinamenti gastrointestinali, quelli post-chirurgici
e quelli intracranici, nonché le sindromi comparti-
UNO SCENARIO EPIDEMIOLOGICO
SOTTOSTIMATO
Il tasso di incidenza annuale nella popolazione generale di AHA è probabilmente ancora sottostimato e aumenta progressivamente con l’età: sale da 0,045 casi
per milione al di sotto dei 16 anni d’età a 14,7 casi ol01
ITALIAN HEALTH POLICY BRIEF
L’APPROCCIO TERAPEUTICO
Il cardine del trattamento dell’emofilia
congenita è la terapia sostitutiva basata su concentrati di FVIII esogeno, la
cui somministrazione può tuttavia indurre lo sviluppo di anticorpi, riscontrato nel 25-30% dei pazienti naïve e
nel 2-5 per mille di quelli già precedentemente trattati.
Si tratta di alloanticorpi che esplicano
un effetto neutralizzante sull’attività
coagulante del FVIII, rendendone nullo l’effetto terapeutico.
Nei pazienti affetti da emofilia A congenita complicata da inibitori, come
in quelli con AHA, la gestione degli
episodi emorragici è affidata all’uso di
farmaci emostatici alternativi al FVIII,
noti come agenti bypassanti, rappresentati dal concentrato di complesso
protrombinico attivato (aPCC) e dal
concentrato di FVII attivato ricombinante (rFVIIa).
L’efficacia emostatica degli agenti
bypassanti è però da considerarsi subottimale se paragonata a quella della
terapia sostitutiva con FVIII.
Tali farmaci richiedono, inoltre, somministrazioni ripetute e prolungate e
hanno un potenziale effetto protrombotico che spesso limita il loro impiego
in pazienti già ad alto rischio come gli
anziani o i pazienti con malattie neoplastiche.
02
30
Donne
Uomini
25
Number of patients
20
15
10
5
0
13-14
15-16
17-18
19-20
21-22
23-24
25-26
27-28
29-30
31-32
33-34
35-36
37-38
39-40
41-42
43-44
45-46
47-48
49-50
51-52
53-54
55-56
57-58
59-60
61-62
63-64
65-66
67-68
69-70
71-72
73-74
75-76
77-78
79-80
81-82
83-84
85-86
87-88
89-90
91-92
93-94
95-96
97-98
99-100
101-102
mentali con danno neurologico, sono
gli eventi più temuti perché gravati da
elevata mortalità.
Sul piano clinico una criticità particolarmente sentita è rappresentata
dal ritardo diagnostico, che nei dati
EACH2 il più delle volte supera i 7
giorni. Altrettanto importante, soprattutto nei piccoli centri ospedalieri, è la
presa in carico del paziente, la cui gestione richiede l’intervento dell’ematologo e un attento monitoraggio clinico
e di laboratorio.
Knoebl P. et al. S Thromb Hoemost. 2012;10;622-631.
Age range (years)
Figura 1: Incidenza di AHA in relazione alla fascia d’età (dati dell’European
Acquired Hemophilia Registry, EACH2)
Idiopathic
Malignancy
Autoimmune
Postpartum
Infections
Dermatological
Drug induced
Others
0
10
20
30
40
50
60
70
Figura 2: AHA: distribuzione in relazione alle cause
DAL CASO PRATICO ALLE POSSIBILI INSIDIE DIAGNOSTICHE
Una paziente di 85 anni affetta da ipertensione arteriosa da circa 30 anni in
buon controllo, diabete mellito di tipo
2, morbo di Alzheimer (da tre anni), in
terapia con ACE-inibitori, metformina,
quetiapina, clorpromazina, rivastigmina
e ormone tiroideo, si presenta al pronto
soccorso a causa dell’estensione di un
ematoma alla coscia destra non dolente.
