Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo Osservatorio
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106 Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: 106-111 Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo Salvatore De Marco, Carlo Passaglia Riassunto. L’obesità, definita come Indice di massa corporea >30, e la malattia da reflusso gastroesofageo colpiscono, rispettivamente, il 30% e il 15-20% della popolazione adulta nei paesi occidentali. Esistono numerose evidenze epidemiologiche sulla elevata prevalenza dei sintomi e delle complicanze della malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti obesi; i meccanismi fisiopatologici coinvolgono la motilità esofagea e gastrica, l’aumentata pressione intraddominale, gli ormoni sessuali, le abitudini alimentari e la presenza di ernia iatale. Il trattamento chirurgico dell’obesità comprende diversi tipi di intervento: di tipo restrittivo (riduzione del volume gastrico con comparsa di precoce senso di sazietà), di tipo malassorbitivo (riduzione della superficie assorbente dell’intestino tenue) e di tipo misto (restrittivo e malassorbitivo). Il tipo di trattamento chirurgico nei pazienti obesi influisce sull’andamento post-operatorio della malattia da reflusso esofageo; in particolare il by-pass gastrico su ansa alla Roux determina in genere la maggiore riduzione dei sintomi nei pazienti obesi affetti da tale patologia. Summary. Obesity and gastroesophageal reflux disease. Parole chiave. Adiposità viscerale, chirurgia bariatrica, Indice di massa corporea, malattia da reflusso gastroesofageo, obesità. Key words. Abdominal obesity, bariatric surgery, body mass index, gastroesophageal reflux disease, obesity. Introduzione ta dà conto, in parte, del parallelo aumento di incidenza della MRGE. L’associazione tra obesità e MRGE, infine, si riflette anche sulle decisioni operative dello specialista in chirurgia bariatrica; quest’ultima viene riservata in genere a pazienti affetti da obesità patologica (definita come BMI >40, o BMI >35 in soggetto con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare). Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) rappresentano due diffuse patologie la cui incidenza è progressivamente aumentata negli ultimi decenni nei paesi industrializzati. L’obesità, definita in base all’indice di massa corporea (BMI= peso corporeo in kg/altezza in metri2) >di 30, in casistiche del Nord America incide nel 33% della popolazione adulta1. La malattia da reflusso gastroesofageo (intesa come comparsa di sintomi fastidiosi correlati al reflusso del contenuto gastrico in esofago con frequenza settimanale) è segnalata in circa il 15-20% della popolazione adulta, con una maggiore prevalenza in Nord America rispetto all’Europa e all’Estremo Oriente, e con un andamento in crescita negli ultimi decenni2-4. In Italia, un studio condotto mediante interviste su 700 pazienti ha evidenziato una prevalenza di sintomi di MRGE nella popolazione adulta di circa il 15%5. L’obesità è uno dei fattori più fortemente legati alla comparsa di malattia da reflusso attraverso molteplici meccanismi, e l’incremento di incidenza negli ultimi anni dell’obesità nella popolazione adul- Obesity, defined as body mass index >30, and gastroesophageal reflux disease show a prevalence of 30%, and 1520% respectively, in adults in western countries. Obesity increase prevalence of gastroesophageal reflux disease, through difference physiopathological mechanism, that involve esophageal and gastric motility, sexual hormones, dietary habits and drugs intake, presence of hiatal hernia, elevated intra-abdominal pressure. Several surgical treatment options are avalaible in obese patients, which can be divided into restrictive (acting through reduction of gastric volume), or malabsorptive techniques (acting through functional shortening of digestive tract), or a combination of both. Type of surgical approach influences gastroesophageal reflux disease outcome in obese patients with pre-existing symptoms; Roux-en-Y gastric bypass probably represents the best option for these, eligible for bariatric surgery. Epidemiologia L’aumentata