Case reports - Blood Transfusion

Case reports
Acquired inhibitors of coagulation
Daniela Rafanelli1, Daniele Berretti1, Stephie Glinz1, Massimo Giusti2,
Adriana Tognaccini1
1
2
UO Immunoematologia e Trasfusionale, AUSL n° 3, Pistoia, Italia
UO I Medicina, AUSL n° 3, Pistoia, Italia
Introduction
Introduzione
Acquired haemophilia is a rare disorder caused by the
development of autoantibodies against coagulation factors,
and particularly against factor VIII (FVIII). This disorder
develops in less than one individual per million per year
and the mortality rate among people affected is between
6% and 22%1,2.
Unlike congenital haemophilia, acquired haemophilia
occurs in both men and women and usually in the elderly;
nevertheless, cases in young people (<40 years) have also
been described, particularly in young women in relation to
the post-partum period3 or ovarian hyperstimulation
syndrome4,5. Most cases are idiopathic, but some are
associated with autoimmune diseases, malignancies, drugs,
haematological or gastrointestinal diseases. Although there
are cases of acquired haemophilia with moderate
haemorrhagic manifestations and spontaneous remission
of inhibitor, severe and sometimes life-threatening
haemorrhages occur in most patients.
There are several treatment strategies:
immunosuppressive regimens, high-dose immunoglobulins,
plasma and recombinant concentrates and plasmapheresis
therapy. Beside drugs that block the pathophysiological
causes and synthesis of the inhibitor, plasma-concentrate
treatment appears to be fundamental in stopping acute
haemorrhagic episodes and allowing bruises to heal.
L'emofilia acquisita è una rara malattia, dovuta alla
comparsa di autoanticorpi diretti contro i fattori della
coagulazione, e più frequentemente il fattore VIII (FVIII).
La malattia ha un'incidenza inferiore a un caso per milione
di individui all'anno e ha una mortalità compresa fra il 622%1,2. Colpisce indifferentemente uomini e donne, a
differenza dell'emofilia non acquisita, privilegiando l'età
avanzata; tuttavia sono stati descritti anche casi in età
giovanile (< 40 aa), specie nel sesso femminile, correlati al
post-partum3 o alla sindrome da iperstimolazione ovarica 4,5.
La maggior parte dei casi sono idiopatici, gli altri sono
associati a malattie autoimmuni, tumori, farmaci, malattie
ematologiche o gastrointestinali. Sebbene esistano casi di
emofilia acquisita con modeste manifestazioni emorragiche
e a spontanea scomparsa dell'inibitore, nella maggior parte
dei casi si sviluppano emorragie importanti, compromettenti
talvolta la sopravvivenza. Gli approcci terapeutici sono
molteplici: dalle terapie immunosoppressive, all'impiego di
emoderivati o di tecniche aferetiche. Al di là dei farmaci che
agiscono sul meccanismo fisiopatologico e sulla sintesi
dell'inibitore, la somministrazione di emoderivati sembra
essere fondamentale nell'arrestare l'evento emorragico
acuto e nel favorire il riassorbimento degli ematomi.
Casi clinici e risultati
Received: 27 July 2004 - Revision accepted: 11 October 2004
Correspondence:
Dott.ssa Daniela Rafanelli
Via Bellaria, 50/F
51100 Pistoia - Italia
E-mail: [email protected]
306
Descriviamo due casi di pazienti anziani, un uomo e
una donna, affetti da emofilia acquisita per la presenza di
inibitori del FVIII.
1° caso
Donna di 82 anni, ricoverata in ospedale per
anemizzazione, vistose ecchimosi diffuse degli arti superiori
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
Acquired inhibitors of coagulation
Case reports
We report on two elderly patients, one man and one
woman, with acquired haemophilia caused by FVIII
inhibitor.
Case 1
An 82-year old woman was admitted to hospital with
anaemia, severe and wide-spread ecchymoses on her arms
and legs and a bruise which was healing on her left breast.
On admission she had normocytic anaemia (haemoglobin
6.5 g/dL, MCV 93 fL) and a prolonged partial thromboplastin
time (PTT) of 150.8". She was not on anticoagulant treatment
but she had frequently taken non-steroidal antiinflammatory drugs over the previous year because of joint
and spine pain. Coagulation tests showed a very low FVIII
level (0.5 %) and a specific high titre inhibitor of 10.8
Bethesda units (BU); the search for lupus anticoagulant
showed only a positive kaolin test. Markers for neoplastic
and autoimmune diseases were negative.