Era stata recentemente ricoverata in un
altro ospedale per la comparsa di ematoma alla coscia destra e algia lombocrurale, e in tale circostanza era stata
riscontrata la presenza di anemia e lieve
aumento del tempo di coagulazione (incremento isolato dell’aPTT).
Per questa ragione, la paziente era stata sottoposta a radiografia del femore e
ecografia addominale, dalle quali non
erano emersi elementi significativi, e a
visita ematologica, che non poneva indicazione a ulteriore approfondimento
diagnostico: dopo emotrasfusione la paziente era stata perciò dimessa con terapia sostitutiva con vitamina B12 per via
iniettiva e acido folico per via orale.
Ulteriori elementi a completamento della raccolta anamnestica sono la familiarità per patologia cardiovascolare (ictus)
e mieloproliferativa (leucemia), due gravidanze normodecorse e l’intervento di
artroprotesi di ginocchio eseguito più di
dieci anni fa.
Viene ricoverata in medicina interna,
ANNO VI - SPECIALE 2016
dove si praticano subito gli esami di
routine.
Non si rilevano segni clinici di infezione
(leucocitosi, febbre), la radiografia del
torace è negativa e all’esame urine si riscontra lieve batteriuria.
La paziente viene sottoposta a trasfusione mentre esofagogastroduodenoscopia, colonscopia e TC addome-pelvi con
mezzo di contrasto non evidenziano fonti di sanguinamento o neoplasie.
Lo screening per la ricerca di patologie autoimmunitarie mostra unicamente una debole positività degli ANA (+
omogeneo). Sulla base della negatività
del quadro clinici si escludono altre patologie autoimmuni (sclerosi sistemica,
sindrome di Sjögren, miastenia gravis e
lupus eritematoso sistemico).
Durante la degenza si osserva tuttavia la
progressione dell’estensione degli ematomi presenti (a livello lombare) e la comparsa di vasto ematoma a livello dell’arto
superiore di destra, per cui viene intrapreso trattamento bypassante con fattore
VII ricombinante (rFVIIa) al dosaggio
di 90 μg/kg ogni 3 ore e cortisonico
(prednisone 1 mg/kg/die): la conseguente graduale normalizzazione dei valori
di emoglobina (fino a 9,5 g/dL), PTT
(54,08 secondi) e PTT-ratio (1,77)
consente di ridurre progressivamente il
dosaggio della terapia con rFVIIa. Grazie ai corticosteroidi si ottengono anche
una riduzione dell’inibitore (da 40 BU
a 21 BU) e un aumento, seppur minimo,
del fattore VIII (da indosabile a 0,5%) e
si osserva contestualmente un miglioramento degli ematomi.
Il caso sopra illustrato suggerisce alcune riflessioni pratiche. Innanzitutto,
occorre un’adeguata sensibilizzazione
e formazione del clinico, con particolare riguardo all’internista: l’AHA deve
essere infatti sospettata nei pazienti
affetti da emorragia grave, soprattutto
anziani, dopo aver opportunamente
escluso possibili cause iatrogene, quali
anticoagulanti e antipiastrinici.
In secondo luogo, la conferma è alquanto semplice e immediata: è infatti sufficiente eseguire un test globale
dell’assetto emocoagulativo (aPTT) e,
in presenza di allungamento dei valori, richiedere il dosaggio degli anticorpi anti-fattore VIII con metodica
Bethesda, che dovrebbe essere reso
disponibile in tutti i centri ospedalieri.
Un ulteriore aspetto da considerare è
che la prevalenza dell’AHA è probabilmente sottostimata, in quanto molti
casi che vanno incontro ad exitus per
emorragie più gravi rischiano di sfuggire al riconoscimento.
