La dichiarazione di Helsinki

Il 50° anniversario della
Dichiarazione di Helsinki
ABC dell’etica degli studi clinici
Nicola Magrini
Area Valutazione del Farmaco
Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale, RER
WHO Collaborating Centre for Evidence Based Research Synthesis
and Guideline Development
EBN, Bologna 14 febbraio 2014
Gli 8 principi che rendono etici gli
studi/ricerche cliniche
Cosa rende uno studio etico: 8 principi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Partnership/alleanza collaborativa
Valore per la società
Validità scientifica
Corretta/equa selezione dei partecipanti
Favorevole rapporto benefici/rischi
Approvazione comitato etico
Consenso informato
Rispetto dei partecipanti
1.
Partnership/alleanza collaborativa
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Chi ha pensato lo studio? Autorship e IPR
Quali ricadute dallo studio per la società
2.
Valore per la società
3.
Validità scientifica
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4.
Chi ne beneficerà? Quali il valore per i potenziali beneficiari?
Disegno, obiettivi e statistica: validità interna, fattibilità e
trasferibilità
Risultati saranno interpretabili e utili?
Corretta selezione dei partecipanti
Emanuel E. et al, JAMA 2004
Gli 8 principi che rendono etici gli
studi/ricerche cliniche
5.
Favorevole rapporto benefici/rischi
ä
6.
7.
Approvazione comitato etico
Consenso informato
ä
ä
8.
Sono chiari e quantifdicati i potenziali rischi (fisici, psicologici e
sociali) ai partecipanti?
Procedure di reclutamento sono consone e accettabili?
Comprensibile, accurato e non troppo lungo?
Rispetto dei partecipanti
Dopo il disastro della talidomide …
la nascita della nuova FDA, 1962
• In June of 1962, officials from the Kennedy administration and
the pharmaceutical industry presented the subcommittee
with an alternate bill — with no regulatory language about
patents included.
• Kefauver cried foul, the Kennedy administration eased off its
support, and S.1552 seemed to all observers to be a dead
letter.
• It was only by chance timing that the summer of 1962 also
produced a highly visible tragedy (thalidomide), a hero
(Frances Kelsey), and enough ensuing public outcry to
persuade Kefauver and Kennedy to embrace the gutted bill.
NEJM,October 18, 2012
I farmaci: un bene speciale?
FDA Kefauver Harris story, 1962
• The amendments granted the FDA the power to demand
proof of efficacy — in the form of “adequate and wellcontrolled investigations” — before approving a new drug for
the U.S. market.
• These market making and unmaking powers were also tied to
a new structure of knowledge generation: the orderly
sequence of phase 1, phase 2, and phase 3 trials now seen as
a natural part of any pharmaceutical life cycle.
ovvero … non come tutti gli altri
• Lo scopo principale della drug regulation è la protezione
della salute pubblica.
• I farmaci NON sono beni normali (normal “commodities”):
curano bisogni fondamentali di salute e l’accesso ai
farmaci essenziali, secondo l’OMS, è un diritto (human
right).
• Pertanto I farmaci hanno un valore sociale addizionale
(speciale/specifico).
Hill S, Johnston K. 2004
Emerging challenges and opportunities
in drug registration
NEJM,October 18, 2012
Per una buona ricerca … siate curiosi,
semplici e chiari
Etica della ricerca clinica
• Il principio di incertezza assieme alla generosità e
disponibilità dei pazienti rappresentano i cardini etici
degli studi clinici
• La randomizzazione e una partecipazione attiva e
responsabile agli studi clinici NON sono né facili né
intuitivi
• L’etica i comitati etici dovrebbero essere momenti di
confronto multidisciplinare nell’interesse dei pazienti
• … l’etica (vedi recenti scandali modenesi) viene prima
e sta sopra la legge …
• Una idea/ipotesi abbastanza buona/nuova … basata
sulle migliori evidenze disponibili e che aggiunga qualcosa di
utile (per i pazienti)
• che motivi/entusiasmi i medici e i ricercatori a fare
uno studio clinico … randomizzato se vi è incertezza clinica
• e che produca un consenso intelligente … in grado di
portare a una partecipazione attiva e responsabile,
interessata … illuminata (v. Norimberga) … non formale
Etica della ricerca clinica
(con esseri umani): i principi
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C’è bisogno di una maggiore
attenzione all’etica della ricerca
… per dare un senso alle cose
Il principio guida e forse la sfida di tutta la
ricerca con esseri umani è rappresentato
dall’evitare lo sfruttamento:
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Kant – per sfruttamento si deve intendere
l’usare un essere un umano come mezzo e non
come fine – quindi rispetto massimo della
autonomia decisionale attraverso il consenso
La realtà/il mondo/i giornali …
Ricordarsi di Norimberga
Per varie inaspettate ragioni
La lettura del giornale la mattina presto è una sorta
di realistica preghiera mattutina. Uno orienta il
proprio comportamento nei confronti del mondo o
secondo Dio, oppure secondo ciò che è il mondo.
Entrambe danno la stessa sicurezza, quella di sapere
come ci si possa stare.