The patient was treated with 14 units of red blood cells
and infusions of high-dose plasma FVIII (5,000 UI bid).
Prednisone and cyclophosphamide were started on day
one. It could be considered that the dose of FVIII
administered was nevertheless low, given the presence of
the high titre inhibitor; however the patient's age and the
sites of the haemorrhages (skin, bruises on limbs and
breast) led us to choose the dosage prescribed. After eight
days of therapy, red cell transfusions were stopped, the
PTT was 93" and the inhibitor titre was 3.2 BU.
Unfortunately, because of a deep-seated haematoma in the
right thigh, caused by a fall, the patient became anaemic
again. Plasma FVIII treatment seemed, at that time, unable
to keep the haemorrhages under control and so was
suspended and recombinant human factor VII (rFVIIa) was
given (90mg/Kg every 8 h) for four consecutive days. After
these four days, the factor VII (FVII) titre was >237% and
the FVIII titre was 9%. When bleeding stopped, the therapy
with rFVIIa was also stopped and administration of plasma
FVIII restarted (15,000 UI/24 h), cyclophosphamide was
also withheld because of cytopenia. After 10 days of
treatment the plasma FVIII therapy was reduced to 10,000
UI/24 h and after another 7 days it was stopped definitely.
The FVIII titre was 11%, the inhibitor disappeared and the
patient was discharged after at total of 1 month in hospital.
Case 2
A 67-year old man with pharmacologically treated
diabetes presented at an emergency unit with deep oral
and lingual bruising probably caused by his denture
prosthesis. His PTT was 90" (with no anticoagulant
therapy), he had a low titre FVIII inhibitor (4.3 BU) and his
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
e inferiori e un ematoma, in via di risoluzione, alla
mammella sinistra. All'ingresso risultava anemia
normocitica (Hb 6,5 g/dL; MCV 93 fl) e
allungamento del PTT (150,8'').
La paziente non era in trattamento anticoagulante, ma
assumeva regolarmente da circa un anno FANS per dolori
articolari e al rachide. Le indagini coagulative evidenziavano
una riduzione spiccata del FVIII (0,5%), associata alla
presenza di un inibitore specifico ad alto titolo:10,8 Unità
Bethesda/mL (UB); anche la ricerca di anticorpi lupici
risultava positiva al solo test al caolino. I marcatori tumorali
e quelli dell'autoimmunità davano esito negativo.
La paziente veniva prontamente sottoposta a ripetute
trasfusioni di emazie concentrate (14 unità in totale) e a
terapia con FVIII plasmatico ad alte dosi (5.000 UIx2/die),
associata a terapia cortisonica (Prednisone) e
ciclofosfamide. Data la presenza di un inibitore ad alto titolo,
il FVIII somministrato potrebbe essere considerato
sottodosato, tuttavia l'età della paziente, la sede e il tipo
delle emorragie (ematomi cutanei agli arti e alla mammella
sinistra) hanno indotto a scegliere il dosaggio indicato.
Dopo 8 giorni di terapia, le trasfusioni furono sospese e il
PTT era passato dall'iniziale 150,8" a 93" e l'inibitore da 10,8
a 3,2 UB. Sfortunatamente, a causa di un ematoma
traumatico della coscia destra, la paziente si anemizzò di
nuovo; il FVIII plasmatici sembrò, al momento, non
controllare adeguatamente l'emorragia acuta e, pertanto,
venne sostituito con il fattore VII ricombinante (rFVIIa) al
dosaggio di 90 mg/Kg/8h per quattro giorni consecutivi, al
termine dei quali il fattore VII (FVII) risultava essere >237%
e il FVIII 9%. Riducendosi le manifestazioni emorragiche
della paziente, il rFVIIa veniva sospeso e sostituito con
FVIII plasmatico (15.000 UI/die), contemporaneamente
veniva sospesa la ciclofosfamide per sopraggiunta
leucopiastrinopenia. Dopo 10 giorni di trattamento, il FVIII
veniva ridotto a 10.000 UI/die e dopo sette giorni sospeso
definitivamente. Il dosaggio del FVIII era tornato 11%,
l'inibitore era scomparso e la paziente dopo un mese
complessivo di degenza veniva dimessa.