Per tale ragione, al fine di stabilire un
quadro epidemiologico più analitico
e preciso, sarebbe quanto mai importante e auspicabile l’istituzione di un
monitoraggio capillare basato su una
rete di internisti dislocati sull’intero
territorio nazionale. Il ricorso tempestivo a un trattamento farmacologico appropriato consente di evitare
le complicanze maggiori e le relative
implicazioni in termini di responsabilità professionale. Va tuttavia precisato
che gli agenti bypassanti, attuale standard di cura, comportano una serie di
limitazioni, a partire dai costi insostenibili. Essi, inoltre, non sono in grado
di assicurare piena efficacia terapeutica e di evitare il rischio di complicanze
immunologiche e di nuovi sanguinamenti potenzialmente fatali.
La prospettiva di un’alternativa con
farmaci non bypassanti, tali da coniugare il vantaggio della sostituzione
immediata del fattore VIII con quello
della semplificazione della gestione
del paziente anche da parte di medici
senza specifica expertise ematologica,
possibilmente con costi inferiori, si
delinea quindi come una strategia di
notevole interesse sia per il clinico sia
per il farmacista ospedaliero, nell’ottica di una razionalizzazione della spesa assistenziale e di un miglioramento
degli outcome.
I LIMITI DEL TRATTAMENTO
ATTUALE
La maggior parte delle terapie ad oggi
disponibili permettono di valutare la
risposta solo in base a parametri clinici ed all’emocromo, ma non sono stati
individuati parametri di laboratorio
validati predittivi dell’efficacia del trattamento: anche se si riducono il tempo
di protrombina (PT) e il tempo parziale
di tromboplastina attivato (aPTT), non
è stata dimostrata alcuna correlazione
con l’efficacia dei farmaci.
Al fine di garantire l’accesso alle cure
da parte di tutti i pazienti, ma al tempo
stesso di ridurre gli sprechi, è dunque
opportuna una valutazione di costo-efficacia, utilizzando preferenzialmente
la terapia che presenta pari efficacia,
ma un costo minore all’interno della
classe dei ricombinanti.
APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE E PROBLEMATICHE ASSISTENZIALI
Sebbene la AHA sia una patologia
estremamente rara, se non diagnosticata tempestivamente, e quindi non
trattata in maniera adeguata, il rischio
di mortalità precoce è elevato anche se
estremamente variabile (7,9%-22%).
Per tale ragione, è necessario e fondamentale un approccio multidisciplinare che coinvolge medico, farmacista e
responsabile di laboratorio: nell’ottica
di un team a servizio del malato, il medico interverrà nella fase diagnostica
e nella scelta terapeutica, mentre il
farmacista ospedaliero fornirà indicazioni su effetti attesi e collaterali della terapia, sul dosaggio, sul numero e
sugli orari delle somministrazioni giornaliere, sulla gestione della patologia
(durante gli incontri con i pazienti/
parenti/caregiver), sulle potenziali interazioni farmacologiche e sulla farmacovigilanza pre- e post-marketing.
03
ITALIAN HEALTH POLICY BRIEF
Per garantire la sicurezza dei pazienti, è necessario un approccio multidisciplinare (medico, farmacista e infermiere). Da anni il farmacista ospedaliero si
occupa della valutazione e della gestione del rischio clinico; per tale ragione,
è in grado di sviluppare e aggiornare programmi per la promozione delle
politiche di gestione del rischio clinico, coinvolgere le organizzazioni professionali, scientifiche e le organizzazioni sanitarie, attivare e gestire il monitoraggio, utilizzando e applicando sistemi informativi ed informatici, diffondere
le pratiche migliori, promuovere attività di comunicazione e formazione degli
operatori. Quando compaiono dei sanguinamenti inaspettati in soggetti precedentemente asintomatici come anziani o donne nel post-partum, è dunque importante fare riferimento al medico o al farmacista, che sapranno indirizzare il paziente verso centri specializzati. La gestione del paziente affetto
da AHA è affidata a Centri specializzati presenti in tutta Italia: ne sono stati
individuati dalle Regioni circa 55 (che trattano le sindromi emofiliche e rare
malattie emorragiche ereditarie e acquisite) distribuiti in maniera abbastanza
uniforme sul territorio nazionale (il 50% delle strutture si trovano nel nord
Italia, il 20% al centro ed il 30% sud e isole, come si evince dalla Tabella 2).
