Epidemiology and Prevention of Viral Hepatitis A to E:

Virus dell’epatite B
G. Di Bonaventura
Università di Chieti-Pescara
I virus dell’epatite
“Infettiva”
Epatiti virali
“Siero”
A
E
Trasmissione
enterica
NANB
B D
Trasmissione
C parenterale
F, G, TTV, altri ?
HBV - struttura
 Virione (particella di Dane)
 Modeste dimensioni (d = 42 nm)
 Provvisto di envelope
 Antigene glicoproteico di superficie
(HBsAg) che contiene i determinanti
gruppo- (a) e tipo-specifici (d o y, w o r):
 Forma S (gp27; 24-27 kD)
 Forma M (gp36; 33-36 kD)
 Forma L (gp42; 39-42 kD)
 Le particelle che contengono HBsAg
rilasciate nel siero delle persone infette possono essere:
 Sferiche (glicoproteine S)
 Filamentose (glicoproteine S, M, L)
 Nucleocapside:
 Antigene del core (HBcAg) + antigene proteico e (HBeAg)
 DNA-polimerasi (attività retrotrascrittasica e ribonucleasica)
 Virus a DNA (circolare, parzialmente a doppia catena)
 Proteina P (associata al genoma)
Virus dell’epatite B (HBV)
HBV - replicazione
 Adsorbimento agli epatociti con HBsAg
 Dopo la penetrazione, il DNA viene
“completato” (totalmente bicatenario) nel
citosol ad opera di enzimi del core
 Nel nucleo, trascrizione cellulare del DNA in
4 diversi mRNA:
 2.100 bp (gp26, gp37), 2.400 bp (gp42),
3.500 bp (HBc, Hbe, polimerasi, innesco
per replicazione DNA, funge da stampo
per la replicazione del DNA)
 900 bp (fattore X: transattivante la
trascrizione e protein-chinasi)
 mRNA nel citosol e sintesi proteica
 Impacchettamento di mRNA 3.500 bp nel
core contenente la DNA-polimerasi RNAdipendente (retrotrascrittasi)
 Sintesi di DNA(-) e degradazione RNA
 Sintesi DNA(+) da DNA(-)
 Rivestimento del core con envelope (Golgi,
RE)
 Rilascio virione mediante endocitosi
HBV – patogenesi ed immunità
L’immunità cellulo-mediata e l’infiammazione
determinano la tipologia di sindrome clinica
(acuta o cronica, sintomatica o asintomatica)
 HBV infetta il fegato senza CPE diretto.
 La lisi immunitaria cellulo-mediata delle
cellule infettate, indotta dall’azione dell’IF che
potenzia l’attivazione del MHC I e
l’esposizione degli antigeni virali ai CTL,
produce i sintomi e risolve l’infezione.
 Durante l’infezione acuta il parenchima
epatico mostra cambiamenti degenerativi
(rigonfiamento cellulare e necrosi,
soprattutto intorno alla vena centrolobulare).
 L’infiltrato cellulare infiammatorio consiste
principalmente di linfociti
 Un’immunità insufficiente (bambini ed adolescenti) può portare ad una
patologia cronica, predisponendo l’individuo a conseguenze più gravi. Le
infezioni fulminanti, l’attivazione delle infezioni croniche o la coinfezione con
l’agente delta possono portare ad un danno epatico permanente e cirrosi
HBV – patogenesi ed immunità
 La principale sorgente di virioni è il
sangue
 La via più efficiente di contagio è
l’iniezione del virus nel circolo ematico
 Il virus raggiunge il fegato, si replica
(entro 3 gg dal contagio) negli epatociti
con un CPE minimo, dopo il quale
l’infezione non provoca un danno
epatico per lungo tempo. Durante
questo periodo si ha accumulo di copie
del genoma di HBV nella cromatina
degli epatociti, mentre l’accumulo
intracellulare delle forme filamentose di
HBsAg produce il caratteristico CPE
dell’epatocita a “fondo di bottiglia”
 Gli anticorpi (vaccinazione) hanno funzione protettiva, sebbene HBsAg
sierico si leghi ad essi bloccandone l’azione neutralizzante così limitando la
loro capacità di eradicare l’infezione (patologia da immunocomplessi)
 Dal fegato, il virus si sposta nel sangue (viremia) per iniziare un nuovo ciclo
HBV – epidemiologia
 Maggiore prevalenza nei
Paesi in via di sviluppo
(15% della popolazione
infettata alla nascita o
durante l’infanzia; > 50% nel
Sud Africa e Sud-Est
Asiatico)
 Elevata percentuale di
portatori sani (0.1-0.5% in
USA)
 Trasmissione per via ematica (trasfusioni, scambio di siringhe, tatuaggi,
piercing), sessuale (saliva, liquido seminale) e perinatale (secrezioni vaginali)
 Gruppi ad alto rischio:
 persone provenienti da aree endemiche
 bambini di madri affette da epatite cronica da HBV
 tossicodipendenti
 persone con partner sessuali multipli: omosessuali ed eterosessuali
 emofiliaci
 personale medico e paramedico
 pazienti emodializzati o trapiantati
HBV – sindromi cliniche
 L’infezione acuta da HBV è
caratterizzata da un lungo periodo di
incubazione (> 1 mese) e da un
inizio insidioso
 I sintomi del periodo prodromico
comprendono febbre, malessere ed
anoressia, seguiti da nausea,
vomito, malessere addominale e
sensazione di freddo
 I classici sintomi di ittero epatico
(ittero, urina scura, feci chiare)
seguono di lì a poco
 In una piccola percentuale di casi, la formazione di
immunocomplessi (HBsAg+Ab) scatena reazioni di
ipersensibilità con produzione di rash, febbre,
vasculite e glomerulonefrite
 L’epatite fulminante si verifica nell’1% circa dei
pazienti itterici e può essere fatale. Si presenta con
sintomi di grave danno epatico (ascite, emorragia)
HBV – sindromi cliniche
 L’infezione cronica da HBV si verifica nel
5-10% delle persone infette da HBV
 Il 10% dei pazienti con infezione cronica
può sviluppare cirrosi e disfunzione epatica
 Le persone affette da epatite cronica sono
la maggiore fonte di diffusione del virus
 Il carcinoma epatocellulare primario
(PHC) è causato, nell’80% dei casi,
all’infezione cronica da HBV.
 Elevata mortalità (fino al 50%)
 Induzione di PHC in seguito ad integrazione
del genoma virale nel cromosoma ospite e
stimolazione diretta della crescita cellulare.
L’integrazione potrebbe infatti indurre
riarrangiamenti genetici o la
giustapposizione di promotori virali vicino a
geni che controllano la crescita cellulare
 Il periodo di latenza tra infezione da HBV e
PHC oscilla da 9 a 35 anni
100
80
80
60
40
Chronic Infection
60
40
Chronic Infection (%)
20
20
Symptomatic Infection
0
Birth
1-6 months
7-12 months
Age at Infection
1-4 years
0
Older Children
and Adults
Symptomatic Infection (%)
Chronic Infection (%)
Outcome of Hepatitis B Virus Infection
by Age at Infection
100
HBV – diagnosi di laboratorio
La