2° caso
Uomo di 67 anni, affetto da diabete in terapia
farmacologica, giunge in Pronto Soccorso per importante
ematoma della lingua e del pavimento buccale da probabile
traumatismo protesico.Gli esami in urgenza indicavano
allungamento del PTT (90") non di natura farmacologica e
la presenza di un inibitore specifico del FVIII a basso titolo
(4,3 UB), il FVIII era 1,3%. È stata iniziata prontamente la
terapia con FVIII plasmatico al dosaggio di 5.000 UIx2/die
associato a prednisolone e ciclofosfamide. Con l'arresto
dell'emorragia e allontanato il pericolo di soffocamento, il
307
D Rafanelli et al.
FVIII titre was 1.3%. Plasma FVIII therapy (5,000
IU bid) was started along with prednisone and
cyclophosphamide. When bleeding stopped and the
danger of suffocation had disappeared, the patient
was discharged from hospital but continued daily
infusion therapy as an outpatient at the hospital
Transfusion Service for ten more days. At the end
of the ten days the dose of FVIII was reduced to
5,000 IU/24 h for a further 5 days and then to 3,000
IU/24 h until the inhibitor disappeared, after ten more
days of therapy. Markers for neoplastic and
autoimmune diseases were negative.
Discussion
Acquired haemophilia is a rare disease, caused by
serological autoantibodies directed against FVIII. These
autoantibodies react with specific domains of FVIII
molecules, leading to inhibition of FVIII binding to von
Willebrand factor, to factor IX or to negatively charged
phospholipids6. Clinically they are responsible for
coagulopathy with bleeding which is usually slight or
moderate, but can be fatal in 15-20% of cases7.
Bleeding usually occurs in the skin, muscles,
gastrointestinal and genitourinary tracts, but severe bleeding
can also occur in the brain. There are many causes of a
rise in FVIII inhibitors: the most important are autoimmune
diseases, such as rheumatic diseases, hypothyroidism and
Sjögren's syndrome8,9, although other less frequent causes
are kidney tumours10, lung cancer11, septicaemia12,
haematological diseases, myeloproliferative13 and
lymphoproliferative malignancies7 and gastrointestinal
diseases14. A case of acquired haemophilia was recently
described in a man who had received a liver transplant
from a donor with acquired FVIII inhibitors15. Drugs such
as a-interferon can also cause FVIII inhibitors16.
Nevertheless, acquired haemophilia in the elderly frequently
occurs in the absence of associated conditions10.
The inhibitor in acquired haemophilia must usually
be eliminated, despite the long and costly therapy,
because bleeding can be very dangerous and even
life-threatening, depending on where it occurs and
how extensive it is.
There are many different strategies for the management
of acquired haemophilia: immunosuppressive therapy,
coagulation factor infusion, plasmapheresis or even
watchful waiting. To date, no therapeutic protocol has been
universally accepted. Spontaneous remissions are possible
and, in fact, the natural evolution and aetiology of
308
paziente è stato a breve dimesso; successivamente
lo stesso continuava la terapia infusiva
ambulatoriamente presso il SIT dell'ospedale ancora
per 10 giorni, al termine dei quali la dose veniva ridotta
a 5.000 UI/die per ulteriori cinque giorni e
successivamente a 3.000 UI/die fino a scomparsa
dell'inibitore, avvenuta dopo altri 10 giorni di terapia. La
ricerca di markers tumorali e di malattie autoimmuni aveva
dato esito negativo.
Discussione
L'emofilia acquisita è una rara malattia, causata dallo
sviluppo di autoanticorpi circolanti, diretti contro il fattore
VIII. Questi autoanticorpi reagiscono con domains specifici
della molecola del FVIII coagulante, provocando l'inibizione
del legame fra il FVIII stesso e il fattore von Willebrand, o il
fattore IX, o i fosfolipidi carichi negativamente6.
Clinicamente, sono responsabili di una coagulopatia
caratterizzata da manifestazioni emorragiche, di solito lievi
o moderate, ma che nel 15-20% dei casi7 possono risultare
fatali. Le sedi più colpite sono la cute, i muscoli, l'apparato
gastro-intestinale e genito-urinario, ma si sono verificate
anche gravi emorragie nel SNC.
