Relazione di Emilio Arisi et al

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“Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici
(EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri paesi;
indicazioni, modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio”
10:00-10:20
Prima Parte 1 - Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici
(EP) nella realtà italiana e differenze rispetto ad altri Paesi; indicazioni,
modalità di utilizzo e proflo benefcio/rischio. (Prof. Emilio Arisi, ostetricoginecologo, Trento; Prof. Annibale Volpe, ostetrico-ginecologo, Modena; Prof.
Rosanna Abbate, internista, Firenze; Dr. Fabio Parazzini, ostetricoginecologo/epidemiologo, Milano)
CAPITOLO 1 – LA LETTERATURA
1. Introduzione
Se la “Indagine sulla fecondita’ in Italia” del 1995 (De Sandre P., et Al, “Matrimonio e figli: tra
rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale sulla fecondità ”, Il Mulino, Bologna, 1997)
stimava un uso della CO attorno al 21 %, quello dello IUD al 7 %, del coito interrotto al 17 %, dei
metodi naturali al 5 % e del condom al 14 %, possiamo oggi ritenere di non esserci molto spostati
da quelle valutazioni, anche se non ci sono dati ufficiali governativi.
Uno studio del Censis del 2000 (Censis, “I comportamenti sessuali degli italiani: falsi
miti e nuove normalità – Considerazioni di sintesi”, Censis, Roma, luglio 2000) indicava
un uso del coito interrotto da parte del 31.6% delle coppie, del condom da parte del 28.4%,
della CO da parte del 20.9%, dello IUD da parte del 3.2 %, dei metodi naturali da parte del
4.2 % .
In termini generali possiamo dire che l’utilizzo dei metodi contraccettivi moderni in Italia
è leggermente inferiore a quello degli altri paesi d’Europa in generale, ma anche della sola
Europa del Sud, ed addirittura inferiore all’Europa dell’Est, che presenta la media di
utilizzo più bassa (Population Reference Bureau (PRB), “2004 World Population Data
Sheet”, PRB, Washington, 2005 (www.prb.org)). Soprattutto utilizziamo di meno sia la
contraccezione orale (CO) che lo IUD, mentre restiamo grandi estimatori di metodi
“virtuali” come il coito interrotto (Tab. 1 ).
Tab. 1 - Metodi contraccettivi in Europa (% coppie in eta’ fertile)
Nord
Ovest
Metodo
Europa
Est
Sud
Italia
70
77
Tutti i metodi
67
64
64
60.2
67
73
Metodi moderni
52
42
47
39.2
CO
16
22
49
6
12
13.6
15
8
10
23
6
5.5
IUD
Condom
10
17
6
(--)
18
13.7
Ster. Maschile
2
11
2
(--)
4
0.1
Ster. Femminile
4
10
5
(--)
7
5.8
Astinenza
8
2
1
(--)
4
3.6
Coito interrotto
8
3
1
(--)
14
17.5
(--) dati non rilevati
(Population Reference Bureau, “Family Planning Worldwide Data Sheet”, 2002)
Gli unici dati realistici vengono ricavati da stime delle aziende farmaceutiche,
eventualmente anche attraverso le rilevazioni di vendita in farmacia, oppure da modesti
campioni di popolazione valutati in corso di alcune indagini mirate effettuate da gruppi di
ricerca od istituti nazionali e internazionali (Arisi E., “Fertilita’ e prevalenza d’uso dei
1
metodi contraccettivi in Italia”, relazione, in : Atti, 1° Congresso della Societa’ Italiana
della Contraccezione, Modena 16-18 giugno 2005, MKT Editore, Roma, 2005; Arisi E.,
“ Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali”, Riv. It. Ost. Gin., 2, 63-68,2002).
2. Gli studi disponibili
All’interno della letteratura pubblicata negli ultimi anni, sono stati individuati alcuni studi pertinenti
all’argomento della consensus, cioe’ studi valutanti una eventuale correlazione tra uso della CO ed
insorgenza di tromboembolia.
Studi di prevalenza
Studio, anno (referenza)
Pearce HM, Layton
D, Wilton LV, Shakir
SA. Deep vein
thrombosis and
pulmonary
embolism reported
in the Prescription
Event Monitoring
Study of Yasmin. Br
J Clin Pharmacol
2005; 60(1):98-102.
Girolami A,
Spiezia L, Girolami
B, Zocca N,
Luzzatto G. Effect
of age on oral
contraceptiveinduced venous
thrombosis. Clin
Appl Thromb
Hemost 2004;
10(3):259-263.
Definizione del
gruppo a rischio
Donne con
trombosi venosa
ed embolia
polmonare
riportate nel
“Prescription
Event Monitoring
Study of Yasmin”
(EE+DRSP)
Popolazione
Risultati
Commenti
15.645 donne
all’interno di un
complesso di
30797 utilizzanti
Yasmin, prescritto
dal NHS in
Inghilterra tra il
maggio 2002 ed il
dicembre 2002
seguite con
questionario
(“green form”).
Trombosi venosa
profonda in 13 casi;
13.7 casi / 10.000
anni donna (IC
95% 7.3, 23.4)
L’incidenza della
trombosi in questo
studio può essere
soggetta a bias, e
deve essere
interpretata con
precauzione
Studio effettuato
per valutare
l’effetto dell’eta’
sulla trombosi
venosa in corso di
CO.
Donne con
trombosi venosa
che avevano
usato
contraccezione
orale (CO) per
almeno due
diversi periodi ad
età differenti, e
valutate nel
dipartimento di
medicina
dell’Università di
Padova
Sono state
osservate 2800
pazienti
consecutive che
hanno frequentato
il laboratorio di
emostasi tra il
gennaio 1990 ed il
31 dicembre 2002.
Sono state
individuate tutte le
donne che
avevano assunto
un CO almeno in
due diversi periodi
della vita; si
trattava di 31
soggetti, ma 3 di
questi hanno
dovuto essere
esclusi per la
presenza di fattori
di rischio ulteriore.
Restavano
28 soggetti, di cui
15 con condizione
protrombotica
congenita od
Età media della
trombosi a 36.3
(senza condizioni
pro trombotiche) e
33.3 anni (con
condizioni pro
trombotiche);
trombosi nel
secondo ciclo di
terapia dopo 6.5
cicli (con condizioni
pro trombotiche) o
18.4 cicli (senza
condizioni pro
trombotiche);
in media
nel periodo di
utilizzo
asintomatico lo
stesso numero di
donne assumeva
vecchi progestinici
o composti di 3°
generazione;
al contrario nel
secondo periodo
21/28 donne
assumevano CO di
Siccome la
maggior parte
delle donne nel
secondo periodo
assumevano
progestinici di
terza
generazione,
non si puo’
escludere un
contributo alla
trombosi da
parte di questi
prodotti
2
Heuser P, Tonga K,
Hopkins R,
Henderson M,
Weatherall M,
Metcalfe S et al.
Specific oral
contraceptive use
and venous
thromboembolism
resulting in hospital
admission. N Z Med
J 2004;
117(1206):U1176.
Dalle schede di
alcuni ospedali di
riferimento in
Nuova Zelanda
sono state
identificate 330
condizioni di
tromboembolia
(trombosi venosa
profonda 179
donne; embolia
polmonare 102
donne; ambedue
le condizioni 49
donne)
radiologicamente
confermate in
donne 15-55 anni
Tra il gennaio
1996 e l’aprile
2002
Girolami A,
Spiezia L, Vianello
F, Girolami B,
Fabris F. Changes
in prescription
patterns of oral
contraceptives in
a northern Italian
province: relation
with venous
thromboembolism.
Clin Appl Thromb
Hemost 2003;
9(2):125-130.
Valutazione della
incidenza della
prescrizione di CO
in una provincia
del nord Italia
(Padova), alla
ricerca della
definizione di un
rischio assoluto di
trombosi venosa;
valutazione fatta
sugli anni 1990 2000
acquisita, e 13
soggetti normali.
In 26 di queste
pazienti l’uso del
CO e’ stato
direttamente
osservato, mentre
due pazienti sono
state osservate
solo al momento
della trombosi.
95/330
utilizzavano una
CO
in 81/95 (85%) e’
stato individuato il
nome specifico del
CO e quindi il suo
contenuto
I CO sono stati
classificati in 5
categorie:
POP,
seconda
generazione,
terza generazione,
antiandrogeni,
non specificati
In agosto e
settembre 2001 un
questionario e’
stato inviato a 112
delle 226 farmacie
della provincia di
Padova (circa 900
mila abitanti).
Nello stesso
periodo sono state
ricoverate o
trattate comunque
ambulatoriamente
nella Clinica
Medica di Padova
146 donne con
tromboembolia
venosa residenti
nella provincia di
Padova.
Tutte queste
donne avevano
3° generazione;
l’età ha un ruolo
importante
nell’indurre
trombosi da CO
Frequenza di
trombosi profonda
osservata
nell’uso di specifici
contraccettivi orali
specifici versus la
frequenza
aspettata nell’uso
derivato dai dati
nazionali delle
prescrizioni.
L’ordine di rango
dell’uso osservato
di CO nelle donne
ricoverate per
tromboembolia
verso l’uso
aspettato derivato
dai dati nazionali
delle prescrizioni
era:
•
antiandrog
eno 1.93
•
terza
generazione 1.36
•
seconda
generazione 0.70
•
POP 0.39
51 questionari sono
stati restituiti dalle
farmacie, la gran
parte con dati di
vendita tra il 1995
ed il 2000. Alcuni
contenevano solo
dati sul 1999-2000.
Il numero totale
delle prescrizioni
passate in farmacia
tra il 1990 ed il
2000 e’ stato di
740mila. In caso di
dati mancanti si e’
carcato di
completarli con una
intervista
telefonica. Si e’
potuto cosi’ risalire
ad una stima finale
di 2 960 000
Il rischio di
trombosi venosa
con ricovero
ospedaliero
correlato con l’uso
di un CO a
contenuto
antiandrogeno è
almeno alto tanto
quanto quello
dell’uso di CO
della terza
generazione;
quello della
seconda
generazione e’
minore; ancora
minore e’ quello
del solo
progestinico.
In questi anni è
stato osservato un
notevole
incremento
nell’uso dei CO.
Tra il 1995 e il
1996 è stato
notato uno switch
verso CO con
progestinici di
terza generazione,
tanto che negli
ultimi anni circa
80% delle donne
usa preparati con
progestinici di
terza generazione.
Nello stesso
periodo è stato
notato un aumento
della incidenza di
episodi di trombo-
3
assunto un CO da
1 a 18 mesi.
confezioni vendute
nello stesso
periodo.
embolia venosa,
che appare
proporzionale
all’aumento
nell’uso dei CO ,
indipendentemente
dal tipo di
progestinico ivi
contenuto.
Difficile e’
comunque tirare
conclusioni definite
utilizzando tante
estrapolazioni.
Rowlands S,
Devalia H,
Lawrenson R. Use
of the combined
oral contraceptive
pill by under 16s. J
Fam Plann Reprod
Health Care 2001;
27(1):17-19.
Viene utilizzato il
General Practice
Research
Database per
individuare donne
inferiori a 16 anni
utilizzanti una CO
in Inghilterra e
Galles nel 1997
O’Brien Sh, et Al,
Trends in prescribing
patterns of hormonal
contraceptives for
adolescents,
Contraception, 77,4,
264-269, 2008
Donne 11/21 anni
del National
Ambulatory
Medical
Care/National
Hospital
Ambulatory
Medical Care,
USA, utilizzanti
CO tra il 1993 ed il
2004 (ma non
vengono citati i
numeri assoluti)
Dinger J. C. et Al, The
safety of a
drospirenone-
Donne europee di
7 Nazioni (Austria,
Belgio,
Viene stimato che il
4.2% delle donne
sotto i 16 anni usi
una contraccezione
orale
L’entità della
prescrizione è
modesta.
E’ stato trovato un
effetto densità
della popolazione,
con una
prescrizione
complessivamente
più alta nelle aree
rurali
Sono state
analizzate
parecchie variabili:
parita’, razza,
entita’ prescrittrice
(medico geneale,
pediatra,
ginecologo, altro),
ragioni della visita.