sierologia delle infezioni da HBV
descrive il corso e la natura della
malattia:
HBsAg – marker per la presenza di virus
infettanti
anti HBs – usati per documentare la
ricerca e/o l’immunità verso l’infezione
anti-HBc IgM - marker di infezione acuta
anti-HBc IgG – marker di infezione
pregressa o cronica
HBeAg – indica attiva replicazione del
virus e quindi non infettività.
HBV-DNA – indica attiva replicazione
virale, in maniera più accurata di HBeAg
soprattutto nei casi di mutanti. Utilizzato
per monitorare la risposta alla terapia
anti-HBe – virus non in replicazione.
Tuttavia, il paziente può ancora essere
positivo per HBsAg da HBV integrato
Infezione acuta
Infezione cronica
HBV – terapia, controllo e profilassi

Non esiste una terapia specifica per l’infezione da HBV
 Interferone alfa – per i portatori HBeAg+ con epatiti croniche
attive. Risoluzione nel 30-40% dei casi





Lamivudina, famciclovir – analoghi nucleosidici, inibitori della
retrotrascrittasi. Ben tollerate ed efficaci. Tuttavia, inducono
rapidamente la comparsa di ceppi farmaco-resistenti
Somministrazione di Immunoglobuline dell’epatite B, entro una
settimana dall’esposizione, a bambini nati da madri HBsAg+
La trasmssione ematica di HBV è stata fortemente ridotta
sottoponendo a screening i donatori
Prevenzione: evitare i contatti (personali intimi) con soggetti a rischio
La vaccinazione è raccomandata ai bambini e soprattutto ai soggetti
ad alto rischio
 Vaccino costituito da gene S per HBsAg clonato in S. cerevisiae
a
a
a
 Ciclo di vaccinazione: 1 … (1 mese) … 2 … (6 mesi) … 3 dose