I fattori scatenanti la comparsa di inibitori acquisiti del
FVIII sono molteplici; primi fra tutti le malattie autoimmuni
(malattia reumatica, ipotiroidismo, sindrome di Sjögren8,9,
ma anche tumori renali10, polmonari11, la sepsi12, le malattie
ematologiche, mieloproliferative13 e linfoproliferative7, e le
malattie gastro-intestinali14. Più recentemente è stato
descritto un caso di emofilia acquisita nel ricevente un
trapianto di fegato da donatore con inibitori acquisiti del
FVIII15. Anche i farmaci possono indurre la comparsa di
inibitori acquisiti del FVIII, fra cui i trattamenti con
interferone-a16. Tuttavia, nei pazienti anziani è frequente la
mancata presenza di patologie associate10.
Poiché le manifestazioni emorragiche nell'emofilia
acquisita possono essere molto pericolose e
compromettenti la sopravvivenza, per sede e intensità, si
rende di solito necessaria l'eradicazione dell'inibitore
attraverso terapie che sono, di norma, lunghe e dispendiose.
Gli approcci terapeutici sono molteplici e basati su
strategie diverse: terapia immunosoppressiva, terapia
infusiva con emoderivati, terapia aferetica o nessun
trattamento. Al momento, non esistono protocolli terapeutici
validi universalmente e tanto meno linee guida
sull'argomento. In alcuni casi, si può verificare anche una
remissione spontanea: infatti, evoluzione naturale ed
eziologia sono ancora parzialmente sconosciute3. Quando
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
Acquired inhibitors of coagulation
acquired haemophilia are still partly unknown3. When
the condition is caused by cancer, specific
chemotherapy or surgery may accelerate the
eradication of the inhibitor11,14,17. Total disappearance
of the inhibitor in these situations is probably
correlated with an earlier stage tumour, a better overall
survival and a lower median inhibitor titre at the time
of presentation.
For many years another strategy has been to use
chemotherapy (cyclophosphamide, vincristine,
mitoxantone) alone19,20 or together with corticosteroids; the
results have been satisfactory18,12. Corticosteroids alone
can eradicate inhibitors in 50-70% of cases6. Recently, 2chlorodeoxyadenosine was used in the treatment of six
patients with inhibitors to FVIII who were refractory to
corticosteroids and immunosuppressant therapy21. All six
patients obtained complete remission, with no serious
toxicity.
The anti-CD20 monoclonal antibody rituximab22 was
used for three patients with acquired haemophilia and one
patient with haemophilia A who had auto/alloantibodies
after recombinant FVIII treatment. The monoclonal therapy
appeared to be effective in eliminating the autoantibody in
all patients, whereas the alloantibody in the haemophilic
patient still persisted for months after treatment had been
stopped.
New therapies may become available when the role T
lymphocytes play in stimulating and maintaining inhibitor
synthesis becomes clear. In fact, it seems that when Th2
cells are predominant, there is a high titre of inhibitor, while
Th1 cells prevail in "low responder" patients and are
responsible for maintaining long-term antibody
production23,24.
Human or porcine FVIII concentrates, activated
prothrombin complex concentrates (APCC) and, recently,
rFVIIa are other possible therapies. The choice of using
FVIII concentrate to treat acute haemorrhage also depends
on the inhibitor titre: the "high responder" patients, who
have an inhibitor titre over 10 BU, respond less well to this
therapy, so porcine concentrate (not currently available in
Italy) may be used when there is no cross-reactivity
between anti-FVIII and porcine antibody. A simulation that
compared the cost of treatment with porcine FVIII and
human FVIII indicated that the porcine treatment may be
preferred because of its clinical efficacy and on economic
grounds25. Coagulation concentrates are often used with
corticosteroids and cyclophosphamide.
In the last few years the use of rFVIIa has become
widespread. In fact it is effective in acute events with
positive actions on both plasma and platelets.
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
l'emofilia acquisita è legata e/o indotta da un tumore,
la chemioterapia specifica o la chirurgia possono
accelerare l'eradicazione dell'inibitore11,14,17. Non solo,
ma la completa scomparsa dell'inibitore nei soggetti
responders sembra correlare direttamente con lo
stadio precoce del tumore, con una più lunga
sopravvivenza e con un titolo medio di inibitore più
basso al momento della presentazione, rispetto ai
pazienti non responders alla terapia di eradicazione.