La maggioranza
delle prescrizioni
viene fatta negli
ambulatori degli
ostetricoginecologi.
Nel 10% dei casi si
tratta di CO con
desogestrel;
Evra e Yasmin
vengono prescritte
in proporzione
crescente
Rispetto al rischio
di trombosi e CO,
una minoranza di
adolescenti riceve
la prescrizione di
CO con
desogestrel,
mentre un elevato
numero di esse è
esposta a più alti
livelli di estrogeni
con la
contraccezione
transdermica.
Sono necessari
ulteriori studi per
valutare il rischio
assoluto di
trombosi nelle
adolescenti che
usano queste
formulazioni, in
modo che il clinico
possa avere
informazioni
precise quando fa
le prescrizioni a
questa “unica”
popolazione
58674 donne
seguite per
142475
L’analisi della
regressione per i
rischi
Il rischio di eventi
cardiovascolari e di
altri eventi seri
4
containing oral
contraceptive: final
results from the
European Active
Surveillance study on
Oral Contraceptives
based on 142, 475
women-yars of
observation,
Contraception, 75,
344-354, 2007
Danimarca,
Francia,
Germania,
Olanda, Gran
Bretagna), cui
venivano prescritti
CO con DRSP,
LNG, od altri
progestinici.
Studio
multinazionale,
prospettivo non
intervenzionale su
nuove utilizzatrici
di CO arruolate in
1113 centri.
anni/donna (16534
donne CO con
DRSP, 15428
donne CO con
LNG, 26341
donne con altri
CO).
Studio iniziato nel
novembre 2000;
arruolamento
completato nel
giugno 2004;
follow-up
terminato nel
dicembre 2005.
Perse al controllo
2.4%
cardiovascolari da
DRSP versus LNG
ed altri CO era di
1.0 e 0.8
rispettivamente (CI
95%: limite di
confidenza 1.8 –
1.3) per il rischio
venoso, e 0.3 ed
ancora 0.3 per il
tromboembolismo
arterioso (CI 95%:
limiti di confidenza
1.2 e 1.5).
Come prevedibile,
in una casistica di
tale numerosità e
durata, sono stati
osservati alcuni
decessi, di cui 5
per cause
cardiovascolari. Su
un totale
complessivo di 32
decessi ,
corrispondenti a
2.2/10000 anni
donna, le differenze
tra i gruppi
osservati non sono
statisticamente
significative. Dei 5
decessi dovuti a
malattie
cardiovascolari,
una usava CO con
DRSP ed una altri
CO (rottura di una
aneurisma aortico
e di un aneurisma
dell’arteria
cerebrale); il
Comitato di
revisione dati ha
ritenuto di grado
improbabile la
relazione causale.
Gli altri 3 casi
erano nella coorte
di CO con LNG,
una era una
trombosi venosa e
2 un infarto
miocardico; il
Comitato di
revisione dati ha
ritenuto di grado
possibile la
relazione causale.
In tutti gli altri 27
casi la morte non è
stata considerata in
nelle utilizzatrici di
CO con DRSP è
simile a quello
associato all’uso di
altri CO (inclusi CO
contenenti
levonorgestrel).
5
relazione con il CO.
Eventi avversi
severi o fatali sono
risultati rari e l’OR
è risultato attorno
alla unità.
Tosetto A, Frezzato
M, Rodeghiero F.
Prevalence and risk
factors of non-fatal
venous
thromboembolism in
the active
population of the
VITA Project.
1: J Thromb
Haemost. 2003
Aug;1(8):1724-9
Soggetti residenti
in provincia di
Vicenza,
selezionati in
modo random in
uno studio
epidemiologico
cross-sectional
con identificazione
dei seguenti
gruppi di rischio:
anamnesi o
familiarità per
VTE; pregresso
episodio di SVT
(trombosi venosa
superficiale)
identificato come
sintomatologia
compatibile
seguita da
documentata
terapia
anticoagulante
oppure in
mancanza di essa
documentato
reflusso venoso
all’eco-doppler
(sensibilità 71.3%,
specificità 98.9%);
BMI, fumo, utilizzo
di OC, chirurgia,
gravidanza
15055 soggetti
(7932 donne;
7007 uomini)
randomizzati dalla
popolazione attiva
dal 1993 – 1997,
comprendendo
soggetti attivi dai
18 ai 65 anni nella
provincia di
Vicenza.
Sul totale della
popolazione, 1005
donne
utilizzavano la
pillola (6.6%);
5270 riferivano
almeno una
gravidanza;
12212 il totale
delle gravidanze
registrate
116 casi di VTE
non fatale, 64 in
donne
92 VTE basse
(61.1/10.000; 95%,
CI 49.2-74.9);
3 VTE alte
(1.9/10.000; 95%,
CI 0.4-5.8);
21 PE
(13.9/10.000; 95%,
CI 8.6-21.3);
Dopo esclusione di
eventi occorsi
durante
gravidanza,
puerperio, uso di
OC non vi era
differenza di
distribuzione VTE
maschi/femmine.
Fattori di rischio:
Chirurgia, trauma,
gravidanza presenti
in 65 casi di VTE
(56%)
(22 casi di VTE
durante 12212
gravidanza (5270
donne); 43 VTE
dopo chirurgia).
L’utilizzo di OC
OR 4.7 (95%CI
2.0-10.8), 10 casi
di TVE e 1 caso di
PE;
Il rischio è
aumentato di 8
volte nelle
utilizzatrici di pillola
fumatrici;
Pregressa SVT OR
6.8 (95%CI 3.9-12);
familiarità OR 4.5
(95%CI 2.4-8.5)
L’incidenza ed il
rischio di VTE in
questo studio è
calcolata su una
casistica femminile
limitata (7932) di
cui solo 1005
soggetti usavano
la pillola.
Nel 56% dei casi di
VTE osservato
erano presenti
fattori di rischio
maggiori quali
chirurgia, trauma,
gravidanza e
quindi
potenzialmente
prevenibili.
Mancano
informazioni sulla
presenza di fattori
di rischio multipli
nelle utilizzatrici di
OC e manca una
stratificazione per
fasce di età.
Conclusioni
1/130 VTE nella
popolazione attiva
(18-65 anni);
più della metà dei
casi si possono
prevenire;
in più di un terzo
dei casi di VTE
sono presenti
almeno 2 fattori di
rischio facilmente
identificabili
6
Lidegaard O.,
Absolute and
attributable risk of
venous
thromboembolism in
women on combined
cyproterone acetate
and ethinylestradiol,
J. Obstet. Gynecol.
Can., 25, 7, 575-577,
2003.
Sono state
valutate 1.1 milioni
di donne 15-44
anni del Danish
National Register
Patients del anni
1996-1998 alla
ricerca di una
evidenza di
trombosi venosa.
I dati delle vendite
di CO ed in
particolare di
CPA/EE sono stati
forniti dal Danish
Drug Statistics.
Sono state trovate
330 donne ch
hanno avuto
trombosi venosa in
corso di CO. Di
esse 67 usavano
un Co con LNG, e
13 uno con CPA.
Il rischio assoluto di
trombosi venosa
era di 3.4 per
10000 anni donna
con i CO in
generale; di 4.2 /
10000 anni donna
per i CO con LNG,
e di 3.1 / 10000
anni donna per i
CO con CPA/EE
Il rischio assoluto
di trombosi venosa
tra le donne danesi
e’ simile,
qualunque CO
usino; il CPA/EE
non ha un rischio
trombotico
superiore.
Studi caso controllo e coorte
Studio, anno (referenza)
Setting/Dise
gno
popolazione
(N)
Gruppo di controllo
Follow
up
Outcomes e
risultati
Commenti
Seeger JD,
Loughlin J, Eng
PM, Clifford CR,
Cutone J, Walker
AM. Risk of
thromboembolism
in women taking
ethinylestradiol/dro
spirenone and
other oral
contraceptives.
Obstetrics and
Gynecology 2007;
110(3):587-593.
Studio
caso
controllo
(USA)
Pazienti
seguite nel
database di
assicurazioni
sanitarie USA
tra il giugno
2001 e
giugno 2004,
e che
utilizzavano
EE/DRSP
(22429
donne) per la
prima volta.
22.429
donne per un
totale di
14.081
anni/donna.
Gruppo di
controllo
selezionato per
caratteristiche
demografiche e
sanitarie
analoghe , ed
utilizzanti altri
CO (44858
donne) per la
prima volta.
44858 donne
per un totale di
27.575
anni/donna
Per
una
media
di 7.6
mesi
Trombo
embolia
verificata nei
due gruppi
attraverso i
rimborsi
richiesti alle
assicurazioni;
18 casi nelle
utilizzatrici di
EE/DRSP
equivalenti a
TVE 1,3/1.000
anni/ donna e
39 casi nei
controlli
equivalenti a
TVE 1.4/1.000
anni/donna.(RR
0.9; CI 95 %:
0.5, 1.6)
In questo
ampio
studio
non si è
rilevato
alcun
incremen
toto del
rischio
con l’uso
di
EE/DRS
P rispetto
al gruppo
di
confronto
.
Li Y, Zhou L,
Coulter D, Gao E,
Sun Z, Liu Y et al.
Prospective cohort
study of the
association
between use of
low-dose oral
contraceptives and
stroke in Chinese
women.
Pharmacoepidemi
ol Drug Saf 2006;
Studio
prospettic
o di
coorte
effettuato
in 25
citta’
della
Cina per
studiare
le
differenz
e nelle
incidenze
44.408
donne
utilizzanti
contraccettiv
o orale
75.230 donne
con IUD
E’ stata
valutata
l’incidenza di
Stroke
emorragico (52
casi ;
34.74/100.000
donne/anno) e
di Stroke
ischemico (23
casi;
11.25/100.000
donne/anno)
nelle donne
C’e’ un
aumento
del
rischio di
stroke
emorragi
co nelle
donne
cinesi
che
usano
CO per
lungo
periodo;
7
15(10):726-734.
di stroke
in due
gruppi tra
il luglio
1997 ed il
giugno
2000
Seaman HE, de
Vries CS, Farmer
RDT. Venous
thromboembolism
associated with
cyproterone
acetate in
combination with
ethinyloestradiol
(Dianette(registere
d trademark)):
Observational
studies using the
UK General
Practice Research
Database.
Pharmacoepidemi
ology and Drug
Safety 2004;
13(7):427-436.
Studio di
coorte e
caso
controllo
“nested”
sotto CO.
RR di Stroke
emorragico
2.77 versus
coorte IUD;
RR 4.20 di
Stroke
emorragico
nelle utilizzatrici
correnti, 3.09 in
quelle che
hanno smesso
da meno di 5
anni, e 2.17
nelle utilizzatrici
passate da
oltre 10 anni;
RR 19.06 nelle
donne con uso
corrente di
Noretisterone
Donne 15-39
anni ricavate
dal General
Practice
Research
Database,
utilizzanti
CPA/EE ed
aventi
trombosi
venosa;
618 casi,
tra il 1992 ed
il 1998.
Donne della
stessa età con
acne, irsutismo
o PCO.
Per lo studio di
popolazione
sono stati
individuati 5
controlli ogni
caso di
trombosi
venosa
identificato; per
lo studio nested
sono stati
selezionati fino
a 7 controlli per
ogni caso.
il rischio
persiste a
lungo
dopo la
sospensi
one
Lo IRR
(incidence rate
ratio) per
trombosi
venosa in
donne esposte
a CPA/EE
versus CO
convenzionali
era piu’ elevato
(tutte le donne
1.92; CI 95%:
1.22, 2.88;
nested 2.51; CI
95% : 1.07,
5.75).
Usando come
referenza
l’esposizione a
CO
convenzionali,
l’OR per
trombosi
venosa con
CPA/EE era
1.45 (CI 95 %:
0.80, 2.64) in
tutte le donne,
ed era 1.71
nelle donne
con acne,
irsutismo o
PCO
8
Seaman HE, de
Vries CS, Farmer
RDT. The risk of
venous
thromboembolism
in women
prescribed
cyproterone
acetate in
combination with
ethinyl estradiol: A
nested cohort
analysis and casecontrol study.
Human
Reproduction
2003; 18(3):522526.