G.W.F. Hegel
Aforismi Jenensi 1803-1806
NEJM 14 Aprile 2005
I cani ci ritengono superiori;
i gatti, inferiori.
Solo i maiali ci ritengono loro simili.
Winston Churchill
La dichiarazione di Helsinki
un po’ di storia
della World Medical Association
WMA
La dichiarazione di Helsinki
E’ la più nota e la più influente linea-guida etica
sulla ricerca medica
Intitolata “ World Medical Association
Declaration of Helsinki: ethical principles for
medical research involving human subjects”
WMA fu fondata a Parigi nel 1947
contemporaneamente al Doctors Trial di
Norimberga, alla istituzione delle Nazioni Unite /
ONU e alla adozione della Dichiarazione
Universale dei Diritti dell’Uomo.
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Dichiarazione di Helsinki (1964)
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Dichiarazione di Helsinki (1975)
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Preambolo più ampio e leggibile
Si parla per la prima volta di ricerca biomedica
Si confrontano i rischi della ricerca relativamente ai
rischi dei trattamenti
Si dice che i progressi medici dipendono dalla ricerca
Si menzionano i rischi per l’ambiente e il benessere
degli animali
Infine si dice che “la preoccupazione per gli
interessi dell’individuo deve sempre prevalere
sugli interessi della scienza e della società” – che
diventerà parte della Introduzione nel 2000
Bilancia la necessità di generare nuove e utili
conoscenze mediche e terapeutiche con il bisogno
di proteggere la salute e gli interessi dei
partecipanti alla ricerca
Abolisce la parola “sperimentazione” in favore
di “ricerca clinica”
Di fatto, per molti eticisti, quando si parla di
Helsinki si fa riferimento alla revisione del 1975
(condotta con la leadership delle associazioni
mediche scandinave)
Dichiarazione di Helsinki (1975)
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condotta con la leadership delle associazioni
mediche scandinave
Pone più enfasi sugli interessi degli individui che dei
medici
Compare la famosa e controversa … “ogni paziente
– inclusi quelli del gruppo di controllo – devono
ricevere la miglior terapia disponibile”
Chiaro interesse alla privacy, al consenso, ai rischi
dei nuovi trattamenti e agli eccessi di dipendenza dal
medico
Dichiarazione di Helsinki:
contenuti più recenti (anni ‘90)
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NO all’uso del placebo in presenza di trattamenti
efficaci
Pubblicazione dei risultati della ricerca
Assicurare ai pazienti la prosecuzione della terapia
dopo la fine dello studio
Richiesta (problematica) che anche nei paesi in via
di sviluppo siano offerti gli stessi standard in uso
nei paesi più ricchi …
L’ultima dichiarazione di Helsinki
Ottobre 2013
… providing guidance on conducting
medical research involving humans
Helsinki … i principi generali
art 3 - 15
Helsinki … art 4
• It is the duty of the physician to promote and safeguard the
health, well-being and rights (2013) of patients, including
those who are involved in medical research. The physician's
knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of
this duty.
• Di salute, benessere e diritti parleremo alla fine della
presentazione
Helsinki … art 8
• Evoluzione: interesse del paziente viene prima degli interessi
della scienza e della società
• E di qualunque altro interesse
• Infine viene girata la frase …
• L’interesse del singolo paziente viene prima di tutto e anche il
suo diritto a dire no grazie
• E’ a mio avviso anche un modo di nobilitare e portare in
primo piano la pratica clinica … la ricerca viene dopo se è
compatibile, ben accetta e non tale da modificare il peggio la
relazione medico-paziente … che è da tutelare quindi in tutti i
modi
Helsinki … art 9
Cosa ha il dovere di tutelare il medico
… in progress
1996
2000
2008
Helsinki … what next
• Genomica e biobanche
• Il consenso è davvero perché il paziente possa prendere
decisioni al meglio per sé stesso (in his/her best interest)
• Più chiarezza e più vicinanza tra ricerca e pratica clinica:
Helsinki … i limiti
• Troppo WMA … per i medici … e i pazienti? I CE? I governi?
• Per studi su farmaci già in commercio … It fails to recognize the
possibility of waiving consent for some research involving competent
adults,even though such research is common and widely endorsed .
– la ricerca comporta sempre più rischi rispetto alla normale pratica
clinica?
– Riportare i risultati ai pazienti … che hanno dato il loro consenso …
– Maggiore trasparenza tra comitati etici e maggiore comunicazione tra
loro …
E l’Italia?
Parole forti?
RCT a new form of medical colonialism
•
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•
It was not too long ago that the FDA (2008) abandoned the Declaration of Helsinki
as the ethical standard for evaluating data from clinical trials conducted abroad.
FDA has changed that requirement: it is now enough that the fore ign-based trial
be conducted according to the Good Clinical Practices (GCP) of the International
Conference on Harmonization.
the GCP overall is less ethically demanding than the Declaration of Helsinki, and
thus encourages the outsourcing of clinical trials in developing countries in a
regulatory atmosphere more supportive of pharmaceutical interests than
protective of research participants or communities. As some comm entators have
pointed out, the FDA (and the pharmaceutical companies with whom it often
shares beds) was never enamoured of the section in the Declaration of Helsinki
that stated that a new drug should be 'tested against the best c urrent
prophylactic, diagnostic and therapeutic method', since that wou ld limit the
possibility for placebo-controlled trials.
