Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia

Giornata di aggiornamento in tema
di Epatologia
“Situazioni cliniche controverse in
epatologia “
Savona 29 ottobre 2005
Dr.ssa Federica Toscanini
U.O. Malattie Infettive
Osp. San Paolo – Savona
Virus dell’epatite B (HBV):
Eziologia
L’HBV è una particella virale (detta “di Dane”) di
42 nm, appartenente alla famiglia degli
Hepadnaviridae, costituita da:
• involucro esterno, che contiene l’antigene di
superficie (HBsAg)
• nucleocapside, che contiene il DNA virale, la
DNA-polimerasi e le proteine del core (HBcAg)
ed “e” (HBeAg)
L’unico serbatoio è l’uomo
Marcatori del virus dell’epatite B
e loro significato
• HBsAg: infezione in atto (acuta o cronica)
• HBeAg: elevata replicazione virale in soggetto infetto
(HBsAg +)
• Anti-HBc IgM: infezione acuta recente; infezione
cronica in fase di riacutizzazione (titolo più basso)
• Anti-HBc IgG: avvenuta infezione da HBV (in portatore
o in soggetto naturalmente immune)
• Anti-HBe: se presente in portatore di HBV
– bassa replicazione virale (virus selvaggio)
– nessuna informazione su replica virale (virus
mutante pre-core)
• Anti-HBs: immunità nei confronti dell’HBV (dopo
infezione naturale o immunoprofilassi passiva o attiva
HBV – Caratteristiche cliniche
• Incubazione:
Media 60-90 giorni
Range 45-180 giorni
• Forme sintomatiche (ittero): <5 aa, <10%
>5 aa, 30%-50%
• Letalità:
0.5%-1%
• Infezione cronica:
<5 aa, 30%-90%
>5 aa, 2%-10%
Storia naturale dell’infezione da HBV
10-70%
Guarigione
Infezione
perinatale
Adulti
90-98%
Guarigione
2-10%
30-90%
1*
Infezione cronica
Infezione cronica
Epatite cronica lieveModerata-severa
Portatore
inattivo
2-10 *
3-4 *
Cirrosi
Scompenso
3 *
2-3 *
HCC
Morte/trapianto
* Incidenza 100 persone/anno
3 *
0.02-02*
Distribuzione Geografica
dell’ Infezione da HBV
Prevalenza dell’HBsAg
>8% - Alta
2-7% - Intermedia
<2% - Bassa
Epatite Cronica HBeAg negativa
• In Italia nelle ultime due decadi la forma
classica di epatite cronica HBeAg positiva è
divenuta rara mente prevalgono le forme HBe Ag
negative con presenza di anti-e
• Questa forma è sostenuta da varianti genetiche
dell’HBV che presentano mutazioni nella regione
del pre-core del genoma virale (sostituzioni
puntiformi G >A in posizione 1896)
• La variante è associata al genotipo D dell’HBV,
prevalente nel bacino del Mediterraneo e in Asia
¾ I portatori di queste mutazioni presentano
HBV-DNA ma non HBe Ag , mentre è presente
anti-e
Epatite cronica in Italia
1992-1997
n=834
1975-1985
n=539
9,50%
41,50%
58,50%
Hbe Ag pos
HBeAg neg
90,50%
Hbe Ag pos
HBeAg neg
Dati provenienti da centri italiani Gaeta e al.
Principali indicazioni al
trapianto di fegato in Italia
50
40
34,5
30
21,7
20
14,9
10
9,2
4,9 4,9 4,2
3,2
0
1,9 0,8
A
o
ut
o
ltr
V
B
V
C
im
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C
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M
C
PB ep
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C l
oo
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A
A
H
H
Come classificare l’epatite B
• Livello di replicazione dell’HBV (alto vs
basso)
Viremia sierica (livello di HBV-DNA sierico)
Cut-off intorno alle 105 copie/ml
• Attività di malattia (attiva vs inattiva)
ALT e infiammazione all’istologia
Non altre cause
• Severità della malattia
ALT < 2 vn > 2 vn
Necroinfiammazione ≤ lieve vs ≥ moderata
• HBeAg positivo e HBeAg negativo
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
La determinazione dell’HBV DNA è
essenziale in alcune condizioni cliniche
• Verificare la presenza di infezione attiva in
portatori (carrier) di HBV
screening portatori con HBsAg
• Identificare i soggetti potenzialmente
affetti da malattia epatica da HBV
con ALT e istologia
Identificare i pazienti da trattare
Quali sono i maggiori problemi
non risolti nella diagnosi e nella
classificazione?