Studio di
coorte e
caso
controllo,
“nested”
179 donne
15-39 anni
con trombosi
venosa,
ricavate dal
General
Practice
Research
Database
utilizzanti
EE/CPA e
CO
convenzionali
.
23 donne
(13%)
utlizzavano
CPA/EE.
Usando come
referenza un
gruppo di
controllo di
1076 donne
senza CO,
senza
gravidanza
recente, senza
sintomi
menopausali,
Lo IRR per
trombosi
venosa in
donne esposte
a CPA/EE
versus CO
convenzionali
era 2.20 (CI
95%: 1.35,
3.58;).
l’analisi casocontrollo dava
un OR
aggiustato 7.4
(CI 95 %: 3.67,
15.08) per l’uso
di CPA/EE e di
2.58 (CI 95 %:
1.60, 4.18) per
l’uso di CO
convenzionali
C’e’ ’ un
rischio
aumentat
o di
trombosi
venosa
con l’uso
di
CPA/EE
in donne
con acne,
irsutismo
o PCO,
anche se
non
possono
essere
esclusi
fattori di
confondi
mento.
Vi e’ anche una review di Spitzer del 2003 di cui riportiamo
l’abstract. Vengono valutati 6 studi, di cui 3 europei, in cui non si
evidenzia un rischio maggiore di trombosi venosa per il CPA
rispetto ad altri tipi di CO.
J Obstet Gynaecol Can. 2003 Dec;25(12):1011-8.
Comment in:
J Obstet Gynaecol Can. 2004 Jul;26(7):625; author reply 626.
J Obstet Gynaecol Can. 2004 May;26(5):457-8.
Cyproterone acetate with ethinylestradiol as a risk factor for venous
thromboembolism: an epidemiological evaluation.
Spitzer WO.
McGill University, Montreal, Quebec, Canada.
OBJECTIVE: To review the incidence of venous thromboembolism (VTE) in association
with combined cyproterone acetate and ethinylestradiol (CPA/EE) use, compared to the
incidence of VTE in association with conventional oral contraceptive (OC) use, in women
aged 14 to 49 years. METHODS: A review consistent with the guidelines of "best evidence
synthesis" was conducted on 6 peer-reviewed, controlled epidemiological studies reporting
both outcome numerators and exposure denominators. Relative risks as the estimate of the
association between CPA/EE and the clinical outcome of VTE were set aside in favour of
absolute incidence rates, rate differences, or attributable risks. RESULTS: The range of
absolute incidence rates of VTE among CPA/EE users varied from 1.2 to 9.9 per 10 000
women-years (WYs). All other marketed conventional OCs were the reference. In 6 studies
conducted in 3 European countries, CPA/EE exhibited an attributable risk in women not
higher than 0.04% when compared to approved conventional OCs. Except for 1 study
exhibiting a small statistically significant benefit, there was no difference between the
incidence rates of VTE among CPA/EE users and those among conventional OC users. VTE
as an adverse event for CPA/EE was either rare or very rare, according to the criteria set by
the World Health Organization/ Council for International Organizations of Medical
9
Sciences. No deaths were reported in the studies reviewed. CONCLUSIONS: The evidence
in the worldwide literature does not demonstrate an excess of health-threatening harm for
CPA/EE. A best-evidence synthesis, using sound epidemiological methods, showed clearly
that the risks of VTE among CPA/EE users do not exceed the risks of VTE among
conventional OC users.
3. Limiti degli studi disponibili
Gli studi italiani sono pochi (tre in tutto) e poco significativi. Questi tre studi interessano una
ristretta area del Nord Italia. Il primo (Giratami, 2004) riguarda una popolazione altamente specifica
di 28 donne ricoverate per trombosi venosa, di cui 15 con condizione protrombotica congenita od
acquisita. Il secondo studio (Girolami, 2003) tiene in considerazione la prescrizione dei CO in
provincia di Padova, ed osserva un possibile aumento di trombosi venosa parallelo all’aumento
dell’uso di CO di terza generazione. Il terzo studio e’ condotto su soggetti residenti in provincia di
Vicenza e pone in evidenza alcuni fattori di rischio per trombosi venosa superficiale; vi erano
incluse 1005 donne che usavano la pillola; vi si evidenziava un rischio relativo di trombosi
aumentao nelle utilizzatrici di CO, con un rischio ancora maggiore se le donne fumano.
Decisamente piu’ significativi sono alcuni studi condotti in Europa ed all’estero (Dinger, Pearce,
Heuser), sia per casistica che per metodologia.
A livello teorico si può’ ipotizzare che molte delle popolazioni valutate in questi studi siano simili
per caratteristiche biologiche, comportamenti sociali e sessuali, contesto ambientale. Dal punto di
vista pratico possiamo anche ipotizzare che queste differenze non influenzino accettabilità e
problemi d’uso dei CO.
4. Conclusioni sugli studi disponbili ed esaminati
Alla luce di questi dati scarsi, ed in ogni caso non figuranti la realtà italiana, si ritiene necessario
produrre documentazione che cerchi di fotografare, nei limiti del possibile, l’utilizzo della CO nel
nostro paese con dati italiani desunti in massima parte dalle vendite, come registrati da un istituto
validato come IMS Health (allegato 1).
IMS Health e’ una società leader mondiale specializzata nelle soluzioni e nelle informazioni di
marketing per l’industria farmaceutica e per la cura della salute .
Fondata nel 1954 negli Stati Uniti, ha aperto nel 1960 la sua sede in Italia. E’ attualmente
presente in più di 100 Paesi nel mondo con 6.900 professionisti. Per l’industria farmaceutica
fornisce informazioni, analisi e servizi di consulenza utili per la comprensione e la previsione
dell’andamento dei mercati. A questo fine IMS Health rileva, integra ed elabora
quotidianamente una mole ingente di dati relativi alle vendite dei farmaci, alle prescrizioni e
alle diagnosi correlate.
5. Bibliografia
1. Arisi E., “Consumo e compliance dei contraccettivi ormonali”, Riv. It. Ost. Gin., 2, 6368,2002.
10
2. Arisi E., “Fertilità e prevalenza d’uso dei metodi contraccettivi in Italia”, relazione, in : Atti,
1° Congresso della Societa’ Italiana della Contraccezione, Modena 16-18 giugno 2005,
MKT Editore, Roma, 2005.).
3. Censis, “I comportamenti sessuali degli italiani: falsi miti e nuove normalità –
Considerazioni di sintesi”, Censis, Roma, luglio 2000.
4. De Sandre P., et Al, “Matrimonio e figli: tra rinvio e rinuncia - Seconda indagine nazionale
sulla fecondità ”, Il Mulino, Bologna,1997.
5. Dinger J. C. et Al, The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results
from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142, 475
women-yars of observation, Contraception, 75, 344-354, 2007.
6. Girolami A, Spiezia L, Vianello F, Girolami B, Fabris F. Changes in prescription patterns of
oral contraceptives in a northern Italian province: relation with venous thromboembolism.
Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9(2):125-130.
7. Girolami A, Spiezia L, Girolami B, Zocca N, Luzzatto G. Effect of age on oral
contraceptive-induced venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10(3):259-263.
8. Heuser P, Tonga K, Hopkins R, Henderson M, Weatherall M, Metcalfe S et al. Specific oral
contraceptive use and venous thromboembolism resulting in hospital admission. N Z Med J
2004; 117(1206):U1176.
9. Li Y, Zhou L, Coulter D, Gao E, Sun Z, Liu Y et al. Prospective cohort study of the
association between use of low-dose oral contraceptives and stroke in Chinese women.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(10):726-734.
10. O’Brien Sh, et Al, Trends in prescribing patterns of hormonal contraceptives for adolescents,
Contraception, 77,4, 264-269, 2008.
11. Pearce HM, Layton D, Wilton LV, Shakir SA. Deep vein thrombosis and pulmonary
embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin
Pharmacol 2005; 60(1):98-102.
12. Population Reference Bureau, “Family Planning Worldwide Data Sheet”, 2002.
13. Population Reference Bureau (PRB), “2004 World Population Data Sheet”, PRB,
Washington, 2005 (www.prb.org)).
14. Rowlands S, Devalia H, Lawrenson R. Use of the combined oral contraceptive pill by under
16s. J Fam Plann Reprod Health Care 2001; 27(1):17-19.
15. Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. The risk of venous thromboembolism in women
prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: A nested cohort
analysis and case-control study. Human Reproduction 2003; 18(3):522-526.
16. Seaman HE, de Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with
cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette(registered trademark)):
Observational studies using the UK General Practice Research Database.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004; 13(7):427-436.
17. Seeger JD, Loughlin J, Eng PM, Clifford CR, Cutone J, Walker AM. Risk of
thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral
contraceptives. Obstetrics and Gynecology 2007; 110(3):587-593.
18. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F. “Prevalence and risk factors of non-fatal venous
thromboembolism in the active population of the VITA Project “,1: J Thromb Haemost. 2003
Aug;1(8):1724-9.
11
CAPITOLO 2 – I DATI EPIDEMIOLOGICI E CIO’ CHE C’E’
DIETRO I DATI
Utilizzo attuale della contraccezione ormonale in Italia
Introduzione
Al primo gennaio 2007 secondo l’ISTAT (www.istat.it) la popolazione residente in Italia è di 59 131
287 abitanti, di cui 28 718 441 maschi e 30 412 846 femmine. Le femmine dai 15 ai 49 anni,
potenziali utilizzatrici della contraccezione EP, sono 13 909 446, corrispondente al 23.5 % di tutta
la popolazione, al 45.7 % di tutte le femmine, ed al 49.5 % del totale della popolazione (M+F) delle
stesse classi di età.
Se l’età media al primo parto nel 2001 era di 28.7 anni, si stima che nel 2010 sarà 30.8 anni.
Il numero medio di figli per donna era 1.29 nel 2003, 1.33 nel 2004, e nel 2006 è diventato 1.35, il
livello più alto degli ultimi 16 anni, comunque sotto la media europea, che nello stesso 2006 era
1.52 figli per donna.
Epidemiologia prescrittiva dei diversi tipi di estroprogestinici (EP) nella realtà italiana
1. Le combinazioni del commercio
Gli estroprogestinici (EP) sono venduti in Italia sotto più di 40 diversi marchi commerciali, inclusi
una pillola di solo progestinico (POP, progestin only pill) per la contraccezione di lungo periodo,
due pillole di solo progestinico per la contraccezione d’emergenza (EC), ed uno IUD a rilascio
intrauterino di levonorgestrel (LNG) (Tabella 1)
Tabella 1 - Contraccettivi ormonali in vendita in Italia
(maggio 2008)
Data
Nome
Azienda
immissione Commerciale Produttrice
nel
commercio
Progestinico
Contenuto
Combinazione
Extra-progestinica
mag-01
mag-01
ARIANNA
MINESSE
Bayer
Wyeth
Gestodene
Gestodene
EE 15 mcg - GSD 60 mcg
feb-07
YASMINELLE
Bayer
Drospirenone
EE 20 mcg - DRSP 30 mcg
set-97
set-97
nov-06
mar-08
FEDRA
HARMONET
ESTINETTE
GESTODIOL
Bayer
Wyeth
Effik
Eg
Gestodene
Gestodene
Gestodene
Gestodene
ago-00
mag-00
MIRANOVA
LOETTE
Bayer
Wyeth
Levonorgestrel
Levonorgestrel
EE 20 mcg - LNG 100 mcg
apr-89
mag-89
mar-08
MERCILON
SECURGIN
NOVYNETTE
Organon
Menarini
Finderm
Desogestrel
Desogestrel
Desogestrel
EE 20 mcg - DSG 150 mcg
feb-93
MILVANE
Bayer
Gestodene
EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70, 100
12
feb-93
TRIMINULET
Wyeth
Gestodene
EE 30, 40, 30 - GSD 50, 70, 100
apr-07
LUCILLE
Organon
Desogestrel
EE 35, 30, 30 - DSG 50, 100, 150
dic-02
YASMIN
Bayer
Drospirenone
EE 30 mcg - DRSP 3 mg
ott-87
ott-87
mar-08
GINODEN
MINULET
GESTODIOL
Bayer
Wyeth
Eg
Gestodene
Gestodene
Gestodene
mar-84
apr-84
PRACTIL
PLANUM
Organon
Menarini
Desogestrel
Desogestrel
set-78
EGOGYN
Bayer
apr-06
BELARA
Formenti
mar-08
LYBELLA
Alfawassermann
Levonorgestrel
Clormadinone
Ac.