Sebbene l’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) abbia da tempo avviato un percorso di sviluppo di un Sistema di Accreditamento Professionale
dei Centri finalizzato al conseguimento di elevati standard professionali, nonché all’adozione di politiche di miglioramento continuo e di best practice,
sussistono ancora enormi differenze tra i vari centri. Un’indagine svolta dalla
Federazione delle Associazioni Emofilici (FedEmo) nel 2011 ha infatti evidenziato come nel 63% delle Regioni non esista un protocollo regionale per la
gestione delle emergenze nei pazienti coagulopatici; nel 32% delle Regioni
i farmaci per il trattamento delle coagulopatie non sono immediatamente
disponibili presso le strutture di emergenza; nel 42% delle Regioni non è prevista la reperibilità di un medico specialista di coagulopatie e nel 58% delle
Regioni non è disponibile un laboratorio per eseguire i saggi specifici della
coagulazione, in particolare nelle fasce orarie notturne e festive.
REGIONI
Abruzzo
Basilicata
Calabri
Campania
Emilia-Romagna
Friuli Venezia Giulia
Lazio
Liguria
Lombardia
Marche
Molise
Piemonte
P.A. di Bolzano
P.A. di Trento
Puglia
Sardegna
Sicilia
Toscano
Umbria
Valle d’Aosta
Veneto
Totale
POPOLAZIONE
CENTRI
PRESENTI
POPOLAZIONE
CENTRO
CENTRI
RISPONDENTI
1.333.939
1.980.533
5.860.965
4.446.354
1.229.363
5.870.451
1.591.939
9.973.397
1.553.138
314.725
4.436.798
515.714
536.237
4.090.266
1.663.859
5.094.937
3.750.511
896.742
4.926.818
60.782.668
2
3
4
8
1
4
1
5
1
1
4
1
1
4
3
3
2
2
5
55
666.970
660.178
1.467.491
555.794
1.229.363
1.467.613
1.591.939
1.994.679
1.553.138
314.725
1.109.200
515.714
536.237
1.022.567
554.620
1.698.312
1.875.256
448.371
985.364
1.105.139
2
2
Tabella 1: Distribuzione regionale dei Centri Emofilia (2013)
04
4
8
1
4
1
5
1
4
1
1
3
2
3
2
1
5
50
IL PERCORSO DELLA RICERCA
La ricerca clinica ha compiuto numerosi progressi e il farmacista ospedaliero ha contribuito alla crescita
in qualità di valutatore degli studi
clinici e componente del Comitato Etico, nella gestione dei farmaci sperimentali, e nella farmacovigilanza, pre-marketing (durante la
sperimentazione) e post-marketing.
Nell’arco di un trentennio si è passati
dai concentrati plasma derivati, che
non erano sottoposti a procedure specifiche di inattivazione o eliminazione
di eventuali virus contaminanti (uso
associato alla trasmissione di infezioni virali, come HBV e HCV, e HIV),
ai prodotti ricombinanti (1992), con
i quali il rischio di trasmissione d’infezioni virali trasmesse dal sangue e
dai suoi derivati è stato minimizzato
(prodotti con tecnologie di ingegneria
genetica, FVIII ricombinante, FIX ricombinante, rFIX).
I requisiti di un farmaco commercializzato sono soltanto tre: qualità, efficacia e sicurezza.
Nel caso di uno specifico farmaco indicato per il trattamento del sanguinamento in pazienti affetti da AHA il
farmaco dovrebbe pertanto:
- essere altamente purificato e concentrato (qualità) per ridurre al minimo l’insorgenza di eventi avversi (reazioni allergiche o trombocitopenia);
- essere in grado di bloccare l’emorragia nel minor tempo possibile (efficacia);
- essere sicuro in termini di reazioni
avverse (per esempio ridurre al minimo l’incidenza di eventi trombotici),
di dosaggio e soprattutto di sicurezza
virale.