• Quantificazione dell’HBV-DNA sierico
-Standardizzazione
• Distinzione tra HBsAg-carrier inattivo ed
epatite cronica HBeAg negativa
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
HBsAg carrier inattivo
• HBe Ag neg e antiHBe pos
• HBV-DNA non rilevabile o < 105
cp/ml
• ALT ripetutamente nella norma
• Istologia normale/lieve
fibrosi/minima necroinfiammazione
Persistente o intermittente inattività HBV
1000
“Vero”
inactive HBsAg carrier
ALT
IU/L
“Falso”
500
inactive HBsAg carrier
50
1500
0
Mesi
HBc-IgM
HBV DNA
3
6
9
12 15 18 21 24 30 36 42 48
ALT
IU/L
500
50
G. Raimondo, Consensus
Conference
on HBV, EASL 2002
0
Mesi
HBc-IgM
HBV DNA
3
6
9
12 15 18 21 24 27
+
+
//
48 51
+
//
63 66
+
+
Quali pazienti trattare - 1
Non necessitano il trattamento:
Epatite Acuta
Buon decorso in adulti altrimenti sani
Monitorare per epatite fulminante
Portatore inattivo di HBsAg
Outcome a lungo termine buono
Le terapie attualmente disponibili non agiscono sullo
stato dell’HBsAg
Monitorare per riattivazione
Epatite Cronica lieve (HBeAg positiva o negativa)
Monitorare per la progressione
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
Quali pazienti trattare - 2
• Epatite Cronica HBeAg
positiva/negativa moderata-severa
senza cirrosi
•Cirrosi ben compensata
Può progredire verso lo scompenso
• Cirrosi scompensata
Sopprimere la replicazione virale può dare
notevole miglioramento funzionale
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
Quali pazienti trattare - 3
• Riceventi fegato da donatore
La ricorrenza è la regola e può essere severa
Iniziare la profilassi al momento del trapianto
e continuarla per il resto della vita
• Pazienti in lista trapianto
La terapia profilattica si associa a diminuito rischio
di ricorrenza
• Ricorrenza severa post trapianto
Terapia antivirale
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
Epatite cronica moderata-severa
No consenso assoluto su :
• Chi trattare (malattia e replicazione
virale attive, prima di segni/sintomi
cirrosi)
• Quando iniziare
• Per quanto tempo
Scopo terapia:
• Abbattimento replicazione virale
– Riduzione attività necroinfiammatoria
– Riduzione infettività soggetto
• Prevenzione di cirrosi ed HCC
Quale è il trattamento ottimale?
• Epatite Cronica HBeAg positiva moderatasevera senza cirrosi
1) Interferone Alfa (5 MU/die, o 6-9 MU tiw) 4-6
mesi (12-24 mesi se HBeAg neg) o
Peg-interferon alfa-2a (180 µg ow 48 sett)
2) Lamivudina (100 mg/die) o Adefovir (10 mg/die)
> 12 mesi
Decisione individuale sul continuare la terapia
oltre l’anno
- Resistenza (lamivudina alta, adefovir bassa)
- Tossicità (lamivudina minima, adefovir qualche segnalazione)
EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON
HEPATITIS B
TRATTAMENTO IN CASO DI
CIRROSI
•Cirrosi compensata = epatite cronica
•Cirrosi avanzata e/o scompensata : no IFN
Vantaggi e svantaggi dei tre principali
farmaci utilizzati
nell’epatite cronica B, HBeAg positiva
IFN
Lamivudina
Adefovir
Somministrazione
i.m./sc
orale
Orale
Durata della tx
4-6 mesi
18-24 mesi
?
Sieroconversione
antiHBe
30%
16% (a 12
m)
12% (a
12m)
Eliminazione HBsAg
+
-
-
Fattori predittivi di
risposta
ALT
ALT
ALT
Tollerabilità
+/-
++
++
Emergenza mutanti
-
++
+/-
Costo
+++
+/-
+
Vantaggi e svantaggi dei tre principali
farmaci utilizzati
nell’epatite cronica B, HBeAg negativa
IFN
Lamivudina
Adefovir
Somministrazione
i.m./sc
orale
Orale
Durata della tx
12-24
mesi
ALT normali/HBVDNA neg
5-30%
70%
70%
Eliminazione HBsAg
+/-
-
-
Fattori predittivi di
risposta
?
?
?
Tollerabilità
+/-
++
++
Emergenza mutanti
-
++
+/- (a 24 m)
Costo
+++
+/-
+
continuativ continuativa
a
Infezione da HBV occulta
Soggetti con infezione cronica da HBV
che hanno perso la capacità di
esprimere nel sangue HBsAg, pur
mantenendo genomi interi di HBV nelle
cellule epatiche
Raccomandazioni per verificare infezione B occulta
Torbenson & Thomas, Lancet Inf Dis, 2002
1. Pazienti con fattori di rischio per infezione HBV in cui
è prevista immunosoppressione
(chemioterapia per cancro)
2. Pazienti con malattia epatica non spiegata
(elevazione non chiara GOT-GPT o cirrosi
criptogenetica)
3. Pazienti con isolato HBcAb nei quali lo stato di epatite
occulta B potrebbe essere importante per decisioni
cliniche (donazione di organi solidi e vaccinazioni
HBV).
4. e… Pazienti con HBsAg-negativo con severa epatite
cronica per identificare individui a più alto rischio di
sviluppare HCC
Infezione da HBV
• Infezione da HBV rappresenta un serio
problema mondiale, responsabile di
circa 1 milione di morti all’anno per
cirrosi ed epatocellulare
• Scopo del terapia non è tanto eradicare
l’infezione, possibile solo in una
minoranza di pz, quanto ridurre il
rischio di cirrosi e di HCC
Infezione da HBV
• Non c’è un consensus definitivo su
chi trattare
quando trattare
per quanto trattare
• Necessario monitoraggio periodico dei
parametri virologici e biochimici per una
valutazione dinamica del portatore
HBsAg, per evitare sottostima malattia