Clormadinone
Ac.
set-78
MICROGYNON
Bayer
Levonorgestrel
gen-73
NOVOGYN
Bayer
Levonorgestrel
gen-99
set-99
GRACIAL
DUEVA
Organon
Menarini
Desogestrel
Desogestrel
EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg
EE 40, 30 mcg - DSG 25, 125 mcg
ott-79
mag-05
DIANE
VISOFID
Bayer
Fidia
Ciproterone ac.
Ciproterone ac.
EE 35 mcg - CPA 2 mg
EE 35 mcg - CPA 2 mg
feb-04
EVRA
Janssen C.
Norelgestromina
EE 600 mcg - NGMN 6 mg
set-03
NUVARING
Organon
Etonogestrel
EE 2,7 mg - prog. 11,7 mg
feb-01
CERAZETTE
Organon
Desogestrel
DSG 75 mcg
giu-01
ott-00
LEVONELLE
NORLEVO
Bayer
Angelini
Levonorgestrel
Levonorgestrel
LNG 750 mcg
LNG 750 mcg
ott-98
MIRENA
Bayer
Levonorgestrel
LNG 52 mg
lug-07
gen-08
YASMIN
YASMIN
Pharmazena
Bb farma
Drospirenone
Drospirenone
gen-08
feb-08
gen-08
FEDRA
MERCILON
MERCILON
Bb farma
Pharmazena
Bb farma
Gestodene
Desogestrel
Desogestrel
mar-08
MIRANOVA
Bb farma
Levonorgestrel
EE 30 mcg - CMA 2 mg
EE 30 mcg - CMA 2 mg
2. Totale estroprogestinici (EP) utilizzati in Italia
L’uso stimato degli EP in Italia si colloca attorno al 16 % delle donne in età fertile (15-49 anni), con
un utilizzo percentuale stabile negli ultimi anni (Figura 1). Ovviamente vi sono delle importanti
differenze per età con il massimo dell’utilizzo tra i 21 ed i 40 anni, ed un minore utilizzo al disotto
dei 20 e al di sopra dei 40 anni (Figura 2).
13
Figura 1
Stim e andam ento
% donne 15 - 49 anni
utentiEP in Italia - Anni1985-2007
13,5
15,2
14,4 14,6
15,5
16,3
15,7
16,2 16,2 16,8 16,3
16,1 16,1 16,1
11,8
5,6 6,4
6,7
7,6 7,9
8,6 9,3
10,2
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 '00 '01 '02 '03 '04 '05 '06 '07
(Stime IMS health)
Figura 2
Utilizzo contraccettivi ormonali in Italia per fasce d’età
14.000
- 0,7%
- 2,8%
Numero Cicli
12.000
10.000
+ 1,5%
+ 1,3%
8.000
6.000
4.000
- 0,7%
- 4,9%
- 1,6%
+ 3,0%
2.000
0
2005
2006
2007
Età 11-20 anni
3.520
3.347
3.448
Età 21-30 anni
12.601
12.516
12.171
Età 31-40 anni
8.945
9.061
9.195
Età oltre 40 anni
3.637
3.613
3.555
28.702
28.542
-0,6%
28.370
-0,6%
TOTALE:
Fonte: IMS Health
3. Differenze tra i vari EP
Le differenze tra i vari EP sono legate esclusivamente alle dosi di estrogeno, ormai solo
etinilestradiolo (EE), ed alle dosi ed al tipo di progestinico. Nella precedente Tabella 1 sono
rappresentati gli EP presenti in Italia, differenziati secondo le dosi della componente estrogenica e
secondo il tipo di progestinico.
3.1 Prima, seconda, terza generazione di progestinici oppure famiglie di progestinici ?
14
I progestinici possono essere caratterizzati secondo alcune caratteristiche biochimiche, che ne
condizionano anche alcune attività specifiche (glucocorticoide, estrogena, antiestrogena,
antiandrogena, androgena, antimineralcorticoide), anche se non sempre queste caratteristiche sono
importanti dal punto di vista clinico (Figura 3).
In realtà i progestinici vengono anche distinti in generazioni (1°, 2°, 3°), a seconda del momento
della loro introduzione sul mercato, anche come logica di derivazione clinica (Figura 4).
Figura 3 - Albero dei progestinici
Agonista
puro
Attività
antiestrogena
Attività
estrogena
Progesterone CPA
CMA
LNG
DRSP
NETA
LNG
DSG Attività
GSD androgena
MPA
MGA
Attività
glucocorticoide
Attività
antiandrogena
DRSP
Attività
antimineralcorticoide
L‘albero dei progestinici
La maggior parte dei progestinici sintetici deriva dal testosterone. Questa
classe di progestinici ha grande biodisponibilita’, effetto antigonadotropo ed
androgenico.
Figura 4 – Generazioni di progestinici
15
GENERAZIONI DI PROGESTINICI
19 Nor derivati del testosterone
Gonani
Estrani
Progestinici di
1ª generazione
Progestinici di
2ª generazione
• noretisterone
Progestinici di
3ª generazione
• norgestimate
•norgestrel
• etinodiolo
diacetato
• desogestrel
• levonorgestrel
• gestodene
• noretinodrel
Figura 5 A
Classificazione dei progestinici sintetici
Spironolattone
Progestinici
C-21 progestinici
C-19 nortestosterone
Estrani C-18
Pregnani
MPA
 Clormadinone ac
 Megestrolo ac.
 Ciproterone ac.
 Trimegestone

Gonani C -17
 Norgestrel
Noretindrone
 Noretisterone ac.  Levonorgestrel
 Norgestimate
 Etinodiolo diac.
 Desogestrel
 Linestrenolo
 Gestodene
 Noretinodrel


Dienogest
19 nor Progesterone derivati
Drospirenone
I 19 nor progesterone derivati non sono attualmente di significativa importanza per la
contraccezione (Fig 5 B, C). Di essi fa parte il nestorone, che e’ da tempo in
sperimentazione sotto varia specie di contraccettivi (spray, impianti, anelli, ecc.), e
non e’ presente sul mercato italiano.
Fig. 5 B - Classificazione dei progestinici
16
Progestin
Examples
Progesterone
Natural progesterone
Retroprogesterone
Dydrogesterone
Progesterone derivative
Medrogestone
17_alfa-Hydroxyprogesterone derivatives
(pregnanes)
Medroxyprogesterone acetate, megestrol
acetate, chlormadinone acetate,
cyproterone acetate
17_alfa-Hydroxynorprogesterone
derivatives (norpregnanes
Gestonorone caproate, nomegestrol acetate,
19-Norprogesterone derivatives
(norpregnanes)
Demegestone, promegestone, nesterone,
trimegestone
19-Nortestosterone derivatives (estranes)
Norethisterone = norethindrone,
norethisterone acetate, lynestrenol,
ethinodiol acetate, norethinodrel
19-Nortestosterone derivatives (gonanes)
Norgestrel, levonorgestrel, desogestrel,
etenogestrel, gestodene, norgestimate,
dienogest
Spirolactone derivative Drospirenone
Spirolactone derivative Drospirenone
(Fonte : Schindler, Maturitas, 46S1, S7-S16, 2003)
Fig. 5 C - Classifcazione dei progestinici
17
(Fonte: Sitruk Ware, Human Reproduction Update, 2006))
Piuttosto che riferirsi arbitrariamente a “generazioni”, termine che piu’ frequentemente si
riferisce a 19 nor derivati del testosterone, è più scientifico considerare i progestinici secondo la
loro somiglianza strutturale in “famiglie”, a seconda della loro derivazione (Figura 5 A, B, C).
Tuttavia la caratterizzazione in prima, seconda e terza generazione è molto presente nella
letteratura medica, anche se non c’è un accordo uniforme su cosa costituisce una “generazione”
(Maitra, Cochrane, 2004).
Il dibattito su come classificarli e’ stato lungo nella letteratura di questi primi anni del 2000
(Burkmann, Gynaecology Forum, 2004; Schindler, Maturitas, 2003; Schnare, Journal of
Midwifery & Women’s Health, 2002; Sitruk-Ware, Drugs Aging, 2004; Sitruk-Ware, Maturitas,
2004;Sitruk-Ware, Human Reproduction Update, 2006).
3.2 Quali progestinici sono più usati in Italia
All’inizio del 2005 la molecola di progestinico più utilizzata era il “gestodene”, contenuto oggi in
12 prodotti commerciali, con il 56 % del mercato. Alla fine del 2007, con l’entrata di nuove
molecole e nuove associazioni, questa percentuale è scesa attorno al 45 %; resta pur tuttavia la
molecola progestinica più utilizzata (Tabella 2).
In ordine di utilizzo vi è poi il “drospirenone”, contenuto in due prodotti del commercio; all’inizio
del 2005 era posta al 17 % del mercato, ed alla fine del 2007 si pone al 25 %.
In terza posizione per utilizzo si pone il “desogestrel”, contenuto oggi in 11 prodotti commerciali,
fluttuante negli stessi anni attorno al 10%, con una lieve tendenza al calo.
Il “levonorgestrel” si pone in quarta posizione di utilizzo, con valori attorno al 7% negli stessi anni.
E’ contenuto in 6 prodotti del commercio, ed inoltre nelle due pillole per la EC e in uno strumento
intrauterino. Gli altri progestinici si collocano al disotto del 5 % (norelgestromina, etonogestrel,
ciproterone acetato, clormadinone acetato).
Tabella 2- Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il
gennaio 2005 ed il dicembre 2007
18
Progestinico
Gestodene
Drospirenone
Desogestrel
Levonorgestrel
Norelgestromina
Etonogestrel
Ciproterone acetato
Clormadinone acetato
% utilizzo
gennaio 2005
56
17
11
7
3
1
4
0
% utilizzo
dicembre 2007
45
25
10
7
5
4
3
3
(entrato in commercio
in Italia in aprile 2006)
(Fonte: IMS Health)
Modesto è l’utilizzo in Italia del sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, nonostante la sua
diffusione nei paesi vicino a noi, e nonostante le sue potenzialità terapeutiche (Tabella 3)
Tabella 3 – Utilizzo di Mirena in Italia negli anni 2005 – 2007
Anno
Numero IUS
2005
8000
2006
10000
2007
11000
(Fonte : IMS Health)
3.3 Utilizzo degli EP nelle diverse Regioni italiane
Nel 2007 il 16.1 % delle donne italiane 15-49 ha usato una contraccezione ormonale, con delle
grosse differenze tra Regione e Regione. Il massimo utilizzo si è avuto in Sardegna (30.4 %), il più
basso in Basilicata e Campania (7.8%) (Figura 6).
Figura 6
19
Utilizzo contraccettivi ormonali per Regione
Anno 2007
SARDEGNA
30,4%
23,4%
VALLE D AOSTA
LIGURIA
21,2%
20,6%
Acceptance Rate
EMILIA-ROMAGNA
LOMBARDIA
19,7%
TRENTINO A.ADIGE
19,5%
TOSCANA
19,4%
PIEMONTE
19,2%
FRIULI V.GIULIA
17,9%
16,9%
VENETO
LAZIO
15,7%
UMBRIA
15,5%
13,9%
MARCHE
ABRUZZO
12,8%
11,2%
SICILIA
PUGLIA
9,5%
MOLISE
9,3%
CALABRIA
Fonte: IMS Health - ISTAT
Totale Italia
16,1%
9,1%
CAMPANIA
7,8%
BASILICATA
7,8%
1
4. Differenze rispetto ad altri Paesi
Uno studio effettuato nel 2003 su 12138 donne scelte a random in 5 paesi europei
includeva anche 2301 donne italiane. Questo studio stimava che in Italia 2.6 milioni di
donne utilizzassero la CO, con una prevalenza del 19 % nelle donne 15-49 anni (Tab.4 ) . In
quello stesso studio una uguale prevalenza del 19 % veniva attribuita alla Spagna, mentre
alla Gran Bretagna veniva attribuito il 27 %, alla Germania il 34 % ed infne alla Francia il
45 %
(Skouby S.O., “Contraceptive use and behaviour in the 21st century: a
comprehensive study across fve European countries”, The European Journal of
Contraception and Reproductive Health Care, 9, 2, 57-68, 2004).
