(TDM): generalità e criticità (N. Lelli)

Monitoraggio farmacologico (TDM*):
generalità e criticità
Definizione
Razionale del TDM
• farmaci candidati
• situazioni cliniche di utilità
• finalità e «range
terapeutico»
Il TDM nel DIPMeL
Nicoletta Lelli
Laboratorio Tossicologia e
Diagnostica Avanzata – TDA
*TDM: Therapeutic Drug Monitoring
Generalità sul monitoraggio farmacologico
Therapeutic Drug Monitoring = TDM
• Definizione del 1997: misura della concentrazione di
un farmaco in un fluido biologico che, dopo
appropriata interpretazione, andrà ad esercitare un
effetto diretto sulle modalità di prescrizione (IATDM & CT
1997)
• Definizione del 2011:
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Il monitoraggio di una terapia farmacologica può
avere molteplici approcci ..
• Dosaggio della concentrazione plasmatica del farmaco
• Valutazione degli effetti clinici; es:
terapia antiipertensiva
riduzione pressione terapia
antalgica
controllo del dolore
• Dosaggio di altri biomarcatori; es:
terapia ipoglicemizzante
glicemia
terapia ipolipemizzante
colesterolemia
TAO
INR
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FARMACOCINETICA:
Assorbimento
• Avviene con modalità
diverse a seconda della via
di somministrazione del
farmaco
VIA
orale
ASSORBIMENTO
variabile
VANTAGGI
semplice e veloce
SVANTAGGI
impossibilità di un dosaggio ad personam
intramuscol
ottimo
are
adatta per i farmaci idrosolubili e per quelli
non sempre bene accetta dal paziente
oleosi e/o irritanti
sottocute
ottimo
adatta per alcuni farmaci idrosolubili
endovena
non esiste problema di effetti immediati; è possibile un dosaggio non può essere usata per farmaci non solubili e soluzioni
assorbimento
accurato
oleose; possibili reazioni avverse
rettale
irregolare e incompleto per alcune indicazioni
irregolarità degli effetti sistemici
vaginale
irregolare e incompleto indicata per azioni locali
può dare effetti sistemici indesiderati
nasale
ottimo
rapido effetto
non è sempre utilizzabile; può essere irritante
dermica
variabile
indicata per azioni locali
può dare effetti sistemici indesiderati
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adatta per volumi limitati di farmaco
Curva della concentrazione plasmatica nel tempo: lo stato di equilibrio
Continuo: il farmaco è
infuso endovena
CURVA LISCIA
Discontinuo: una dose costante di
farmaco è assunta ad intervalli
regolari (es. compresse)
CURVA SEGHETTATA
In entrambi i casi si
raggiunge una situazione di
equilibrio (steady state SS)
Nel caso della infusione continua lo SS
è raggiunto quando la quantità di farmaco
infuso nella unità di tempo eguaglia
la quantità di farmaco eliminata
nello stesso tempo
Anche nel caso della somministrazione discontinua
si raggiunge uno SS, in cui i valori minimo e massimo
oscillano
attorno ad un valore medio di concentrazione
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modo continuo:
concentrazione allo SS costante
modo discontinuo:
concentrazione allo SS
oscillante attorno
ad un valore medio
Tempo di emivita e stato stazionario
• Il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario
dipende dalla emivita del farmaco:
l'emivita (t1/2) = il tempo necessario affinché metà del
farmaco inizialmente presente venga eliminato
• In pratica lo stato
stazionario si raggiunge
circa dopo 4 – 5
somministrazioni del
farmaco fatte ad una
distanza di tempo l'una
dall'altra pari all'emivita
del farmaco stesso.
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FARMACOCINETICA: distribuzione
Volume di distribuzione:
volume teorico necessario a contenere la quantità totale di farmaco presente
nell'organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma.
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Importanza del legame con le proteine plasmatiche
• Un importante deposito di molti
farmaci, è costituito dalle
proteine plasmatiche, a cui si
legano reversibilmente
• La percentuale di legame è
molto variabile (da nulla al
95%)
• NB1: solo le molecole libere
(responsabili dell’effetto
farmacologico) possono
attraversare le membrane
cellulari.