incidenza di MRGE in soggetti obesi è chiaramente evidenziata in numerose casistiche riportate in letteratura. La meta-analisi di Hampel et al.6 su 210 pazienti evidenzia un aumentato rischio di MRGE sintomatica (8 pirosi retro sternale e/o reflusso) sia in pazienti con eccesso ponderale (BMI >25; OR 1,47; 95% CI: 1,158-1,774), sia in obesi (BMI >30; OR 1,94; 95% CI :1,468-2,556). È stata inoltre evidenziata una correlazione lineare tra la incidenza di sintomi da MRGE e vari livelli di BMI, persino nei pazienti con BMI normale (BMI compreso tra 20 e 25), se stratificati secondo un cut off pari a 22,47. UO Medicina 5°, Dipartimento di Gastroenterologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa. Pervenuto il 19 gennaio 2010. S. De Marco, C. Passaglia: Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo L’aumentata incidenza di MRGE è stata evidenziata zienti in trattamento dietetico. Dopo rimozione del BIB, anche usando un parametro oggettivo (pH metria esofala sintomatologia migliorava a valori superiori a quelli gea delle 24 ore), in un gruppo di 31 pazienti affetti da pretrattamento19. obesità patologica; in questo caso, i rilievi pH metrici sono risultati patologici nel 61% dei pazienti8. Nella metaanalisi di Hampel et al.6, l’eccesso ponderale (BMI >25) Meccanismi fisiopatologici aumenta l’incidenza di esofagite erosiva (OR 1,76; 95% della MRGE nei soggetti obesi CI: 1,156-2,677); il dato è stato confermato anche in altri studi4. Il ruolo del sesso è stato valutato in numerosi studi9Numerosi meccanismi sono stati proposti per 10, che hanno dimostrato come il sesso femminile, nelspiegare l’aumento di incidenza della MRGE nei l’ambito della popolazione di pazienti obesi, rappresenti soggetti obesi. un ulteriore fattore di rischio per la insorgenza di MRGE. 9 Lo studio di Nillson et al. ha evidenziato una Odd Ratio di 3,3 (95% CI 2,4-4,7) per MRGE in obesi maschi con ALIMENTAZIONE E FARMACI BMI >35, e di 6,3 (95% CI: 4,9-8,0) nelle donne. Non solo il BMI, ma anche l’adiposità viscerale, rappresentata dal parametro della circonferenza addomiUn primo meccanismo da considerare è legato alnale, mostra una correlazione lineare con l’incidenza delle abitudini alimentari del soggetto obeso. Il magla MRGE, se riferita sia alla comparsa di sintomi11, sia gior consumo di grassi, di snack, di cioccolata, l’aualla presenza di parametri patologici alla pH metria esomentata assunzione di alcolici e di bevande gassate, fagea delle 24 ore12. sono tutti possibili fattori favorenti la comparsa di L’obesità determina una aumentata incidenza anche malattia da reflusso gastroesofageo, sia tramite audelle complicanze della MRGE. mento dei rilasciamenti transitori del cardias (grasUn incremento di incidenza di esofago di Barrett (BE) si, bevande gassate), sia per un danno diretto sulla è stato correlato all’aumento sia del BMI che della adiposità viscerale13. In questo studio, la valutazione della mucosa esofagea (alcol), sia per riduzione del tono adiposità viscerale è stata ottenuta valutando parametri del cardias (grassi, cioccolata). I pazienti obesi, inolantropometrici oggettivi (mediante CT), e quest’ultima tre, a seguito dell’aumentata incidenza di patologie si è dimostrata un parametro cardiovascolari, assumono più significativo rispetto alfrequentemente farmaci l’incremento del BMI nel preche possono interferire con dire il rischio di comparsa di L’obesità e la malattia da reflusso gastroesofala motilità esofagogastrica, BE. Altri studi infatti, limigeo (MRGE) sono patologie ad elevata e crequali beta bloccanti, calcio tati alla generica valutazione scente prevalenza nei paesi occidentali. Vari del BMI6, hanno fallito nelantagonisti, nitrati con vastudi epidemiologici evidenziano come l’obel’indentificare un aumentato ri meccanismi fisiopatolosità rappresenti un fattore di rischio per lo svirischio di comparsa di BE nei gici (riduzione del tono del luppo della MRGE e delle sue complicanze. soggetti obesi. cardias, ritardato svuotaL’aumento di incidenza mento gastrico, etc.). dell’adenocarcinoma esofageo presenta un significativo incremento negli obesi (BMI >30) rispetto ai soggetti