Tab. 4 – Donne che usano la CO in 5 paesi d’Europa (anno 2003)
Donne 15-49 anni
CO
Donne 15-49 anni che
(milioni)
% donne 15-49 anni
usano CO (milioni)
Nazione
Francia
14.4
45
6.5
Germania
19.7
34
6.8
Italia
13.7
19
2.6
Spagna
10.4
19
2.0
UK
13.9
27
3.8
21.7
Totale
(Skouby S.O., The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care,
2004)
I dati IMS Health forniscono per gli anni 2003-2007 i numeri assoluti delle confezioni vendute in
Francia, Germania, Italia, Spagna, Gran Bretagna, gli stessi stati dello studio precedente (Figura 7).
Figura 7
20
Utilizzo contraccettivi ormonali nei principali paesi
europei
80.000
70.000
Numero Cicli
60.000
50.000
40.000
30.000
20.000
10.000
0
2003
2004
2005
2006
2007
FRANCE
64.113
65.203
65.341
67.173
67.071
GERMANY
75.202
75.907
75.113
75.295
75.035
ITALY
30.158
29.215
28.705
28.545
28.432
SPAIN
21.587
22.580
22.660
23.313
24.029
U.K.
47.434
47.686
47.977
47.902
48.575
Fonte: IMS Health
Gli stessi dati di IMS HEALTH permettono di ricavare l’uso percentuale degli EP in donne i n età
fertile in vari paesi d’Europa e in altre aree del mondo ( Tabella 5).
Tabella 5 - % donne 15-49 anni che utilizzano la CO in alcuni
paesi d’Europa ed in varie aree del mondo, negli anni 2003-2007
Area/Nazione 2003
2004
2005
2006
2007
Mondo
9.8
9.9
9.8
10.1
10.2
USA
13.0
12.8
12.8
13.3
13.3
Giappone
0.7
0.8
0.8
1.0
1.1
EUROPA in 13.7
13.7
13.7
13.9
14.1
toto
Comunità
25.3
25.2
24.9
25.1
25.2
Europea
Finlandia
21.8
21.5
20.7
21.1
21.2
Francia
34.4.
35.0
35.0
36.0
36.0
Germania
29.2
29.0
28.5
28.6
28.6
Italia
16.9
16.0
15.4
15.2
15.2
Spagna
15.7
15.8
15.1
15.1
15.2
Gran
26.1
26.2
26.3
26.3
26.7
Bretagna
Austria
20.0
18.9
18.9
19.2
19.8
Belgio
40.5
40.8
39.4
40.3
40.3
Repubblica
26.8
28.1
28.9
29.6
31.0
Ceca
Danimarca
30.1
30.6
30.7
30.9
29.7
21
Estonia
10.9
11.7
12.3
10.9
Grecia
3.4
3.4
3.3
3.0
Ungheria
22.4
22.5
20.5
20.2
Irlanda
21.1
21.0
20.7
21.2
Lettonia
7.7
7.0
5.8
5.7
Lituania
9.0
9.3
9.1
9.4
Lussemburgo 38.0
39.4
39.3
39.5
Olanda
46.2
41.4
42.6
41.7
Norvegia
19.9
19.9
20.0
21.8
Polonia
9.0
9.3
9.7
9.9
Portogallo
30.6
32.1
31.8
32.7
Repubblica
13.7
13.7
13.6
13.8
Slovacca
Svezia
23.4
23.3
22.1
21.5
Svizzera
23.9
23.4
23.5
23.2
Russia
2.6
2.8
2.8
3.1
Slovenia
20.9
21.6
21.6
21.5
Turchia
2.3
2.6
3.0
3.0
Bulgaria
1.9
2.0
2.6
2.8
(Fonti: IMS Health, Midas, Worldbank population data)
11.3
3.3
18.6
21.3
5.8
9.1
40.9
43.2
20.7
10.7
34.2
13.5
21.7
24.1
3.4
21.5
3.0
3.0
5. Indicazioni
Le indicazioni all’uso dell’EP sono principalmente su base contraccettiva, ma in parte anche per
ragioni non contraccettive (Tabella 6). La gran parte delle ragioni non-contraccettive riguarda i
disturbi del ciclo.
Secondo alcune stime l’utilizzo terapeutico si pone attorno al 20 % (Primiero, Endocrinologia
2002), principalmente per il controllo dei disturbi del ciclo, o per ragioni estetico-dermatologiche.
Tra le indicazioni contraccettive va ricordato che, evitando le gravidanze, si evitano anche tutte le
loro conseguenze, inclusi tutti problemi della gravidanza, ma anche quelli del dopo-oltre la
gravidanza, compresi i fatti sociali, come quello di favorire l’emancipazione femminile. Non tutte le
indicazioni non-contraccettive sono supportate da evidenza scientifica.
Molte volte i due ambiti, contraccettivo e non-contraccettivo, si sovrappongono.
Il medico proscrittore fara’ naturalmente riferimento a fonti validate ogni volta che consiglia la CO
in situazioni non quotidiane ( WHO, Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2004).
TABELLA 6 - Indicazioni non contraccettive dei CO
Indicazioni
Dismenorrea
Bibliografa
Eshre
Capri
workshop,
HumReprod Update, 2005
22
Menorragia
PCOS
Larsson 1992, Milman, 1992
Cochrane Database Sys Rev,
2004
Cochrane Database Syst Rev ,
2000
Endometriosi (sintomatica)
6. Modalità di utilizzo
Se vogliamo verificare le differenze tra le varie formulazioni (cerotto, anello, orale) ancora una
volta IMS Health fornisce i dati assoluti di uso negli anni 2003 – 2007. Da questi dati si osserva una
lieve caduta nel numero assoluto di uso dei contraccettivi orali, ed un lieve aumento del cerotto,
dell’anello e dello IUS – LNG ( Figura 8).
Il 91.6 % delle donne ha usato la via orale; il 4.8 % ha usato il cerotto; il 3.6 % l’anello vaginale; lo
0.04 uno IUD-LNG.
Figura 8
Utilizzo contraccettivi per forma farmaceutica
30000
Unità (000)
25000
20000
15000
93,9%
92,4%
91,6%
10000
5000
0
2005
2006
2007
ORALI
25.696
25.151
24.780
CEROTTO
1.112
1.286
1.305
541
761
965
8
10
11
ANELLO
I.U.D.
Fonte: IMS Health
2
7. Profilo beneficio/rischio
Vi sono certamente dei benefci accertati, ed altri dei cui risultati la
letteratura non e’ totalmente convinta (Tabella 7).
Tabella 7 - Benefci dei CO
23
Benefici accertati
Correlati della mestruazione
GEU
PID
Iperandrogenismo ed Inestetismi cutanei
Endometriosi
Alcune Neoplasie
Effetti benefici incerti
Mastopatia fibrocistica
Prevenzione e trattamento delle cisti ovariche
PMS
Fibromi uterini
Effetto positivo sulla massa ossea
I benefci piu’ consistenti si hanno sul versante del controllo del
ciclo, ma , ben piu’ importanti, su alcuni tumori (Tabella 8).
Tabella 8 - Benefci accertati dei CO
Problema
Riduzione
Ca ovaio
40-80 %
Ca endometrio
50-60 %
Ca colon-retto
15-20 %
Alterazioni del ciclo
50 %
(Fonti: Beral, 1999; Vessey, 2003; Burkman, 2004; Hannaford, 2007)
8- Contraccezione ormonale e tumori di interesse ginecologico :
carcinoma dell’ovaio, dell’endometrio, della mammella, della
cervice
Numerosi studi internazionali hanno valutato accuratamente i risultati
nell’uso della contraccezione orale (CO) nel lungo periodo rispetto alla
accelerazione od alla riduzione della incidenza di tumori di interesse
ginecologico. Ad esempio nello studio del Royal College of General
Practitioners, che ha preso in esame 25 anni di follow-up in una coorte di
46mila utilizzatrici e non-utilizzatrici, non sono state evidenziate differenze
nella mortalità tra donne utilizzatrici attuali, passate utilizzatrici, mai
utilizzatrici alla fne del periodo di osservazione (i). Lo studio ha evidenziato
24
anche una serie complessiva di benefci in termini di salute, sia a livello
ginecologico che generale.
Un lavoro più recente (ii) peraltro dimostra come l’uso della CO si
accompagni ad un minor rischio di morte per qualunque causa tra le
utilizzatrici attuali o pregresse rispetto alle non-utilizzatrici (RR 0.89), ed
individua nel fumo un grosso fattore di mortalità, anche per la sua relazione
con i tumori (Tabella).
Tabella – Mortalità al dicembre 2000 in 17032 donne,
che avevano 25-39 anni tra il 1968 ed il 1974 ed avevano usato CO
RR
di morte
se usato CO
Carcinoma della portio
7.2
Carcinoma endometrio
0.2
Carcinoma ovaio
0.4
Carcinoma del seno
0.8
Tutte le cause se non fuma
0.89
Idem <= 14 sigarette
1.24
Idem > = 15 sigarette
2.14
(Da: Vessey, Lancet, 2003; modificato)
Inoltre una review molto estesa dei rischi e benefci connessi all’uso della
contraccezione orale ha calcolato anche come per un uso della CO di 4 anni si
avrebbe una riduzione netta di 4.2 casi di cancro in generale ogni 1000 donne
di razza bianca. La riduzione generale sarebbe infuenzata dalla notevole
riduzione specifca del cancro dell’ovaio (-2.6 donne), del cancro
dell’endometrio (-4.3 donne), del cancro del colon-retto (-1.4 donne), su cui si
inserirebbe un aumento della incidenza del cancro del seno (+2.2 donne),
della portio (+1.4 donne) e, pur minimo, del fegato (+0.4 donne) (iii).
8,1 - Carcinoma dell’ovaio
Il carcinoma epiteliale dell’ovaio è certamente il più subdolo dei tumori ginecologici.
Un pò meno frequente del carcinoma dell’endometrio, esso uccide però almeno due
volte tanto, poiché la sua diagnosi è più spesso fatta negli stadi avanzati ( iv). La
sopravvivenza a 5 anni è attorno al 50 %. In Italia si osservano almeno 3000 nuovi
casi l’anno con 1500 morti (v).
Tra i meccanismi favorenti il tumore dell’ovaio vi sono l’ovulazione incessante,
l’anovulazione cronica, l’ovulazione indotta, la nulliparità, le mutazioni del gene
BRCA1 e BCRA2 (che interessano dal 5 al 10 % delle donne).
La CO sopprime l’ovulazione e conseguentemente il rischio che le cellule
ovariche con DNA danneggiato si moltiplichino, riducendo così il rischio di
questo tipo di tumore, analogamente al decremento del cancro ovarico
osservato dopo ogni gravidanza a termine. In generale tra le utilizzatrici il
25
rischio di cancro dell’ovaio si riduce del 40-80 % rispetto alle non utilizzatrici
(vi,vii,viii,ix,x).
In realtà l’effetto protettivo è così elevato da non potersi spiegare
semplicemente con l’inibizione della ovulazione (xi) . Anche l’uso per breve
periodo riduce del 40 % il rischio di carcinoma ovarico; tale rischio viene
ridotto del 60 % per un uso di 5-11 anni e dell’80 % se l’utilizzo è di almeno
10-12 anni (xii,xiii). Anche se vi sono dati per ritenere che un uso di pochi mesi
già possa ridurre il rischio, è con il progredire del tempo che questa
protezione aumenta, e diventa nettissima per un uso superiore ai 5 anni
(xiv,xv). L’effetto protettivo della durata d’uso del CO sembra moltiplicativo,
con una riduzione del 7 % del rischio relativo per ogni anno di utilizzo (xvi).
Il benefcio persiste per almeno 20 anni dopo la sospensione del CO (xvii); per
taluni il benefcio persiste fno a 30 anni dopo la cessazione dell’uso ; per altri
ancora si fermerebbe poco oltre i dieci anni.
