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TELITROMICINA (03-03-2004)
Specialità: Ketek® (Aventis Pharma)
Forma farmaceutica:
10 cpr 400 mg - Prezzo: euro 33,00
Prezzi da banca dati Farmadati, luglio 2004
ATC: J01FA15
Categoria terapeutica: Antibatterici per uso sistemico – macrolidi
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali: indicato per il trattamento delle seguenti situazioni:
in pazienti di 18 anni e più: polmonite contratta in comunità, di grado
esacerbazione acuta di bronchite cronica, sinusite acuta, tonsillite/faringite,
streptococchi di gruppo A, come alternativa agli antibiotici beta-lattamici,
adeguati;
in pazienti di 12-18 anni: tonsillite/faringite, provocata da beta-streptococchi
alternativa agli antibiotici beta-lattamici, quando non siano adeguati.
lieve o moderato,
provocata da betaquando non siano
di gruppo A, come
Decisioni della CTR: Farmaco NON INSERITO in PTORV.
Commenti:
Telitromicina non sembra avere particolari vantaggi rispetto alle alternative presenti in PTORV e,
considerate le segnalazioni sulla sicurezza del farmaco (disturbi sulla visione, controindicazioni nei
pazienti affetti da miastenia grave per la possibile riacutizzazione della patologia), la Commissione ha
deciso di non inserire il farmaco nel Prontuario Ospedaliero.
ANALISI DELLA LETTERATURA
La telitromicina è un derivato semisintetico dell’eritromicina e costituisce il primo rappresentante della
famiglia dei ketolidi.
Analogamente ai macrolidi, telitromicina agisce legandosi alla subunità ribosomiale 70S, con inibizione
della traslazione dell’RNA messaggero batterico e conseguentemente della sintesi proteica. Questa azione
si rivela di tipo batteriostatico o battericida a seconda della sensibilità del patogeno.
L’azione antibatterica in vitro presenta numerose similitudini con quella dei macrolidi: telitromicina è
attiva nei confronti di gran parte dei cocchi gram positivi, in particolare S. pneumoniae e Staphylococcus
aureus meticillino sensibile. Relativamente ai gram negativi, il farmaco dimostra potente attività nei
confronti di Moraxella catarrhalis, mentre l’azione nei confronti di Haemophilus influenzae risulta
decisamente più debole e variabile. Nei confronti di patogeni atipici, telitromicina dimostra potente
attività in vitro anche nei confronti di Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella spp. e
Legionella spp (1).
Rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, telitromicina raggiunge la propria massima
concentrazione in 2-3 ore; la biodisponibilità, non modificata dalla presenza di cibo, risulta essere del
57%. Dopo metabolismo epatico, per lo più ad opera del CYP3A4, il farmaco viene eliminato
prevalentemente con le feci (2).
Per il proprio potere inibitorio nei confronti del CYP3A4 telitromicina non dovrebbe essere somministrata
congiuntamente ad inibitori della HMGCoa reduttasi e del midazolam, mentre i livelli di ciclosporina,
tacrolimus e sirolimus dovrebbero venire monitorati (3).
Efficacia clinica
Il dossier registrativo comprende 10 studi clinici effettuati tra il 1997 e il 1999, di cui quattro nel
trattamento della polmonite acquisita in comunità (CAP) e due ciascuno nel trattamento di sinusite acuta,
esacerbazione batterica di bronchite cronica e faringo-tonsilliti da Streptococco ß- emolitico di tipo A (4).
Tutti gli studi, indipendentemente dalla patologia studiata, presentano le seguenti caratteristiche comuni:
diagnosi di tipo clinico, con conferma radiologica per gli studi su CAP e sinusite acuta;
▪
valutazione dell’efficacia della terapia sia dal punto di vista clinico che batteriologico;
▪
analisi di efficacia sulla popolazione per protocol (e non con il criterio dell’intention to treat);
▪
presenza di 5 visite per ciascuno studio: all’inizio della terapia, in corso di terapia, al termine della
terapia, dopo 17/24 giorni dall’inizio della terapia, dopo 31/45 giorni dall’inizio della terapia. In tutti
gli studi l’efficacia veniva valutata nel corso delle ultime due visite.
▪
End-point di non inferiorità per telitromicina con un margine di ± 15% per gli studi su CAP, sinusite
acuta, esacerbazione batterica di bronchite cronica e del ± 10% per la tonsillite/faringite.
Polmonite acquisita in comunità
Nei quattro studi effettuati in questa patologia, di cui uno non controllato e tre controllati,
randomizzati e in doppio cieco, 578 pazienti sono stati trattati per almeno 7 giorni con telitromicina
800 mg/die. I pazienti trattati negli studi controllati sono stati complessivamente 301. Quali trattamenti
di controllo sono stati utilizzati amoxicillina 1 g/tid per 10 giorni, claritromicina 500 mg/tid per 10 giorni e
trovafloxacina 200 mg/die per 7- 10 giorni (4).