ORMONI magri con BMI <22 (OR 16,2; 95% CI: 6,3-41,4)14. Il dato è stato confermato dalla meta-analisi di Hampel et al6, sia nei pazienti con eccesso ponderale (OR 1,52; 95% Il ruolo degli estrogeni è dimostrato dalla magCI: 1,147-2,009), sia in quelli obesi (OR 2,78; 95% CI: giore incidenza di MRGE nelle donne obese; la som1,850-4,164) . ministrazione di estrogeni in donne in fase post-meL’aumento del peso corporeo nel tempo determina la nopausale aumenta ulteriormente il rischio di frequente comparsa di sintomi da MRGE; in particolare 2 causa un aumento di MRGE. Le donne obese presentano più bassi livelli l’incremento del BMI di 3,5 kg/m circolanti di sex hormone binding globulin, con con3 volte del rischio di comparsa di sintomi (OR 2,8; 95% CI 1,6-4,8)7. seguente incremento della frazione di estradiolo liNon c’è tuttavia una chiara dimostrazione che il cabero; esiste inoltre una incrementata quota di sublo del peso corporeo, a seguito di provvedimenti dietetistrati per la sintesi degli estrogeni, vi sono evidenze ci, determini una riduzione della incidenza dei sintodi sintesi diretta di estrone nel tessuto grasso dei 15-17. Una valutazione pH metrica e clinica è stata mi soggetti obesi. Gli estrogeni determinano incremeneseguita prima e dopo l’inizio di una dieta a bassissimo to della sintesi di ossido nitrico in cellule muscolari contenuto calorico (<420 Kcal / die; contenuto in carboilisce, fenomeno che induce il rilasciamento del cardrati <20 g/die), con miglioramento dei sintomi e dei padias sia in modelli animali che negli esseri umani9. rametri pH metrici18. Lo studio, tuttavia, ha analizzato pochi pazienti e la valutazione è stata eseguita dopo soli 14 giorni dall’inizio della dieta. Un altro studio è stato condotto in pazienti obesi che hanno ottenuto calo AUMENTO DELLA ADIPOSITÀ VISCERALE ponderale mediante posizionamento di pallone intragastrico (bioenteric intragastric balloon: BIB) o mediante L’aumento della circonferenza addominale (e dieta, per 13 settimane; dopo questo termine, anche i quindi della adiposità viscerale), tramite l’aumenpazienti trattati con dieta sono stati sottoposti a posito della pressione intra-addominale e quindi della zionamento di BIB per 48 settimane. Lo studio ha evipressione intra-gastrica20, può favorire la compardenziato un transitorio peggioramento dei sintomi nei pazienti portatori di BIB e un miglioramento nei pasa di reflusso gastroesofageo. 107 108 Recenti Progressi in Medicina, 101 (3), marzo 2010 Il tessuto adiposo viscerale, inoltre, è un tessuto metabolicamente attivo che produce numerose citochine, tra cui TNF alfa e interleuchina-6 (IL-6) le quali possono influenzare la motilità esofagogastrica. In particolare, la produzione di IL-6 indotta dalla infiammazione della mucosa esofagea determina un incremento di H2O2 nelle cellule muscolari lisce con induzione della sintesi di PAF e PGE2, che a loro volta mediano il rilasciamento delle cellule muscolari e in particolare la riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore21. ALTERAZIONI MANOMETRICHE DELLO SFINTERE ESOFAGEO INFERIORE LES rispetto al diaframma crurale che funziona da ”sfintere esterno”, alla perdita dell’angolo gastrico acuto di His, alla funzione di reservoir di acido assunto dalla porzione di stomaco e migrato nella cavità toracica. In affetti da obesità patologica, il riscontro di ernia iatale correla con più alta incidenza di esofagite da reflusso e/o bassi valori di pH nell’esofago distale, rispetto a pazienti obesi della stessa coorte senza riscontro endoscopico di ernia iatale25. Uno studio recente condotto con manometria ad alta definizione ha consentito di individuare negli obesi un più elevato gradiente pressorio esofagogastrico e una più elevata pressione intragastrica, con una correlazione lineare con l’aumento del BMI; il che determina un effetto meccanico di distorsione anatomica della giunzione esofagogastrica, con una maggiore separazione spaziale dello sfintere interno ed esterno (il diaframma crurale) rispetto ai controlli normopeso, in particolare durante la inspirazione. Questo meccanismo favorirebbe nel tempo lo sviluppo dell’ernia iatale26. Nei