Diversi fattori hanno contribuito a
migliorare notevolmente la sicurezza
virale dei concentrati plasma-derivati.
Un ruolo essenziale per la sicurezza
dei concentrati rivestono le procedure
di inattivazione virale divenute par-
ANNO VI - SPECIALE 2016
I NUOVI TRATTAMENTI
Recentemente è stato sviluppato un
concentrato di FVIII di origine porcina (rpFVIII) ottenuto tramite la
tecnologia del DNA ricombinante,
approvato da FDA per la commercializzazione in USA e autorizzato
da EMA in Europa per il trattamento dell’emofilia A acquisita (AHA).
Il razionale per l’utilizzo del FVIII
di origine porcina nell’emofilia A
30
# of Subjects with
positive response
te integrante del processo produttivo
(trattamento al calore secco, pasteurizzazione, trattamento al vapore e trattamento con solventi e detergenti).
Negli ultimi anni sono state messe a
punto tecniche di ultrafiltrazione e nanofiltrazione, già parte integrante del
processo di produzione di diversi concentrati, che consentono di trattenere,
nelle membrane filtranti, anche virus
di dimensioni estremamente ridotte.
Inoltre, anche nel processo di produzione dei fattori ricombinanti, sono
stati inseriti metodi virucidi simili a
quelli utilizzati per i concentrati a
derivazione plasmatica e sono state
progressivamente rimosse proteine
umane e animali, potenziale veicolo di infezioni. È stato, poi, messo a
punto un processo di produzione che
non prevede l’impiego di proteine di
origine animale in qualsiasi fase del
processo produttivo e di purificazione.
Non vi è quindi alcun dubbio che i
prodotti ricombinanti e plasma-derivati, attualmente disponibili, abbiano un
elevato profilo di sicurezza infettiva.
Tuttavia, come per ogni prodotto biologico, non è possibile garantire una
totale assenza di rischio.
L’elevato profilo di sicurezza di tutti i prodotti per la terapia sostitutiva dell’emofilia e delle coagulopatie
emorragiche ereditarie è stato confermato nell’ambito del programma di
sorveglianza in corso in Europa dal
2008.
20
19/20*
95%
18/18*
100%
10
0
8 hours
16 hours
24 hours
Positive Response at Time Points
Figura 3: Efficacia (in termini di risposta a 24 ore) del fattore VIII porcino (KruseJarres R et al. Haemophilia 2015:1-9)
congenita complicata da inibitori e
nell’AHA risiede nella bassa reattività che esso presenta con gli anticorpi
diretti contro il FVIII umano, stimata
in media intorno al 30% nel caso di
pazienti affetti da emofilia A congenita ed anche inferiore o assente in soggetti affetti da AHA.
Ciò è dovuto a differenze presenti nelle due specie animali a livello delle
sequenze aminoacidiche dei domini
A2 e C2 della molecola del FVIII, che
rappresentano i principali bersagli per
gli inibitori anti-FVIII. La scarsa reattività del rpFVIII fa sì che, anche in
presenza di anticorpi anti-FVIII umano, questo fattore di origine animale
possa essere utilizzato per raggiungere
e mantenere livelli emostatici nel plasma.
Va ricordato che nel passato era già
stato impiegato un concentrato di
pFVIII di origine plasmatica (Hyate:C,
Speywood) per ottenere l’emostasi in
pazienti affetti da emofilia A complicata dalla presenza di inibitori, il quale non era registrato in Italia e veniva
importato per uso compassionevole.