Questo effetto protettivo è stato più chiaramente dimostrato con le pillole
monofasiche con dosaggi di estrogeni a 50 mcg e per le donne con carcinoma
dell’ovaio di tipo epiteliale (xviii) , ma sembra dimostrato anche per le pillole a dosi
più basse (xix). Uno studio ha dimostrato che la protezione è più alta con elevate dosi
di progestinico, anche se questo potrebbe accompagnarsi ad una maggiore incidenza
di certi tumori del seno (xx).
Vi sarebbe dunque un razionale per ritenere utilizzabile la CO anche solo come
prevenzione primaria del carcinoma epiteliale dell’ovaio, indipendentemente dagli
altri suoi effetti positivi.
Vi sono alcuni studi a sostegno del fatto che la protezione è effettiva anche quando
siano individuati specifici fattori di rischio, inclusi quelli genetici (xxi,xxii).
Uno studio caso-controllo in donne con mutazione BRCA1 ha mostrato una riduzione
del 60 % nel rischio di cancro ovarico tra quelle che avevano assunto CO per almeno
6 anni rispetto alle non utilizzatrici).
Un altro studio ha dimostrato che un utilizzo di CO inferiore ai 4 anni porta ad una
riduzione del rischio, che si incrementa con il passare del tempo, ma non è
significativamente diverso tra chi ha o non ha una storia familiare positiva per il
tumore. Invece un utilizzo da 4 ad 8 anni può ridurre del 50 % il rischio di carcinoma
dell’ovaio all’età di 70 anni in donne con una storia familiare della malattia, portando
l’incidenza del carcinoma ovarico da 4/100 donne che non usavano la CO a solo
2/100 donne che l’hanno usata ( xxiii).
Peraltro vi sono anche alcuni dati contraddittori sulla protezione esercitata dal CO nei
casi di carcinoma ovarico ereditario, cioè in donne con mutazione ereditaria di
BRCA1 e BRCA2 (xxiv,xxv,xxvi,xxvii,xxviii). In uno di questi studi , ad esempio, se il rischio
relativo di carcinoma dell’ovaio si riduceva del 3.5 % per ogni anno di uso del CO
nell’intera coorte, per contro nelle donne con mutazione BRCA1 e BRCA2 questa
protezione non era evidente.
8,2-Carcinoma dell’endometrio
26
Il carcinoma dell’endometrio è il più frequente dei tumori ginecologici, ed è,
in linea di principio, anche il meno pericoloso, almeno per certe forme
istologiche (xxix). In Italia si osservano non meno di 5400 casi l’anno con 1600
decessi.
Già dagli anni ’80 era risultata evidente una riduzione del 50 % del rischio per
questo tumore nelle donne che utilizzavano la CO (xxx). Studi successivi
hanno dimostrato un effetto protettivo con una riduzione del rischio attorno
al 50%-60% (xxxi).
La protezione riguarda anche l’iperplasia endometriale (xxxii), comincia già
dopo il primo anno di uso ed aumenta con il progredire dell’uso; dopo due
anni il rischio di carcinoma dell’endometrio è ridotto del 40 %, dopo 4 anni
del 56 %, dopo 10 anni del 72 %.
Si è visto che l’effetto protettivo persiste per almeno 20 anni dopo la
sospensione dell’uso (xxxiii,xxxiv,xxxv). Ciò signifca che, se una donna prende la
pillola tra i 30 ed i 40 anni, ella riduce il suo rischio di vedersi diagnosticato
un carcinoma dell’endometrio tra i 50 ed i 60 anni, età in cui il rischio di
questo tumore è massimo.
Informazioni ricavate dallo studio caso-controllo svedese suggeriscono che la
protezione vale per ogni tipo di estroprogestinico utilizzato (xxxvi).
8,3- Tumore al seno
Il tumore del seno ha alla sua base un possibile intreccio di cause, che ancora non
sono ben interpretate. Stile di vita (fumo, alimentazione, movimento), genetica,
ambiente, ormoni ed altro ancora sono tutti implicati.
Il possibile ruolo del CO nello sviluppo del tumore al seno è stato discusso da
decenni, e molti studi hanno cercato di dimostrare questo legame (xxxvii).
Probabilmente gli estrogeni possono aumentare il rischio di tumori al seno
con vari meccanismi, inclusa l’espressione di alcuni geni che controllano la
regolazione cellulare (xxxviii,xxxix,xl). Però è ancora da comprendere perché la
gravidanza, durante la quale c’è una esposizione ad alte dosi di ormoni
placentari (estrogeni e progesterone), determini per contro un effetto
protettivo (xli).
Il rischio sembra aumentare se l’assunzione è continuata per almeno 5 anni
prima della prima gravidanza a termine (xlii), ed aumentando la dose di
estrogeni (xliii).
Uno studio di coorte effettuato in Olanda evidenziava un rischio relativo di
2.1 in donne di età superiore ai 55 anni, che avevano utilizzato un CO per
almeno dieci anni; ma il fatto che la associazione sia limitata alle donne di età
superiore ai 55 anni suggerisce che lo stato menopausale può giocare un suo
ruolo; inoltre potrebbe esserci un valore soglia nella durata d’uso, poiché il
rischio sembra confnato negli alti livelli di utilizzo temporale (xliv).
Potrebbe esserci una relazione tra uso di CO e rischio di sviluppare carcinoma
lobulare piuttosto che altri tipi istologici (xlv).
La maggior parte dei dati noti deriva da un grosso lavoro (Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer), che ha analizzato l’evidenza
27
epidemiologica di 54 studi in 25 nazioni, ed ha messo a confronto più di
53000 donne con tumore al seno con oltre 100000 controlli senza tumore,
evidenziando un rischio relativo di 1.24 nelle utilizzatrici attuali, di 1.16 dopo
1-4 anni dalla cessazione dell’uso e 1.07 dopo 5-9 anni (xlvi,xlvii). Il carcinoma
mammario aumentava con l’utilizzo della pillola per un periodo superiore ai
10 anni, ma il suo aumento era decisamente modesto e tendeva a scomparire
dopo 10 anni dalla assunzione. L’eccesso di casi osservati nei dieci anni dopo
l’uso del CO in donne che l’avevano assunto tra i 16 ed i 19 anni era 0.5 casi
addizionali ogni 10000 donne, di 1.5 casi addizionali nelle donne che
l’avevano assunto tra i 20 ed i 24 anni, e di 4.7 casi addizionali tra chi l’aveva
assunto tra i 25 ed i 29 anni; inoltre l’eccesso di rischio riguardava solo cancri
localizzati. I ricercatori del Collaborative Group commentavano che la
relazione osservata tra rischio di cancro al seno ed esposizione agli ormoni
era inusuale, e che non era possibile da questi dati dedurre se il risultato era
dovuto ad una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle utilizzatrici
pregresse, oppure ad effetti biologici dei CO, oppure ad una combinazione di
fattori, oppure ancora alla presenza di fattori confondenti come il fumo.
Anche altri studi con un numero consistente di casi hanno confermato questa
evidenza (xlviii). Uno studio ha valutato telefonicamente la storia di 394 sorelle
o fglie e di 3002 nipoti di donne con tumore al seno, oltre che quella di 2754
donne che avevano contratto matrimonio all’interno delle stesse famiglie,
individuando 16 casi di tumore al seno. Nelle donne che avevano una
familiare di primo grado con carcinoma al seno e che avevano utilizzato CO
prima del 1975, cioè con dosaggi di estrogeni superiori ai 50 mcgr, vi era un
rischio relativo di 3.3 rispetto a chi non aveva mai usato il CO, mentre in
quelle che avevano utilizzato CO dopo il 1975, cioè con dosaggi di estrogeni
inferiori ai 50 mcgr, c’era un rischio simile alle non-utilizzatrici (xlix).
Altri studi vecchi e nuovi, anche con grosse casistiche, non mostrano
aumento di rischio per cancro al seno. Di particolare valore uno studio casocontrollo che ha interessato 4575 donne con tumore al seno e 4682 controlli; il
RR di cancro era 1.0 nelle donne che stavano utilizzando un CO, ed era 0.9
nelle donne che avevano usato il CO in passato l. Il rischio non c’era
nemmeno in presenza di una familiarità (li,lii,liii,liv).
Diviene allora suggestiva l’ipotesi che per questo particolare gruppo di donne
con mutazioni patogene nei geni BRCA1 e BRCA2 l’uso del CO sia un utile
strumento contraccettivo, con l’aggiunta della protezione verso il carcinoma
dell’ovaio e del colon, a cui certamente parte di queste donne sono
predisposte per la correlazione genetica esistente tra questi tumori (lv).
L’uso concomitante del CO e del fumo può essere confondente. Uno studio ha
evidenziato un aumento di rischio per il tumore al seno in donne con storia di
fumo attivo e passivo (lvi). E’ stato anche riportato che il fumo potesse avere
un effetto protettivo in donne portatrici di mutazione BRCA1 o BRCA2 (lvii).
Altri non hanno riscontrato questo effetto protettivo.
Per quanto riguarda il tipo di progestinico associato all’estrogeno sembra che
il rischio aumenti con l’incremento della dose cumulativa di levonorgestrel,
mentre per gli altri progestinici non vi sono dati suffcienti per giudicare.
28
Resta vincolante il dovere del medico sulla educazione all’autocontrollo del
seno da parte della donna e sulla sua costanza nel richiederle che lo faccia
sistematicamente, anche se ovviamente l’autocontrollo non è una procedura
di screening, così come lo è la mammografa, che va assolutamente
raccomandata in ogni donna dopo i 45 anni, o prima in caso di familiarita’.
8,4-Carcinoma della portio
Un altro nodo non sciolto è il rapporto tra il carcinoma della portio, la CO e la
presenza di HPV, in cui il CO potrebbe essere semplicemente un attore
casuale, piu’ che un membro attivo del processo.
Studi abbastanza recenti hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro cervicale
e dei suoi precursori nelle utilizzatrici di CO rispetto alle altre donne (lviii,lix).
Già in passato erano apparse dimostrazioni che confermavano una relazione tra le
lesioni preinvasive del collo e la durata d’uso del CO (lx,lxi), mentre altri Autori non
confermavano questo dato o davano una relazione inversa (lxii,lxiii,lxiv). Rispetto al
cancro invasivo una indagine americana riscontrava un rischio di 1.37 dopo 4 anni di
uso, di 1.60 dopo 8 anni e di 1.77 dopo 12 anni (lxv). Qualche evidenza mostrerebbe
che il CO sarebbe in grado di accelerare la progressione da lesione preinvasiva a
lesione invasiva (lxvi,lxvii), specialmente se la donna ha cominciato ad assumere il CO
ad una età inferiore ai 17 anni (lxviii).
L’ultima meta-analisi pubblicata prende in considerazione 28 studi, di cui 4 studi di
coorte e 24 studi caso-controllo, che comprendono 12531 donne con carcinoma
invasivo od in situ della portio. Il rischio relativo di tutti gli studi pubblicati mostra
un RR di progressione rispetto alle non-utilizzatrici attorno ad 1.1 per un uso
inferiore a 5 anni, ad 1.6 per un uso tra 5 e 9 anni ed a 2.2 per un uso uguale o
superiore ai 10 anni. Se vengono prese in considerazione solo le donne HPV positive,
che includono 3000 casi in 12 studi, il rischio relativo e’ 0.9 per un uso inferiore a 5
anni, ed 1.3 e 2.5 per un uso di 5-9 anni e 10 o più anni rispettivamente, sottolineando
come l’interazione tra la presenza di HPV e l’uso di CO per lungo periodo
aumenterebbe il rischio di carcinoma. Gli stessi Autori pongono però attenzione sulla
necessità di prendere con precauzione questi dati, poiché sono presenti molti bias nei
singoli studi, in particolare non è chiaro il rapporto tra HPV ed ormoni. Anche altri
Autori sottolineano il ruolo della durata d’uso (lxix,lxx).
Il rischio relativo si ridurrebbe comunque dopo la sospensione del CO.