pazienti obesi è frequente il riscontro di alterazioni manometriche dello sfintere esofageo inferiore (LES), in particolare il riscontro di LES ipotensivo (definito da una pressione endoluminale basale, misurata manometricamente, inferiore a 10 mmHg). Il LES ipotensivo è un fattore favorente la comparsa di MRGE; diversi lavori hanno dimostrato la correlazione tra aumento del BMI e riduzione del tono del LES; come nei pazienti obesi, il tono del LES ALTERAZIONI MOTORIE DELLO STOMACO appare ridotto nei pazienti con sintomi di MRGE, rispetto a soggetti obesi asintomatici22. In un gruppo I soggetti obesi presentano una aumentata comdi 345 affetti da obesità patologica, è stata valutata pliance gastrica rispetto a soggetti normopeso, ma la percentuale di incidenza di LES ipotensivo rispetesistono poche evidenze27 di una aumentata incidenza di ritardato svuotamento gastrico, quale meccanito a pazienti con normale tono del LES (10-35 mm smo favorente la MRGE, negli obesi affetti da MRGE, Hg)23. I portatori di LES ipotensivo (52%) presentarispetto a obesi asintomatici o a soggetti normopeso. vano più alta incidenza di sintomi da MRGE, rispetEsistono, al contrario28,29, studi che segnalano un acto a quelli con pressione normale del LES (52,6% vs celerato svuotamento ga32,1%; p=0,003). strico in soggetti obesi; la I rilasciamenti transiconseguenza è che l’acceletori del LES (transient loDifferenti meccanismi fisiopatologici sono alla rato svuotamento gastrico wer esophageal sphincter base dello sviluppo di malattia da reflusso gariduce il senso di sazietà e relaxations: TLESRs), destroesofageo in soggetti obesi: alterazioni deldi conseguenza rappresenfiniti come completo rilala motilità esofagea e gastrica, le abitudini alisciamento del LES in asta un fattore favorente mentari e l’uso di farmaci, la presenza di ernia senza di atto deglutitorio, l’obesità, è solo indirettaiatale, la elevata pressione intra-addominale lemente correlato a MRGE. sono eventi prevalentegata all’aumento della adiposità viscerale ed il mente post-prandiali, in Controversa è la funzione sesso (prevalenza nel sesso femminile). della grelina, piccolo poligenere elicitati dalla dipeptide secreto principalstensione gastrica, che mente dallo stomaco, coinpossono favorire la comvolto tra l’altro nella secrezione del GH e nella regoparsa di reflusso. I soggetti obesi presentano – rispetto a soggetti normopeso – un aumento dei rilazione ipotalamica del senso di fame. La grelina è un potente procinetico gastrico, e i livelli sierici appaiono lasciamenti transitori del LES nel periodo postaumentati nei pazienti malnutriti e diminuiti negli prandiale; inoltre, i rilasciamenti transitori nei soggetti obesi si associano più spesso ad episodi di obesi; l’assenza di una riduzione dell’effetto procinetico negli obesi, a differenza di quanto sarebbe lecito reflusso gastroesofageo, rispetto a quelli che si veaspettarsi data la riduzione dei livelli di grelina, è rificano nei soggetti normopeso24. probabilmente legata alla perdita, negli obesi, degli effetti della grelina sulla cinesi gastrica30. ERNIA IATALE L’ernia iatale costituisce un comune riscontro endoscopico nei pazienti obesi, più frequente che nei soggetti normopeso. Essa favorisce il reflusso tramite svariati meccanismi25, correlati principalmente alla distorsione anatomica della giunzione esofago-gastrica con la migrazione prossimale del ALTERAZIONI MANOMETRICHE DEL CORPO ESOFAGEO I soggetti obesi presentano una più elevata incidenza di alterazioni manometriche del corpo esofageo (in particolare esofago a schiaccianoci, o disordini aspecifici di motilità) rispetto ai soggetti normopeso23. S. De Marco, C. Passaglia: Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo In particolare, circa il 50% di soggetti affetti da obesità patologica presenta alterazioni manometriche del corpo esofageo, rispetto ad una incidenza del 10-15%31 nei soggetti normopeso. Uno studio di comparazione32 tra due gruppi di pazienti affetti da MRGE, obesi e normopeso, ha evidenziato una incidenza di alterazioni motorie in entrambi i gruppi in circa il 40% dei pazienti (probabilmente secondarie alla