I risultati di tutti gli studi controllati dimostrano la non inferiorità di telitromicina rispetto ai controlli,
anche se lo studio di confronto con trovafloxacina, peraltro concluso prematuramente per problemi di
safety della trovafloxacina stessa, mostrava un trend favorevole al farmaco di controllo.
L’efficacia clinica di telitromicina nei pazienti affetti da Streptococco pneumoniae si attestava intorno al
91%; considerato però il basso numero di pazienti con questo tipo di infezione reclutati in questi studi e
la non omogenea gravità dei pazienti arruolati, l’EMEA ha ritenuto opportuno restringere l’indicazione al
trattamento della polmonite di grado lieve o moderato.
I risultati ottenuti nei pazienti affetti da S. pneumoniae penicillino/eritromicino resistenti sono simili a
quelli ottenuti nel resto delle infezioni da questo patogeno: tale dato, benché incoraggiante, non deve far
dimenticare la possibilità di una cross resistenza con eritromicina: l’EMEA raccomanda pertanto un
attento monitoraggio dell’emergere di tali resistenze, in modo particolare nelle aree in cui la resistenza
dello pneumococco a penicillina ed eritromicina è elevata (>40%), come le zone del sud Europa.
Esacerbazione batterica da bronchite cronica
Nell’esacerbazione batterica da bronchite cronica sono stati effettuati due studi controllati,
randomizzati e in doppio cieco, che hanno coinvolto complessivamente 693 pazienti, trattati con
telitromicina 800 mg/die per 5 giorni o amoxicillina/acido clavulanico 625 mg/tid (primo studio) e
cefuroxima axetil 500 mg/bid (secondo studio) entrambi per un periodo di 10 giorni (4).
Uno degli studi ha incluso pazienti con patologia polmonare ostruttiva cronica e ostruzione delle vie
respiratorie (FEV1/FVC<70%). I patogeni più frequentemente isolati in questi pazienti sono risultati H.
influenzae, H. parainfluenzae, S. pneumoniae e M. catharralis. In entrambi gli studi, telitromicina si è
dimostrata equivalente al trattamento di controllo a entrambe le visite dopo il termine della terapia. Nel
primo studio la percentuale di guarigione si è attestata all’86.1% (prima visita post interruzione della
terapia) e del 78.1% (seconda visita) per telitromicina e dell’82.1% e 75% rispettivamente per
amoxicillina/acido clavulanico; nel secondo studio, telitromicina ha provocato la guarigione dell’89,2% dei
pazienti alla prima visita e dell’82.7% alla seconda visita contro l’86.3% e l’81.1% di cefuroxime.
Il termine "guarigione" nella determinazione dell’efficacia in studi relativi a questa patologia è in realtà
criticabile, poiché nei pazienti con esacerbazione batterica da bronchite cronica la completa eradicazione
dei patogeni e la remissione totale dei sintomi sono rari. Il tempo tra una ricaduta e l’altra risulterebbe
essere un parametro di efficacia maggiormente affidabile, ma questo dato non è disponibile per gli studi
in oggetto.
Sinusite
Telitromicina nella terapia della sinusite è stata studiata in due studi controllati, randomizzati e in
doppio cieco che hanno coinvolto complessivamente 1.126 pazienti. In entrambi gli studi la diagnosi di
sinusite doveva essere confermata radiograficamente.
Un primo studio, in cui oltre alla conferma radiografica era richiesta anche una puntura del seno nasale
per raccogliere materiale di coltura, ha esaminato l’efficacia di telitromicina 800 mg/die protratta per 5
giorni verso 10 giorni di trattamento (4).
Un secondo studio ha invece confrontato telitromicina 800 mg/die per 5 o 10 giorni verso
amoxicillina/acido clavulanico 625 mg/tid per 10 giorni (5).
In entrambi gli studi, il trattamento con telitromicina per un periodo di 5 giorni si è dimostrato
equivalente ai trattamenti di controllo protratti per 10 giorni. Mentre però nel primo studio la percentuale
di guarigioni si è attestata intorno al 90%, nel secondo studio essa è risultata ridotta al 75%; la ditta
produttrice ha avanzato l’ipotesi che tale differenza sia da addebitarsi alla puntura del seno nasale
prevista dal primo studio, che può di per sé essere considerata un intervento terapeutico.
Considerata, poi, l’elevata incidenza di sinusiti dovute ad H. influenzae, l’EMEA raccomanda l’utilizzo di
telitromicina soltanto quando gli altri antibiotici risultino inappropriati (4).