• NB2: farmaci diversi possono
competere per il legame con le
proteine plasmatiche
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In genere, per semplicità analitica, si dosa il farmaco in toto (libero e legato)
FARMACOCINETICA: metabolismo
• I farmaci introdotti nell'organismo vanno incontro ad una
serie di processi di trasformazione che ne modificano le
caratteristiche molecolari
• Il sito più importante è il FEGATO
– anche cellule intestinali e renali sono capaci di biotrasformazione
• I processi metabolici possono avere diversi effetti
– inattivare i farmaci (imipramina ⇒ desimipramina)
– attivare i farmaci (PROFARMACI: farmaci inattivi di per sé, attivi
solo dopo conversione metabolica)
– potenziarne l'azione (codeina ⇒ morfina)
– produrre metaboliti tossici
– modificarne la solubilità per facilitare la escrezione
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Metabolismo del farmaco
• Reazioni di fase I
– Trasformazione dei gruppi funzionali della molecola
– Ossidazioni, riduzioni ed idrolisi
• Reazioni di fase II
– Coniugazione con sostanze endogene per la formazione di
composti inattivi
– Solfatazione, acetilazione, metilazione
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Enzimi di fase I
•
CYP2D6
– 25% dei farmaci
•
CYP2C19
– Diazepam, imipramine
– Omeprazolo
– Clopidogrel
•
CYP2C9
– Fenitoina (antiepilettico
– Warfarin (anticoagulante)
– Glipizide (ipoglicemizzante)
I farmaci possono competere per le stesse vie metaboliche!
Molti enzimi hanno varianti genetiche ipo - o iper - funzionanti
FARMACOCINETICA:
eliminazione
• Tutti i farmaci prima o poi sono escreti.
• Possono essere escreti con le urine immodificati oppure
dopo conversione metabolica (eliminati metaboliti del
farmaco parentale)
• Alcuni farmaci
sono eliminati con le feci
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Caratteristiche dei farmaci candidati al TDM
• variabilità farmacocinetica ossia una cinetica variabile
tra soggetti (assorbimento, metabolizzazione,
distribuzione, eliminazione)
– difficile la previsione delle concentrazioni plasmatiche sulla base
delle dosi assunte
• range (“finestra”) terapeutico ristretto ossia con un
ristretto intervallo di concentrazioni in cui il farmaco è
“prevedibilmente” efficace senza essere tossico
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Situazioni cliniche di utilità del TDM
1. Quando l’efficacia del farmaco è difficile da valutare
clinicamente
2. Quando la tossicità del farmaco è difficile da valutare
clinicamente
3. Per valutare la aderenza del paziente alla terapia
(compliance)
4. Condizioni in cui la cinetica dei farmaci è alterata
5. Politerapie con farmaci potenzialmente interferenti
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1. efficacia del farmaco difficile da valutare clinicamente:
esempi
– profilassi di crisi convulsive
– profilassi di aritmie
– profilassi di rigetto di trapianto
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2. Tossicità del farmaco difficile da valutare clinicamente
Sindrome clinica indifferenziata (nausea, confusione
mentale)
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3. Valutazione della aderenza del paziente alla terapia
(compliance)
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4a. Condizioni fisiologiche di modificata farmacocinetica
Infanzia
Gravidanza
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Vecchiaia
4b. Condizioni patologiche di “modificata” farmacocinetica
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
–
–
–
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Alterato metabolismo farmaci
Ridotta produzione di
albumina: ↑frazione libera
–
↓ clearance farmaci eliminati
per via renale
Tossine uremiche spiazzano
farmaci dal legame
all’albumina: ↑frazione libera
5. Politerapie
• I farmaci possono interagire a vari livelli
(farmacocinetico/farmacodinamico)
• L’assunzione di un farmaco può ad es.