Da anni un altro approccio terapeutico è rappresentato
dall'impiego di antineoplastici (ciclofosfamide, vincristina,
mitoxantone) da soli19,20 o in associazione con cortisonici,
con risultati soddisfacenti18,12. L'eradicazione dell'inibitore
si può ottenere nel 50-70 % dei casi anche con i soli
corticosteroidi6. Del tutto recentemente21 è stata impiegata
la 2-clorodeossiadenosina in 6 pazienti con inibitori per il
FVIII e resistenti al trattamento con cortisone e
immunosoppressori.Tutti hanno ottenuto una risposta
completa, senza effetti di tossicità maggiori.
Il rituximab, un anticorpo monoclonale contro i linfociti
CD20+, è stato di recente impiegato22 in 3 pazienti con
emofilia acquisita e in un 1 paziente con emofilia A che
aveva sviluppato auto e allo anticorpi dopo trattamento
con FVIII ricombinante. La terapia si è rivelata efficace
nell'eradicare l'autoanticorpo in tutti, mentre l'alloanticorpo
del paziente emofilico persisteva ancora per mesi dalla fine
del trattamento. Nuove prospettive terapeutiche potranno
forse aprirsi quando sarà chiarito anche il ruolo dei linfociti
T nell'indurre e sostenere la sintesi dell'inibitore. Sembra
infatti che un alto titolo di inibitore correli con una
predominanza delle cellule Th2, mentre i Th1 prevalgono
nei pazienti low responders e sono responsabili di
mantenere una sintesi anticorpale a lungo termine23,24.
Un altro approccio terapeutico vede l'impiego di
emoderivati, come i concentrati di FVIII plasmatici, di FVIII
porcino, o di prodotti attivati del complesso protrombinico
(APCC) e più recentemente del rFVIIa.
La scelta dei concentrati di FVIII per il trattamento
dell'emorragia acuta è dettata anche dal titolo dell'inibitore:
i pazienti high responders, con inibitore oltre le 10 unità
Bethesda, sono meno responsivi a questo trattamento, così
che, in assenza di una cross-reattività fra anticorpi antiFVIII e porcino, è possibile ricorrere ai concentrati di origine
porcina, attualmente non reperibili in Italia. Una simulazione
che mette a confronto il costo per l'impiego di concentrati
di FVIII umano e porcino25, conclude a favore del FVIII
porcino, per efficacia clinica e ritorno economico. Spesso
l'impiego dei concentrati è associato a corticosteroidi e/o
ciclofosfamide. Da alcuni anni, si sta affermando
l'impiego del FVII ricombinante, dimostratosi
309
D Rafanelli et al.
However, the dosing schedule in non-haemophilic
patients with severe haemorrhage is not completely
clear and the risk of thrombosis when using rFVIIa
remains to be determined26,27.
The use of high dose intravenous immunoglobulins
does not always guarantee a positive outcome.
Apheretic techniques28 are not an everyday therapy
for acquired haemophilia, but when they are used both
double filtration plasmapheresis and protein A sepharose
immunoadsorption have led to the elimination of the
acquired inhibitor. Apheresis is used together with
immunosuppressive treatment or with coagulation
concentrates.
The patients we treated were both elderly with acquired
haemophilia of unknown cause. Tumour markers and
autoimmune tests were negative. Only in the first case was
there a non-specific positivity to the kaolin test, used to
investigate lupus anticoagulant. Both patients were treated
with plasma concentrates and in one case rFVIIa was used
for a short time, because of a heavy bleeding which occurred
while the patient was receiving the plasma FVIII. The
patients tolerated the concentrate therapy well and,
especially in the second case when the patient was
discharged, this therapy was easy and practical to continue
as an outpatient. We could have treated the patient with
high inhibitor titre using APCC or rFVIIa from the start.
However, the danger of thrombosis due to the use of these
concentrates in elderly patients convinced us to choose
high dose plasma FVIII treatment. The only side effects
were neutropenia and thrombocytopenia, due to the
cyclophosphamide, which developed about ten days after
the drug was administered. These side effects disappeared
as soon as the treatment was stopped.
One aspect that has not so far been sufficiently
considered, but that should be kept in the mind, is that
these therapies may have adverse effects, especially in
elderly patients29. Besides thromboembolic complications,
infections, myelodysplasia and possible gastric bleeding
have also been described. These complications were serious
enough to require treatment withdrawal. This leads to the
consideration that the therapeutic approach in elderly
patients with acquired haemophilia and polymorbidity must
be individualised19.