Tonsillite/faringite
Nei due studi condotti nella terapia della tonsillite/faringite da S. pyogenes, telitromicina 800 mg/die
per 5 giorni è stata confrontata con penicillina V 500 mg/tid (primo studio) e con claritromicina 250
mg/bid (secondo studio) entrambe per un periodo di 10 giorni (4).
In entrambi gli studi, telitromicina si è dimostrata efficace quanto i trattamenti di controllo relativamente
alle percentuali di guarigione (94.8% vs 94.1% e 92.7% vs 91.1% a favore di telitromicina). Considerata
la possibilità di cross resistenza con telitromicina relativamente ai ceppi di S. pyogenes resistenti ad
eritromicina, il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nelle tonsilliti provocate da S. pyogenes
eritromicino resistente.
Tollerabilità
Nel corso degli studi, il 35.8% dei pazienti trattati con telitromicina ha sperimentato il verificarsi di un
evento avverso contro il 28.3% dei pazienti trattati con farmaci di controllo.
Analogamente a quanto accade con i macrolidi, i disordini gastrointestinali, generalmente lievi, risultano
essere gli eventi più frequenti (4).
Vertigini e offuscamento della vista, effetti non riportati con i macrolidi, si sono verificati 10 volte più
frequentemente con telitromicina (0.6%) che con i trattamenti di controllo (0.06%). Tali effetti sono stati
confermati, nel periodo post marketing da una serie di segnalazioni analoghe al Ministero della Salute
(6).
Nel corso degli studi sono stati segnalati 3 casi di epatotossicità.
Nell’aprile del 2003, il Ministero della Salute ha diramato una nota informativa in cui si segnalano casi di
riacutizzazione di miastenia grave in pazienti affetti da questa patologia che avevano assunto
telitromicina per il trattamento delle infezioni del tratto respiratorio e si richiamano i clinici alla necessità
di non somministrare il farmaco in questi pazienti (7).
Conclusioni
Telitromicina costituisce il primo rappresentante della famiglia dei ketolidi, antibiotici strutturalmente
correlati ai macrolidi.
Il farmaco è indicato per il trattamento della polmonite contratta in comunità, di grado lieve o moderato,
l’esacerbazione acuta di bronchite cronica, la sinusite acuta, la tonsillite/faringite, provocata da ßstreptococchi di gruppo A, come alternativa agli antibiotici ß-lattamici, quando essi non siano adeguati.
In tutti gli studi clinici effettuati in queste patologie, telitromicina si è mostrata ugualmente efficace ai
trattamenti di controllo, talora con una minor durata del trattamento, ma senza altri vantaggi.
La possibilità di cross resistenza con eritromicina ne sconsiglia l’utilizzo in situazioni in cui tale resistenza
sia accertata. L’EMEA raccomanda a questo proposito uno stretto monitoraggio della possibile comparsa
di resistenze. Analogamente ad altri macrolidi, telitromicina può provocare disturbi gastrointestinali,
generalmente lievi; con l’utilizzo del farmaco sono invece emersi disturbi della visione (soprattutto visione
offuscata) che ne impongono un attento monitoraggio.
Il farmaco è controindicato nei pazienti affetti da miastenia grave, per la possibile riacutizzazione della
patologia il cui meccanismo non è ad oggi stato chiarito.
BIBLIOGRAFIA:
1. Shain C, et al. Ann Pharmacother 2002; 36:452-64.
2. Lorenz J Int J Clin Pract 2003; 57(6): 519-529.
3. Ackermann G, et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51:497-511.
4. CPMP Scientific Discussion KETEK (Telithromycin) 2001; CPMP/1014/01.
5. Luteman M, et al. Ear Nose Throat J 2003;82(8):576- 80, 82-4.
6. AA. Focus (Bollettino di Farmacovigilanza) Maggio 2002: n. 30.
7. http://www.ministerosalute.it/medicinali/resources/documenti/note_informative/KETEK-DDL.doc
(accesso del 19.01.04).
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Telitromicina
DOSAGGI DA SCHEDA TECNICA: 800 mg/die
COSTO/DIE: euro 6,60
PRINCIPIO ATTIVO: Eritromicinina
DOSAGGI DA SCHEDA TECNICA: 600 mg/3 die
COSTO/DIE: euro 1,59
PRINCIPIO ATTIVO: Claritromicin
DOSAGGI DA SCHEDA TECNICA: 250-500 mg/2 die
COSTO/DIE: euro 2,78-5,89
PRINCIPIO ATTIVO: Amoxicillina
DOSAGGI DA SCHEDA TECNICA: 1g/2-3 die
COSTO/DIE: euro 0,78-1,17
PRINCIPIO ATTIVO: Amoxicillina/ac. Clavulanico
DOSAGGI DA SCHEDA TECNICA: 875 + 125 mg/2-3 die
COSTO/DIE: euro 3,04-4,56
Prezzi da banca dati Farmadati luglio 2004