– alterare significativamente il metabolismo di un altro
– spiazzarlo dal legame con le proteine plasmatiche
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Tra i farmaci ricordare le «ERBE»
• I preparati a base di erbe possono
– avere effetti fisiologici/patologici: l’erba altera le
normali funzioni fisiologiche e produce danno d’organo
– interagire con i farmaci
• es. l’erba di San Giovanni usata come antidepressivo influisce
sul metabolismo di moltissimi farmaci
– essere inquinati da contaminanti
– interferire sui test immunometrici
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ERBE epatotossiche
Kava
Consolida maggiore
Tussilago fanfara
Germander
Ma Huang
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Centella asiatica
ERBE che inducono ipoglicemia
Bitter Melon
Aloe vera
Ginseng
Liquerizia
Prickly pear cactus
ipokaliemia
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Saint John’s wort
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http://reference.medscape.com/
Criticità del prelievo e altre interferenze preanalitiche
– Tempistica del prelievo
– Provetta adeguata
(siero/plasma; quale
anticoagulante)
– Conservazione adeguata
(temperatura, esposizione
alla luce, cong/scong)
– Influenza della dieta
Induzione
(induttori/inibitori enzimatici;
CYP1A
interferenza su assorbimento),
fumo, consumo di alcool
– Comorbidità, varianti genetiche
degli enzimi metabolizzanti i
farmaci, politerapie, patologie
Inibizione
CYP3A4
Le interferenze preanalitiche sono indipendenti dal metodo
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analitico
successivamente
utilizzato!
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Finalità del dosaggio farmacologico
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Finalità del TDM è l’ottimizzazione della terapia e non il
raggiungimento del c.d. range terapeutico!
RANGE TERAPEUTICO:
intervallo di concentrazioni
in cui ci si attende una
risposta terapeutica
(concetto probabilistico)
Grande variabilità interindividuale!
•
•
•
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in un soggetto il farmaco può essere tossico già a concentrazioni
comprese nel RT
mentre in un altro può essere necessario raggiungere
concentrazioni superiori al RT per avere l’effetto terapeutico
o viceversa può essere sufficiente una concentrazione sotto al RT
per raggiungere l’effetto desiderato
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Quali tecnologie per il TDM?
METODI IMMUNOLOGICI
(IMMUNOASSAY = IA)
– (RIA saggi radioimmunometrici)
– EMIT enzyme multiplied immunoassay technique
(es. di saggio immunoenzimatico - enzima come
marcante)
– PETINIA particle - enhanced turbidimetric
inhibition IA
(es. di saggio immunoturbidimetrico)
– CMIA Chemiluminescent Microparticle IA
– FPIA Fluorescence polarization IA
– etc
• saggi abbastanza sensibili e specifici (problema
della cross reattività!!), automatizzati su
analizzatori ad alta produttività
• sedute giornaliere: rapida produzione del dato
• tempo di refertazione breve
• dati strumentali tradotti in concentrazione
dell’analita dal software dell’analizzatore
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I metodi immunologici si
basano sulla specificità della
reazione antigene anticorpo
Quali tecnologie per il TDM?
METODI CROMATOGRAFICI
Componenti di un sistema HPLC
– HPLC high pressure liquid
chromatography/
– GC/MS gascromatografia
/spettrometria di massa
– LC/MS cromatografia
liquida/spettrometria di massa
– LC/MS/MS = tandem massa
• saggi specifici e sensibili, ma
tecnicamente laboriosi
• N° sedute analitiche in funzione del
carico di lavoro
• tempo di refertazione dipendente
dalla cadenza delle sedute
• esperienza per interpretazione dei
dati
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Schema di un sistema tandem
massa
Categorie di farmaci per cui è utile dosare la
concentrazione plasmatica
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
antiepilettici
antiasmatici
cardiotropici
psicotropi
antineoplastici
antiinfiammatori
immunosoppressori
antibiotici/antimicotici/
antivirali
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TDM nel DIMLab
Dipartimento interaziendale di medicina di laboratorio
e anatomia patologica
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TDM nel DIMLab
Dipartimento interaziendale di medicina di laboratorio
e anatomia patologica
Farmaci dosati
con metodi
immunometrici in
TDA
confronto anni
2011 – 2014 2015
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