Moreover, our experience suggests that the incidence
of this disease could be changing both because of the
aging population and because of the continuous
improvements in the understanding of haemostasis and in
the techniques for investigating its pathological
alterations.
310
efficace nell'evento acuto e capace di interferire
positivamente sia sul versante plasmatico che
piastrinico.
Ad oggi, tuttavia, non è ancora chiaro il dosaggio
da usare in presenza di emorragie importanti in soggetti
non emofilici e rimane ancora da accertare un eventuale
rischio trombotico associato al suo impiego26,27.
Meno efficace, e non sempre scontato nel risultato,
appare l'impiego endovenoso delle immunoglobuline ad
alte dosi. Le procedure aferetiche sono meno diffuse nella
pratica terapeutica dell'emofilia acquisita; ma quando
applicate, sia la doppia filtrazione che l'assorbimento su
colonne di Proteina A-sepharose28, hanno indotto la
scomparsa dell'inibitore acquisito. Anche in questi casi,
l'aferesi si associa a trattamento farmacologico con
immunosoppressori o all'infusione di emoderivati.
I pazienti da noi trattati erano entrambi anziani e
con emofilia acquisita sine causa specifica.
I marcatori tumorali e i test per l'autoimmunità erano
risultati negativi. Solo nel primo caso c'era una positività
aspecifica per il test al caolino impiegato nel Lupus
anticoagulant. Entrambi i pazienti sono stati trattati con
emoderivati plasmatici e in un caso è stato impiegato il
rFVIIa, per breve tempo, in occasione di una complicanza
emorragica, verificatasi mentre il paziente era in trattamento
con FVIII plasmatico. La terapia con emoderivati è stata
ben tollerata dai pazienti e, in particolare nel 2° caso,
quando il paziente è stato dimesso, si è rivelata una terapia
di facile e pratica conduzione, anche in regime
ambulatoriale. Il paziente con inibitori ad alto titolo poteva
essere trattato con APCC o con rFVIIa fin dall'inizio.
Tuttavia, il timore di un rischio trombotico, legato
all'impiego di questi concentrati in un paziente anziano, ha
orientato verso la scelta di un trattamento ad alte dosi con
FVIII plasmatico. L'unico effetto collaterale è stato la
leucopiastrinopenia, insorta dopo circa dieci giorni di
somministrazione di ciclofosfamide, ma subito scomparsa
alla sospensione del farmaco. Un aspetto fino ad oggi
trascurato, ma da tenere presente, specialmente nei pazienti
anziani, è proprio quello degli effetti avversi di certe terapie29.
Oltre alle complicanze trombotiche, sono state descritte
complicanze infettive, mielodepressione e potenziali
emorragie gastriche, tali da suggerire la sospensione del
trattamento. Questo induce alla considerazione19 che, nel
paziente anziano con emofilia acquisita ed eventuali comorbilità, l'approccio terapeutico deve essere
individualizzato.
La nostra esperienza, inoltre, ci fa ritenere che l'incidenza
di questa patologia potrebbe cambiare, sia perché la
popolazione anziana è in aumento, sia perché migliorano e
si affinano le conoscenze e le indagini sull'emostasi.
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
Acquired inhibitors of coagulation
References
1) Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients
with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981; 45:2003.
2) Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor
VIII in the treatment of patients with acquired hemophilia.
Blood 1993; 81: 1513-20.
3) Baudo F, De Cataldo F. Acquired factor VIII inhibitors in
pregnancy: data from the Italian haemophilia register relevant
to clinical practice. Br J Obstet Gynaecol 2003; 110: 311-4.
4) Nakauchi-Tanaka T, Sohda S, Someya K, et al. Acquired
haemophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian
hyperstimulation syndrome: case report. Human Reprod
2003; 18: 506-8.
5) Wullen B, Muhlhofer A, Luz H, Zoller WG. Acquired
haemophilia A after an early abortion. Dtsch Med
Wochenschr. 2002; 127: 1075-8.
6) Boggio LN, Green D. Acquired hemophilia. Rev Clin Exp
Hematol 2001; 5: 389-404.
7) Levesque H, Borg JY, Bossi P, et al. Acquired hemophilia:
current diagnostic and therapeutic approaches. Rev Med Int.