MRGE); i due gruppi differivano nella ridotta clearance esofagea (percentuale di transito completo del bolo: 66% nei pazienti obesi vs 88% nei soggetti normopeso). La ridotta clearance nei pazienti obesi è un fattore favorente la comparsa di MRGE. Alcune recenti rassegne33,34 hanno analizzato l’effetto della chirurgia bariatrica sulla MRGE nei pazienti obesi. L’eterogeneità degli studi presenti in letteratura e le stesse diverse tecniche chirurgiche adottate complicano la valutazione complessiva dei dati. La chirurgia bariatrica per il trattamento della obesità patologica ha assunto negli ultimi 20 anni una importanza via via crescente, in parallelo con l’aumento di prevalenza dell’obesità nelle popolazione generale. Le tecniche attualmente in uso sono tecniche di tipo prevalentemente restrittivo, tese a ridurre il volume gastrico e quindi ad indurre precoce senso di sazietà. Il posizionamento del pallone intragastrico (BIB) consiste nella introduzione nel fondo gastrico, sotto guida endoscopica, di un pallone di materiale plastico, che viene riempito di soluzione fisiologica (circa 500-700 mL) e che deve essere rimosso entro 6 mesi per evitare comparsa di decubiti sulla parete mucosa dello stomaco. Il suo impiego è limitato a pazienti non in grado, o non desiderosi, di sottoporsi ad un intervento chirurgico, e che non hanno risposto ad un trattamento medico. Il bendaggio gastrico (laparoscopic adjustable gastric banding: LAGB) consiste nel posizionamento per via laparoscopica di un anello di silicone intorno alla porzione prossimale dello stomaco, collegato ad un reservoir sottocutaneo; attraverso la introduzione o la rimozione di variabili quantità di liquido dal resevoir, è possibile variare la distensione dell’anello gastrico, in modo da au- Esiste anche un bendaggio di tipo esofago gastrico (LAEB) che consiste nel posizionare l’anello a livello cardiale, abbracciando la porzione terminale dell’esofago, metodica ormai in disuso per la frequente insorgenza di disfagia. La gastroplastica verticale con bendaggio (vertical banded gastroplasty: VBG) consiste nel creare un pouch gastrico prossimale cucendo la parete gastrica mediante staple gun parallelamente alla piccola curva, e quindi nel posizionare intorno alla porzione distale del pouch un anello di silicone per restringerne il calibro. Effetti della chirurgia bariatrica sulla MRGE nei pazienti obesi mentare o ridurre le dimensioni del pouch gastrico prossimale, e quindi aumentare o diminuire l’effetto restrittivo. La gastrectomia verticale (sleeve gastrectomy: SG) consiste nella asportazione della grande curva gastrica, creando di fatto una tubulizzazione dello stomaco residuo, parallela alla piccola curva, che assicura la continuità delle vie digestive. Tecniche di tipo malassorbitivo consistono nel ridurre la superficie assorbente del tenue e/o la sua capacità assorbitiva (bypass digiuno ileale, diversione bilio pancreatica sec. Scopinaro); tali tecniche sono attualmente di scarso impiego per via delle complicanze a lungo termine legate alla sindrome da malassorbimento. Un intervento di tipo misto (restrittivo e malassorbitivo) è rappresentato dal by-pass gastrico su ansa alla Roux (Roux-en-Y gastric by-pass: RYGB), che consiste nella creazione di un piccolo pouch gastrico prossimale che viene completamente separato dallo stomaco distale; il pouch prossimale viene direttamente connesso al digiuno con una gastro-enteroanastomosi latero- terminale, by-passando lo stomaco residuo ed il duodeno, che vengono anastomizzati al digiuno. In 164 pazienti obesi affetti da MRGE sottoposti a LAGB35 il 68% ha presentato miglioramento dei sintomi, mentre nel 32% dei casi i sintomi sono rimasti invariati o peggiorati. I due gruppi presentavano simile calo di peso corpoLa chirurgia bariatrica è riservata a pazienti afreo, mentre la valutaziofetti da obesità patologica (BMI >40, o BMI >35 ne manometrica preopecon associato un ulteriore fattore di rischio ratoria evidenziava una cardiovascolare). Esistono varie tecniche, sia di più alta incidenza di ditipo restrittivo (riduzione del volume gastrico), sordini di motilità del sia malassorbitive ( riduzione della superficie corpo esofageo nel grupenterica assorbente, sia di tipo misto (combipo di pazienti con sintonazione di tecnica restrittiva e malassorbitiva). matologia invariata o Il by pass gastrico su ansa alla Roux è l’appeggiorata; risultati opproccio chirurgico che determina più degli alposti, con peggioramento tri un favorevole esito della MRGE a lungo terdei sintomi di MRGE, somine nella fase post-operatoria. no stati evidenziati in altri studi36. 