Tuttavia, la sua frequente associazione
a reazioni allergiche post-trasfusionali
e/o alla comparsa di piastrinopenia
dovuta all’aggregazione in vivo indotta
dalla presenza del fattore di von Willebrand (VWF) e a problemi legati anche all’approvvigionamento di materia
prima (plasma porcino) rispondente a
requisiti adeguati di sicurezza (contaminazione da parvovirus porcino)
hanno portato nel 2005 alla sospensione della produzione, che è stata percepita come una grossa perdita sia da
parte dei medici che dei pazienti stessi.
Quindi, è stato recentemente sviluppato un concentrato di pFVIII ottenuto grazie alla tecnologia del DNA
ricombinante (rpFVIII) al fine di fornire nuovamente tale preziosa arma
terapeutica e ottimizzarne il profilo di
sicurezza: poiché questo prodotto non
contiene VWF, non determina la piastrinopenia tipica del prodotto plasmatico che spesso aumentava la tendenza
emorragica. Come sopra, tale rpFVIII
è stato autorizzato sia da FDA che da
EMA ed è commercializzato in USA e
Germania, al momento.
L’OPPORTUNITÀ DI UNA TERAPIA PERSONALIZZABILE: VANTAGGI GESTIONALI E IMPLICAZIONI FARMACOECONOMICHE
Fino ad oggi la dimensione economica dell’AHA è stata oggetto di scarsa
attenzione nell’ambito della letteratura di tipo scientifico, come dimostra
il fatto che le evidenze disponibili in
letteratura relative al costo dell’AHA
sono limitate e spesso circoscritte alla
sola valutazione del costo associato
al trattamento farmacologico. I pochi
dati disponibili sono tuttavia concordi
nel documentare che, pur trattandosi
di una patologia estremamente rara,
l’impatto economico dell’AHA è considerevole. Un recente studio condotto negli Stati Uniti da Lin et al. stima
05
ITALIAN HEALTH POLICY BRIEF
un costo associato alla degenza e alle
visite di controllo a seguito di evento
emorragico, comprese tra i 22.880 e i
1.392.785 dollari per singolo evento,
con oltre il 75% dei costi attribuibili al
consumo di agenti emostatici.
In questo studio, inoltre, la durata media della degenza è pari a 11 giorni e
varia da un minimo di 1 giorno a un
massimo di 45 giorni.
In un altro studio americano di Shatzel
et al., relativo a 80 ricoveri con diagnosi di AHA, il costo medio del ricovero è risultato di 280.730 dollari,
ossia circa il doppio rispetto a quello
associato al ricovero di pazienti con
emofilia congenita (pari a 139.459
dollari), e la degenza media era pari a
circa 8 giorni. La difficoltà nel diagnosticare la patologia e la scelta dell’approccio terapeutico rappresentano i
maggiori driver dell’impatto economico dell’AHA. In particolare, come evidenziato nello studio di Ewestein et
al., la scelta dell’approccio terapeutico
iniziale determina il costo complessivo
della gestione dell’evento emorragico,
avendo implicazioni sia sull’efficacia e
sulla durata del trattamento sia sull’eventuale necessità di ricorso a terapie
aggiuntive. Con riferimento all’evento
emorragico in una paziente con AHA
associata a lupus eritematoso sistemico, lo studio indica un costo complessivo del trattamento dell’evento
emorragico pari a 331.000, 347.000
e 378.000 dollari nel caso di trattamento iniziale rispettivamente con
pFVIII, agenti bypassanti e FVIII di
origine umana. Considerando il costo degli agenti bypassanti in Italia, il
consumo di prodotto per la gestione
di un evento di sanguinamento, i test
di laboratorio e l’incidenza di eventuali eventi trombotici, si può stimare un
costo totale dell’evento che varia tra
110.000 euro nel caso di utilizzo di
concentrato di complesso protrombinico ricombinante (aPCC) e 315.000
06
euro nel caso di utilizzo di fattore VII
attivato ricombinante (rFVIIa).Benché
gli agenti bypassanti siano raccomandati come trattamenti di prima linea
per la gestione dell’evento emorragico
nei pazienti con AHA, l’efficacia subottimale di tali prodotti e il dosaggio
empirico degli stessi – dettato dall’impossibilità di determinare in maniera
oggettiva la risposta al trattamento –
determinano implicazioni economiche
significative. Va tra l’altro sottolineato
che il trattamento può protrarsi per un
periodo relativamente lungo, con conseguenze rilevanti in termini di costi
sanitari diretti (in particolare per l’approvvigionamento del farmaco e per
la degenza), costi indiretti (perdita di
produttività) e qualità della vita.