Tuttavia non è molto chiaro se vi sia una relazione causa-effetto, e quale sia la
reale catena biologica e comportamentale che li collega, incluso l’aspetto
sessuale (lxxi,lxxii). Età del primo rapporto, numero di partners, uso di un
contraccettivo di barriera (dual protection), fumo di sigaretta, alta parità,
sono tutti fattori capaci di infuenzare il rischio di sviluppare un cancro della
portio (lxxiii,lxxiv,lxxv,lxxvi,lxxvii,lxxviii,lxxix); inoltre il rischio di evidenziarlo è correlato
con il ritmo di esecuzione del PAP-test. Il rischio relativo di morte per
carcinoma cervicale calcolato in una casistica inglese e scozzese sarebbe 7.2
nelle utilizzatrici di CO, versus le non-utilizzatrici; il fumo non cambia questo
rischio.
29
Indipendentemente da ogni altra considerazione, resta comunque chiaro che
l’infezione persistente con certi tipi di HPV è ritenuta la causa più importante di
cancro cervicale (lxxx). Il CO potrebbe agire come fattore indipendente o come
cofattore ad un qualunque livello, aumentando la suscettibilità della cervice alla
infezione da HPV (lxxxi), modulando l’espressione di certi oncogeni e facilitando
apoptosi e carcinogenesi (lxxxii).
Sono comunque necessari ancora altri studi per comprendere perché certe lesioni
preinvasive regrediscono ed altre vadano in progressione, e quale ruolo secondario
giochi il CO in questa progressione. Inoltre è ancora da definire in modo chiaro quale
sia la implicazione dei risultati di questi studi in termini di salute pubblica, in
particolare non è chiaro quanto l’associazione osservata duri dopo la cessazione
dell’assunzione del CO (lxxxiii).
8,5-Conclusioni su CO e tumori
Per il tumore dell’ovaio e dell’endometrio i dati positivi sono consolidati e
dimostrati da lungo periodo. La CO ne riduce in modo deciso l’incidenza, ed
il benefcio viene mantenuto almeno per uno-due decenni dopo la
sospensione.
Nel tumore al seno i dati sono parzialmente contradditori, ed il rischio
sembra confnato nelle donne che hanno usato il CO per lungo periodo
dall’età giovanile e prima della prima gravidanza a termine. Il rischio
regredisce con la sospensione del CO, e si annulla dopo 10 anni.
Il rischio di carcinoma della portio sembra incrementato nelle utilizzatrici di
CO, in particolare in presenza di una infezione da HPV; ma non è chiaro il
ruolo carcinogenico di infezioni simultanee o sequenziali di HPV diversi, né
di quello delle reinfezioni con lo stesso tipo di HPV, come non è chiaro il
ruolo di altri possibili cofattori, come il fumo, il numero dei partners, l’età del
primo rapporto, la parità elevata.
Paradossalmente, dopo che per molti anni il rapporto tra CO e cancro si era
concentrato sul tumore al seno, potrebbe evidenziarsi che quello del
carcinoma della portio diventi oggi più importante .
Va comunque ricordato che praticamente tutti questi studi hanno valutato
l’utilizzo di estroprogestinici assunti per via orale e contenenti 50 mcgr di
etinil-estradiolo. Anche se è presumibile che questi risultati siano trasferibili
alle dossi più basse di estroprogestinici ed a vie di assunzione alternative,
essendo sostanzialmente sovrapponibili i meccanismi d’azione, questo a
tutt’oggi non è dimostrato ed attende l’uscita di nuovi studi.
9- La percezione dei rischi è diversa dalla realtà
Alcuni dei rischi attribuiti alla pillola, pur con una base di realta’, vengono
percepiti dal medico, dalla donna, dalla pubblica opinione con un peso
ridondante, poiche’ dietro la contraccezione c’e’ il sesso, con tutta la sua
pregnanza psicologica, e dietro la mancata o fallita contraccezione ci puo’
essere l’aborto volontario, con tutte le sue implicazioni (lxxxiv).
30
Talora un fatto puramente medico diviene un fatto socialmente drammatico,
per il cattivo uso della notizia fatto dai media, che amplifcano un dato clinico
a scopo propagandistico per la testata, oppure piu’ semplicemente colgono
una informazione negativa, se ne appropriano senza una adeguata verifca
scientifca, e la propongono con l’interesse dello scoop, poiche’ la notizia di
un guaio o di un problema fa piu’ notizia di una cosa buona ( lxxxv).
Quando nel 1995 furono pubblicati i dati sul rapporto tra trombosi venosa e
l’uso di contraccettivi orali di terza generazione, in Gran Bretagna ed in altri
paesi europei si ebbe una caduta nell’uso della CO ed una impennata di
aborti volontari negli anni seguenti (lxxxvi,lxxxvii,lxxxviii,lxxxix). Ma vi sono analisi
molto dettagliate che dimostrano come, essendo questi rischi da pillola
talmente rari, sarebbe realmente diffcile evidenziarli in termini statistici. In
conclusione il rischio di tromboembolia associato ai contraccettivi orali di
terza generazione sarebbe piu’ spiegabile da bias che da una relazione causale
con l’uso degli ormoni (xc).
Studi recenti hanno dimostrato che le donne tendono a sovrastimare i rischi
associati all’uso della CO (xci) ignorando i benefci (xcii), anche quando vivano
in ambienti culturalmente elevati, come quello di studenti universitari (xciii).
L’esempio piu’ banale potrebbe essere il decantato aumento di peso con l’uso
della pillola. E’ vero che esso puo’ esistere, ma i dati della letteratura ci
dicono che questo fatto interessa realmente il 2-3 % delle donne (hatcher). La
letteratura ci dice pero’ anche che esistono donne che diminuiscono di peso,
sono l’uno-due percento, ma di queste solitamente non si parla. Quante sono
in realta’ le donne che vengono da noi a lamentarsi di essere dimagrite?
Qualcuna viene semmai per esprimere la sua felicita’ per questo. Invece
quelle che aumentano di peso parlano, con il medico, con l’amica, con la
mamma, con la vicina di casa, e fanno la storia della pillola; alla fne sembra
che tutte aumentino di peso.
Altri ambiti in cui vi possono essere problemi interpretativi o nell’uso
possono essere la trombosi venosa ed altri accidenti vascolari, il carcinoma
mammario, il carcinoma della portio. Vediamo di ponderarne la valenza.
9,1-Trombosi venosa
La trombosi venosa (TV) e’ un fenomeno relativamente poco frequente nella donna,
normalmente dell’ordine di 5-10 su 100000 donne l’anno, in donne sane di 15-44
anni che non assumano C.O.; diventa 20 casi su 100000 donne l’anno per chi assume
CO di seconda generazione (etinilestradiolo 50 mcgr con levonorgestrel), e 30-40 casi
su 100000 donne l’anno per chi assume CO di terza generazione (etinilestradiolo 20
mcgr con desogestrel o gestodene) (Tab. 1) (xciv). Il livello di rischio e’ basso in
rapporto ai benefici, ed e’ piu’ elevato nel primo anno di uso per qualunque tipo di
CO, per poi calare (xcv,ministero salute dear doctor letter). La spiegazione di questo risiede
nel fatto che se vi sono problemi coagulatori, la maggior parte di essi sono congeniti
o gia’ acquisiti al momento dell’uso della CO, ed in minore quantita’ possono essere
acquisiti in corso di uso. E’ percio’ comprensibile come negli studi su utilizzatrici di
lungo periodo che non abbiano cambiato tipo di CO vi siano solo pochi casi di donne
31
ad alto rischio, e ci sia dunque un basso livello di trombosi venosa. Comunque gli
studi sui rapporti tra CO di seconda e terza generazione e la TV sono certamente
minati da molti bias anche concettuali (differenze tra basso rischio relativo e rischio
assoluto, importanza della durata d’uso, risultati inaspettati rispetto alla progressiva
riduzione del contenuto etsrogenico, prescrizione preferenziale del CO di terza
generazione a certe donne escluse da precedenti pillole, ed altro ancora) (xcvi).
Un altro bias degli studi potrebbe anche essere legato al fatto che nella popolazione in
generale il fenomeno della TV sia sottostimato. In uno studio prospettico effettuato su
2177 passeggeri di aerei a lunga percorrenza e controlli non-passeggeri, solo 3 su 39
soggetti con trombosi venosa svelata all’ecografia mostravano sintomi di dolore al
polpaccio (xcvii).
Nella gravidanza, che viene evitata dalla pillola, la trombosi e’ certamente piu’
frequente, diventando circa il doppio o piu’ (almeno 60 casi ogni 100000 gravidanze)
(22 ministero salute dear doctor letter). Secondo altri studi il rischio di trombosi venosa
aumenta di almeno 5 volte in gravidanza, variando da 50 a 300 casi per 100000
gravidanze, ed aumenta ulteriormente per ogni altro fattore di rischio aggiuntivo
(xcviii,xcix,c,ci).
Tab. 1 - Casi di trombosi venosa ogni 100000 donne, in diverse situazioni
Donne sane 15-44 anni
5-10
CO seconda generazione (EE 50 + LNG)
20
CO terza generazione (EE 20 + DSG/GST)
30-40
Gravidanza
60 (50-300)
CO prima generazione (EE > 50)
80
(EE: etinilestradiolo; LNG: levonorgestrel; DSG: desogestrel; GST: gestodene)
(Fonte: Ministero Salute, Dear Doctor letter; modificato)
Uno studio effettuato in una contea della Svezia ha valutato retrospettivamente per 10
anni (1991-2000) tutti i casi di trombosi venosa verificatisi tra le donne residenti di
eta’ 15-44 anni (cii). Il rischio di trombosi venosa su 100000 donne e’ decisamente
superiore tra le utilizzatrici di CO di terza generazione rispetto alle utilizzatrici di altri
contraccettivi orali, ma il rischio di trombosi in gravidanza e’ analogo a quello delle
utilizzatrici di CO di terza generazione. L’incidenza di trombosi si riduce di molto se
si escludono i casi con altri fattori di rischio acquisiti (Tab. 2).
Tab. 2 – Incidenza di trombosi venosa in uno studio retrospettivo svedese
Incidenza totale
Incidenza dopo esclusione
X 100000 donne
dei casi con fattori di
rischio acquisiti
Tutte le donne
36
10
Non utilizzatrici
19
1.2
CO 3° generazione
115
64
Altri CO
60
27
32
Gravidanza / patologia del
103
parto
(Fonte: Samuelsson, 2004; modificato)
59
Il fatto di identificare ed escludere dagli studi donne con certi fattori acuti di rischio
puo’ alterare ampiamente i risultati. Ad esempio donne che usano CO di terza
generazione ed hanno una frattura agli arti inferiori hanno un RR di 17 per trombosi
venosa rispetto a quelle che, pur usando la stessa CO, non hanno fratture (ciii). Ma con
le pillole ad alte dosi di ormoni (cioe’ con estrogeni > 50 mcgr), che sono ormai
abbandonate da tempo, il rischio era di 80 su 100000 donne l’anno (civ). In effetti
non va misconosciuto il ruolo del dosaggio estrogenico. Dopo aggiustamento per tipo
di progestinico e per durata d’uso, uno studio condotto in ospedali danesi su 987 casi
e 4054 controlli ha evidenziato una riduzione del rischio trombotico con la riduzione
degli estrogeni (Tab.3). Se si prende come riferimento il dosaggio di 30-40 mcgr di
etinilestradiolo (EE), le pillole contenenti 20 mcgr di EE hanno un rischio relativo di
0.6 e quelle contenenti 50 mcgr di EE hanno un rischio relativo di 1.6 (cv).