109 110 Recenti Progressi in Medicina, 101 (3), marzo 2010 Un effetto positivo sulla MRGE viene rimarcato in particolare nei pazienti con corretto posizionamento del bendaggio, o quando lo stesso non si disloca distalmente nel tempo37. Una recente rassegna38 prende in esame 20 studi per un totale di circa 3000 pazienti trattati con LAGB; essa segnala che LAGB possiede proprietà antireflusso sia migliorando i sintomi, sia migliorando i parametri manometrici (aumento del tono del LES, diminuzione del numero dei TLESRs), pH metrici ed endoscopici dei pazienti. Segnala, invece, la comparsa di sintomatologia da MRGE e peggioramento dei sintomi preesistenti in una modesta percentuale di pazienti, in relazione in particolare al dislocamento distale dell’anello gastrico, al suo eccessivo restringimento o alla presenza di alterazioni manometriche del corpo esofageo in fase preoperatoria. Da segnalare come l’effetto favorevole, in particolare in termini di remissione di sintomi, compare precocemente, prima di un significativo calo del peso corporeo, come se il LAGB determinasse un miglioramento dei meccanismi antireflusso della giunzione esofago-gastrica. L’effetto della presenza di ernia iatale nel paziente obeso affetto da MRGE sottoposto a LAGB è tuttora oggetto di discussione; è stato proposto di non sottoporre a LAGB pazienti con preesistente ernia iatale per un aumentato rischio di dislocazione distale del banding39. Altri autori, al contrario, non hanno evidenziato una aumentata incidenza di MRGE in pazienti con ernia iatale sottoposti a LAGB40,41. Un effetto peggiorativo rispetto alla MRGE postoperatoria è frequente conseguenza della VBG, il cui impiego in pazienti affetti da MRGE viene sconsigliato o proposto eventualmente in associazione ad intervento di plastica antireflusso42. L’uso del pallone intragastrico (BIB) determina invariabilmente un peggioramento dei sintomi di MRGE nei pazienti con sintomi preesistenti alla procedura, e a volte causa comparsa di sintomi nei pazienti in precedenza asintomatici; i sintomi migliorano intorno alla ventesima settimana, probabilmente a seguito di un meccanismo di adattamento delle pareti gastriche, e scompaiono dopo alcuni mesi dalla rimozione del pallone19,43. Il bypass gastrico su ansa alla Roux (RYGB) ha determinato in numerosi studi sia la riduzione dei sintomi della MRGE, sia quella del consumo degli inibitori di pompa44,45, oltre che un consistente calo del peso corporeo (dopo 12 mesi, in media la perdita di circa il 70 % dell’eccesso di peso). L’effetto antireflusso si manifesta anche nei pazienti obesi sottoposti a RYGB ed a contemporanea conversione di preesistente plastica antireflusso44-46. Alcuni studi di confronto47,48 tra differenti trattamenti chirurgici per l’obesità hanno evidenziato un più favorevole effetto del RYGB rispetto al LAGB sulla riduzione dei sintomi della MRGE. In conclusione, dai dati della letteratura si può affermare che la RYGB rappresenta il trattamento di chirurgia bariatrica che ottiene nel tempo il miglior esito in termini di remissione dei sintomi nei pazienti obesi affetti da MRGE. Bibliografia 1. Ogden CL, Yanovski SZ, Carroll MD, et al. The epidemiology of obesity. Gastroenterology 2007; 132: 2087-102. 2. Dent J, El Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro oesophageal reflux disease: a sistematic review. Gut 2005; 54: 710-17. 3. El Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a sistematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 710-7. 4. El Serag HB, Graham D, Satia JA, et al. Obesity is an indipendent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1243-50. 5. 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