Inoltre l’impiego di dosaggi sovra- o
subottimali possono indurre una sequela di eventi a forte impatto sulle
condizioni di salute del paziente (per
esempio complicanze trombotiche
ed eventi emorragici incontrollati) e
sulla spesa assistenziale, nonché promuovere uno spreco di prodotti che,
come già ribadito, sono già di per sé
estremamente costosi. In quest’ottica, le evidenze relative al profilo di
efficacia e sicurezza di un fattore ricombinate antiemofilico con sequenza
porcina (con delezione del dominio B),
pFVIII, recentemente approvato negli
Stati Uniti e in Germania per il trattamento degli episodi di sanguinamento,
rappresentano una prospettiva interessante per il trattamento dell’AHA.
Prodotti sostitutivi per il trattamento
dell’AHA che, oltre a presentare un
basso grado di cross-reattività con gli
inibitori del FVIII umano, permettano di monitorare i livelli circolanti di
FVIII, valutare oggettivamente la risposta terapeutica e di conseguenza
adattare i dosaggi alle reali necessità,
rappresentano non soltanto un’esigenza terapeutica, ma anche un’opportunità nell’ottica del contenimento dei
costi. Tali prodotti potrebbero infatti
consentire sia di ridurre l’incidenza di
eventi legati alla sicurezza (in particolare, il rischio di eventi tromboembolici) sia di ottimizzare il trattamento e la
durata dello stesso, con risvolti considerevoli su tutte le voci di costo (costi
diretti, costi indiretti, legati alla perdita
di produttività, e costi intangibili associati in particolare al miglioramento
della qualità di vita).
Infatti, sulla base dei dati sopra citati
relativi alla durata media dei ricoveri per episodi emorragici nei pazienti
con AHA e di quanto emerge dallo
studio di fase II/III relativo a pFVIII,
l’utilizzo di quest’ultimo potrebbe consentire una diminuzione di almeno
due giorni della degenza e del rischio
di eventi trombotici. Il costo medio
di una giornata di degenza in Italia è
pari a circa 674 euro (Rapporto ASSR
- Analisi Aziende Ospedaliere anno
2004) della sola ospedalizzazione
per la gestione di eventi trombotici è
pari a 1.349 euro (Gussoni et al.): alla
luce di questi dati si può calcolare che
per ogni paziente, soltanto in termini
di costi diretti, il risparmio associato
alla riduzione della degenza e dell’incidenza di complicanze trombotiche
ammonterebbe a circa 1.400 euro e
salirebbe a circa 2.000 euro per un
soggetto in piena produttività. In una
prospettiva di lungo termine l’impiego del pFVIII, malgrado il suo costo
elevato, potrebbe dunque generare un
risparmio significativo a fronte sia del
contenimento dei costi generali per il
trattamento di un singolo caso di AHA
sia della possibilità di abbattere il rischio di eventi trombotici, unitamente
al vantaggio di una terapia sostitutiva
sicura e facilmente gestibile anche nei
centri ospedalieri sprovvisti di Servizio
di ematologia, il quale deve essere e
rimane coinvolto come riferimento
per la gestione ottimale del paziente
con emofilia A acquisita.
ANNO VI - SPECIALE 2016
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www.aiceonline.org. (2016). Tratto da http://www.aiceonline.org/
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