Tab. 3 - Ruolo dell’EE
Dosaggio EE in mcgr
20
30-40
50
(Fonte: Lidegaard, 2002; modificato)
RR secondo dose di EE
0.6
1
1.6
L’incremento delle SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) durante l’uso di
un CO potrebbe essere utilizzato come elemento di valutazione del rischio di
trombosi venosa, poiche’ essa e’ misura della estrogenicita’ totale del
composto estro-progestinico e non solo della dose di estrogeno. Le
preparazioni monofasiche con levonorgestrel sarebbero quelle a minor rischio
di trombosi venosa, poiche’ l’incremento di SHBG sarebbe solo del 50 %; i CO
con norgestimate darebbero un aumento di SHBG del 150 %, quelli con
desogestrel o gestodene del 200-300 %, quelli con drospirenone e dienogest
del 250-300 %, quelli con ciproterone del 300-400 % (cvi). Un altro studio,
condotto anch’esso nel nord Europa, conclude pero’ per un rischio similare di
trombosi tra i CO contenenti levonorgestrel e quelli contenenti ciproterone
acetato (cvii). Anche lavori piu’ recenti confermano la sostanziale differenza
tra levonorgestrel (27.1 casi di trombosi venosa su 100 000 anni/donna) e
desogestrel (53.5/100 000 anni/donna), mentre il norgestimate (30.6/100000
anni/donna) darebbe risultati molto simili a quelli del levonorgestrel ( cviii). Ci
sarebbe una correlazione precisa tra i cambiamenti nella resistenza della
proteina C attivata ed i cambiamenti nel livello plasmatici di SHBG (cix).
Un interessante studio effettuato in Gran Bretagna ha preso in considerazione
la riduzione nell’uso dei contraccettivi di terza generazione dal 53% del
33
mercato nel periodo gennaio 1993-ottobre 1995 al 14 % nel periodo
novembre 1995-dicembre 1998 senza parallelamente osservare una
signifcativa riduzione della incidenza di trombosi venosa; gli Autori
concludevano che, alla luce di queste osservazioni, il concetto di un rischio
aumentato due volte nei CO di terza generazione rispetto ai CO piu’ vecchi
pareva infondato (cx).
Quando il rischio relativo di trombosi si era dimostrato 2 volte superiore nelle
donne che usavano contraccettivi di terza generazione, contenenti desogestrel
e gestodene, rispetto a quelli contenenti levonorgestrel (cxi), il dato si era
subito prestato a critiche e commenti. Ma una rianalisi degli studi pubblicati,
in particolare quello sul database del Britain’s General Practice Research (cxii),
cosi’ come altri nuovi dati usciti, hanno confermato questa evidenza di un
rischio circa 2 volte superiore (cxiii,cxiv), che potrebbe essere correlato anche
alla inclusione tra le utilizzatrici delle pillole piu’ moderne di donne in
precedenza escluse dai dosaggi piu’ alti (donne con diabete in equilibrio ed
ipertensione controllata, donne in sovrappeso, fumatrici, eccetera), comprese
donne con alterazioni congenite dei fattori della coagulazione (cxv), ed anche
al fatto che le donne piu’ sane e senza problemi hanno continuato ad
assumere pillole di vecchia generazione, mentre quelle che avevano problemi
ed erano meno sane cambiavano prodotto alla ricerca di uno che potesse
risultare ottimale per loro.
Questo eccesso di rischio relativo darebbe, nelle donne che usano CO di terza
generazione rispetto alla seconda generazione, una aggiunta di 10-20 casi di
trombosi venosa ogni 100000 anni d’uso, 10-20 casi di embolia polmonare
ogni milione di anni d’uso e 1-4 casi di morte per embolia polmonare ogni
milione di anni d’uso, presumibilmente per una maggiore induzione di
fattori pro-trombotici (cxvi,cxvii,cxviii); in ogni caso meno che con una gravidanza.
Un recente studio effettuato in Svezia (cxix) riporta 1.72 casi di embolia
polmonare con tromboembolia venosa verifcata ogni 100000 anni d’uso e
0.25 casi di embolia polmonare fatale ogni 100000 anni d’uso.
Anche se il rischio assoluto di embolia polmonare fatale durante l’uso di un
CO e’ basso e decisamente inferiore a quello di una gravidanza, esso e’
ugualmente di rilievo clinico, soprattutto perche’ la CO si prescrive a donne
relativamente giovani e perche’ la diagnosi va facilmente misconosciuta.
Il rischio e’ piu’ evidente nelle utilizzatrici da breve periodo, mettendo in
evidenza che le giovani utilizzatrici che assumono un CO per la prima volta
sono a maggior rischio, devono essere adeguatamente valutate in anamnesi e
devono essere correttamente controllate nel breve periodo all’esordio della
esperienza contraccettiva.
Il rischio di trombosi venosa e’ piu’ evidente quando all’uso della CO si
associano anomalie ereditarie della coagulazione e stati tromboflici
(defcienza nella antitrombina III, proteina C, proteina S, altre defcienze
proteiche, mutazione del Fattore V di Leiden, ecc.), che gia’ costituiscono da
soli una condizione di rischio basale aumentato tra il 4 l’8 %, e vanno dunque
34
anamnesticamente valutati (cxx,cxxi,cxxii,cxxiii,cxxiv) . Sono a rischio particolare le
donne con proteina C attivata o con alterazioni genetiche della catena del
fattore V. In effetti circa il 20 % delle donne che sviluppano trombosi hanno
dei difetti ereditari in certi fattori anticoagulanti (cxxv).
In una popolazione nord-americana il RR di trombosi venosa in donne
utilizzatrici di CO e con fattore di Leiden e’ 11.32, in donne con solo fattore di
Leiden ma non utilizzatrici di CO il RR e’ 8.42, ed in donne utilizzatrici di
CO ma senza fattore di Leiden il RR e’ 3.20. Il rischio aumenta nelle donne
obese (cxxvi).
I risultati di un altro studio hanno mostrato che le portatrici della mutazione
nel fattore V di Leiden avevano un RR 8 volte piu’ alto di trombosi venosa
profonda in paragone con i soggetti di controllo; il RR aumentava 33 volte se
le portatrici della mutazione usavano la CO (cxxvii). Simili incrementi si
osservavano in un’altra pubblicazione, ove veniva anche confermato che le
donne obese sono a maggior rischio di trombosi venosa ( cxxviii).
Tuttavia la OMS non raccomanda lo screening di routine della mutazione del
fattore V di Leiden prima dell’uso della CO, poiche’ le donne con disturbo
tromboflico hanno solo un piccolo rischio assoluto di trombosi ( cxxix).
Se, indipendentemente dalla storia personale o familiare, volessimo
laboratoristicamente individuare il rischio per la mutazione di Leiden,
dobbiamo ricordare che per prevenire una morte da trombosi venosa
dovremmo negare la CO a 90000 donne portatrici del fattore V Leiden, e che,
con una prevalenza del 4 %, per trovare 90000 donne con fattore V Leiden
dovremmo screenare 2250000 donne (cxxx). Il problema e’ stato studiato anche
applicando due diversi modelli matematici (cxxxi). Il primo modello e’ basato
sulla storia familiare e sulla tromboflia ereditaria. Se viene scrinato un
milione di donne si trovano 41080 donne con tromboflia ereditaria; di queste
92 avranno una trombosi venosa e vi sarebbero 0.92 morti. Se viene scrinato
un milione di donne con una storia familiare di trombosi venosa si
identifcano 672 casi di trombosi venosa, con un rischio di mortalita’ di 6.7
per anno. Lo screening generalizzato non ha senso. Anche il secondo
modello, basato su dati riguardanti la mutazione per Fattore di Leiden, non
ha potuto dimostrare l’effcacia di un programma di screening per la
tromboflia.
Se lo screening generalizzato non e’ effciente se visto dal punto di vista
epidemiologico, in realta’ il clinico impatta con la singola persona ed i suoi
possibili problemi; sono comunque necessarie ulteriori valutazioni mediche,
psicologiche, sociali e medico-legali prima di raccomandare un screening
generalizzato della tromboflia ereditaria priam dell’utilizzo della CO (cxxxii).
E’ comunque corretto eseguire uno screening tromboflico prima di
prescrivere un CO solo in donne con anamnesi personale o familiare positive
per patologia tromboembolica (cxxxiii).
35
Non va infne scordato che uno dei fattori relativi piu’ importanti capaci di
indurre e moltiplicare il rischio di trombosi venosa, come di tutti gli eventi
cardio-vascolari, e’ il progredire dell’eta’ (cxxxiv) (Tab. 4).
Tab.4 - Incidenza di patologia tromboembolica in donne Europee non
gravide, non in terapia ormonale (numero di eventi per 10.000 ogni anno)
Età (in anni)
Tromboembolia venosa
RR
20
0.5
1.0
30
0.7
1.4
40
1
2.0
50
5
10.0
60
13
26.0
10- Sintesi dei rischi e dei benefci
Proviamo a questo punto a sintetizzare in alcune tabelle (Tab. 9,
10, 11, 12) i rischi ed i benefci dell’uso della CO.
Tabella 9
36
Sintesi: benefici
• Ma non possiamo scordare i benefici, che
sono presenti su vari fronti
• Un recente lavoro sottolinea una forte
correlazione negativa tra uso di CO e morte
per qualunque causa; RR 0.89 di morte per
attuali o pregresse utilizzatrici (= rischio di
morte ridotto dell’11%)
• Ma si avrebbe anche:
mortalita’ per ca endometrio ridotta dell’80 %
mortalita’ per ca dell’ovaio ridotta del 60 %
mortalita’ per ca del seno ridotta del 20 %
(Vessey, Lancet, 2003)
La tabella seguente (Tab. 10) meglio precisa i dati di Vessey, 2003.
Tabella 10
Mortalita’ al dicembre 2000 in 17032 donne,
che avevano 25-39 anni tra il 1968 ed il 1974 ed avevano usato CO
RR
di morte
se usato CO
Carcinoma della
portio
Carcinoma
endometrio
Carcinoma ovaio
7.2
Carcinoma del seno
0.8
Tutte le cause se
non fuma
Idem <= 14 sigarette
0.89
Idem > = 15 sigarette
2.14
0.2
0.4
1.24
(Da: Vessey,
Lancet, 2003;
modificato)
Se Vessey (2003) indica un rischio diminuito di tumori al seno nelle
utilizzatrici di CO, altri Autori (Burkman 2004), esaminando
popolazioni diverse, riscontrano invece un rischio aumentato per
37
quanto riguarda il seno, ma continuano a evidenziare un risparmio
complessivo in termini di mortalita’ (Tab.11).
Tabella 11
Casi di tumore in piu’/in meno ogni 1000
donne utilizzatrici di CO per 4 aa e per 8 aa
Tumore
+/- ogni 1000 donne
per 4 anni di uso
+/- ogni 1000 donne
per 8 anni di uso
Seno
+ 2.2
+ 3.1
Collo uterino
+ 1.4
+ 2.1
Ovaio
- 2.6
- 3.3
Endometrio
- 4.3
- 5.2
Retto-colon
- 1.4
- 1.4
Fegato
+ 0.4
+ 0.7
- 4.2
- 4.0
Totale
(Burkman, Am J Obstet Gynecol, 2004)
Ne consegue che, se i rischi ci sono, essi vanno relativizzati rispetto
ai vantaggi, e ponderati per ogni donna secondo anamnesi e stato
clinico.
Tabella 12
38
Sintesi: rischi
• Il rischio di trombosi venosa esiste, ma e’
modesto
• Il rischio di infarto e’ escluso dalla
letteratura recente
• Il rischio di tumore al seno, se esiste, e’
modesto
• Il rischio di carcinoma della portio aumenta
nelle utilizzatrici di CO, in particolare in
presenza di una infezione da HPV
Rispetto ai rischi va comunque detto che talora sono enfatizzati, che spesso sono
decisamente inferiori ai rischi corsi in semplici gesti della vita quotidiana (andare in auto o
in bicicletta; giocare al pallone; ecc.), e che in ogni caso sono sempre decisamente inferiori
a quelli di una gravidanza, sia essa accettata od interrotta.
11 - Conclusioni
I dati disponibili testimoniano un utilizzo della CO in Italia attorno al 16-17 % donne in eta’ fertile.
Non vi sono studi estesi di tipo epidemiologico sull’uso della CO nella popolazione italiana, ne’ vi
sono studi estesi sulla trombosi venosa e l’uso di CO in Italia; vi sono solo alcuni gruppi di
popolazione italiana riportati in studi europei (Skouby, 2004) o internazionali.
Gli unici tre lavori esclusivamente fatti su popolazioni italiane (Girolami 2003; Girolami 2004;
Tosetto 2003) sono piuttosto ridotti come dimensione, ed interessano una area limitata del nord
Italia. Da essi risulta comunque impossibile trarre considerazioni estendibili alla popolazione
italiana in generale.
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