2001; 22: 854-66.
8) Meiklejohn DJ, Watson HG. Acquired haemophilia in
association with organ-specific autoimmune disease.
Haemophilia 2001;7: 523-5.
16) Regina S, Colombat P, Fimbel B, Guerois C, Gruel Y. Acquired
inhibitor to factor VIII in a patient with Hodgkin’s disease
following treatment with interferon-alfa. Haemophilia 2001;7:
526-7.
17) Sallah S, Wan JY. Inhibitor against factor VIII in patient with
cancer. Analysis of 41 patients. Cancer 2001; 91: 1067-74.
18) Lian EC, Villar MJ, Noy LZ, Ruiz-Dayao Z. Acquired factor
VIII inhibitor treated with cyclophosphamide, vincristine
and prednisone. Am J Hematol 2002; 69: 294-5.
19) Grunewald M, Benere H, Guthner C, et al. Acquired
haemophilia: experiences with a standardized approach.
Haemophilia 2001;7:164-9.
20) Uggla B, Linder O, Schulman S. Acquired hemophilia masked
by warfarin therapy: report on two cases. Blood Coagul
Fibrinolysis 2003; 14: 769-72.
21) Sallah S, Wan JY. Efficacy of 2-chlorodeoxyadenosine in
refractory factor VIII inhibitors in persons without
hemophilia. Blood 2003; 101:943-5.
22) Wiestner A, Heam JC, Adam SA, et al. Rituximab in the
treatment of acquired factor VIII inhibitors. Blood 2002;
100: 3426-8.
23) Reding MT, Wu H, Krampf M, et al. CD4+ T cell response
to factor VIII in hemophilia A, acquired hemophilia, and
healthy subjects. Thromb Haemost 1999; 82 509-15.
9) Yamane T, Hino M, Ota K, et al. Clinical cases of acquired
coagulation inhibitors. Rinsho Byori 2000; 48: 1093-101.
24) Reding MT, Lei S, Lei H, et al. Distribution of Th1-and Th2induced anti-factor VIII IgG subclasses in congenital and
acquired hemophilia patients. Thromb Haemost 2002;
88:568-75.
10) Godrevil S, Navarro R, Quittet P, et al. Acquired haemophilia
in the elderly is a severe disease: report of five new cases.
Haemophilia 2001; 7: 428-32.
25) Ewestein BM; Avorn J, Putnam KG, Bohn RL. Porcine factor
VIII: pharmaco-economics of inhibitors therapy. Haemophilia
2002; 8(Suppl.1): 13-6.
11) Shwaiki A, Lara L, Ahmed F, et al. Acquired inhibitors to
factor VIII in small cell lung cancer: a case report and review
of the literature. Ann Hematol 2001: 80: 124-6.
26) Hedner V, Erhadtsen E. Potential role for rFVIIa in transfusion
medicine. Transfusion 2002; 42: 114-26.
12) Laporte F, Cestac P, Favre V, et al. Treatment of a septic
patient with acquired haemophilia. Rev Med Intern 2003;
24:692-5.
13) Biss T, Crossman L, Neilly I, Hanley J. An acquired factor
VIII inhibitor in association with a myeloproliferative/
myelodysplastic disorder presenting with severe
subcutaneous haemorrhage. Haemophilia 2003; 9: 638-41.
14) Kyriakou DS, Alexandrakis MG, Passam FH, et al. Acquired
inhibitor to coagulation factors in patients with
gastrointestinal diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;
14:1383-7.
27) Nigel SK. Recombinant FVIIa for intractable hemorrhage:
more questions than answers. Transfusion 2003; 43: 164951.
28) Guillet B, Kriaa F, Huysse MG, et al. Protein A sepharose
immunoadsorption: immunological and haemostatic effects
in two cases of acquired haemophilia. Br J Haematol 2001;
114: 837-44.
29) Delgado J, Villar A, Jimenez-Yuste V, et al. Acquired
hemophilia: a single-center survey with emphasis on
immunotherapy and treatment-related side effects. Eur J
Haematol 2002; 69: 158-64.
15) Hisatake GM, Chen TW, Renz JF, et al. Acquired hemophilia
A after liver transplantation: a case report. Liver Transpl
2003; 9: 523-6.
Blood Transfus 2004; 2: 306-11
311