That is why GCP is apparently more attractive to them: it does n ot have any such
requirement. Not only that: the GCP does not (unlike the Declara tion of Helsinki)
contain anything about conflicts of interest, the need to publish results, or posttrial availability of the tested drug to study participants or c ommunities. In the
end, GCP is ethics-lite.
Helsinki … art 4
• It is the duty of the physician to promote and safeguard the
health, well-being and rights (2013) of patients, including
those who are involved in medical research. The physician's
knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of
this duty.
• Di salute, benessere e diritti parleremo alla fine della
presentazione
Health is a condition of well being
free of disease or infirmity and a
basic and universal human right
Rodolfo Saracci, BMJ, 1999
la salute è la vita nel silenzio
degli organi
La salute è uno stato di completo
benessere fisico, mentale e sociale e
non semplicemente l'assenza di
malattie o infermità
WHO/OMS, 1948
la salute è la capacità di adattarsi e
di prendersi cura di sé
the ability to adapt and to self
manage
BMJ, 2011
sono le malattie che hanno spinto alla
fisiologia; e non fu la fisiologia, bensì
furono la patologia e la clinica a far
cominciare la medicina.
Renè Lariche, 1940
Canguilhem, Normale e Patologico
well-being sul versante della salute e
felicità in campo etico:
2 dimensioni
La salute è lo stato in cui le funzioni
necessarie si svolgono
insensibilmente o con piacere
1. il sentirsi felici in senso emotivo nella vita di
tutti i giorni anzi giorno per giorno
2. la soddisfazione con la propria vita vista nel
lungo termine o nelle opportunità disponibili
Paul Valery, …
He was a man with severe porphyria who
smoked too much and was without
consolation of a wife, a religious belief, or a
merit award—but he didn’t do so badly
Per una prossima volta ci restano
Che cosa è il benessere
Che cosa è la felicità
…
Obituary, 16 Giugno 1988
Archie Cochrane
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
Selezione dei partecipanti
agli studi clinici:
storia ed evoluzione
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Anni 60-80: protezione dei partecipanti dal peso e
dai rischi della ricerca
Timori (di coercizioni e induzione), poche
speranze e scarsa trasparenza
Paradigma: ricerca non-terapeutica
Scandali ed errori (Belmont Report, 1978)
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
Cambia l’atteggiamento verso la metà degli anni ’80: i
trials diventano una desiderabile opportunità per
accedere ai nuovi trattamenti
Studi pubblicati sui benefici per i partecipanti alla
ricerca sia per migliori esiti sia per sicurezza rispetto
ai pazienti della normale pratica clinica
Rivoluzione/attivismo AIDS (primo farmaco
disponibile nel 1986)
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Evoluzione positiva fine anni ’80
From fair distribution of research burden and risks
to the fair distribution of research benefits (AIDS
Coalition to Unleash Power ACT-UP: i pazienti
hanno il diritto di decidere da soli a quali
rischi/burden incorrere)
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
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Anni ’90: non solo uguale opportunità di accesso alla ricerca e
ai benefici individuali (attraverso la partecipazione) ma anche
uguali opportunità di accesso ai benefici per tutta la
popolazione (al termine della ricerca) – QUINDI necessità di
maggiore rappresentatività della popolazione generale (non solo
maschi, bianchi, benestanti)
1992 paper Rebecca Dresser: “wanted: single, white
male for medical research” – molti studi anche NIHfunded erano “only/mostly men”
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
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Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
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Scarsa rappresentatività degli studi:
1991-93: Senate hearings del direttore del NIH
Bernardine Healy e Office for Research on Women’s
health (1990)
1993: FDA stating that research participants “should, in
general, reflect the population that will receive the drug
when it is marketed”
1998: NIH e FDA policy “to increase the participation
of children in research so that adeqaute data will be
developed to support the treatment modalities for
disorders and conditions that … affect children“
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: storia ed evoluzione
Selezione dei partecipanti agli studi
clinici: future directions
Anni 2000: documentazione della continua
underrepresentation delle minoranze, sfruttamento dei
più poveri, scarsità di anziani e di pazienti complessi
inclusi negli studi clinici
Cosa singifica “appropriate inclusion” delle
minoranze?
Analisi dei fattori che conducono alla scarsa
partecipazione di donne e anziani
Attenzione alle criticità degli studi internazionali
Equità e rappresentatività influenzate da:
ä Definizione delle priorità della ricerca e
allocazione dei fondi
ä Formulazione dei quesiti di ricerca
ä Disegno degli studi e criteri inclusione/esclusione
ä Compiti dei ricercatori, Agenzie e Comitati Etici
ä Nuovo equilibrio protezione/accesso
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
Meltzer L and Childress. What is fair participant selection?
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
In: E. Emanuel et al. Oxford Textbook of clinical research ethics, 2008
Ne vuoi sapere di più?
Oxford, …