SIC Donna news • Anno 5 • n° 3 - S.I.C.

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SIC Donna news • Anno 5 • n° 3
Evoluzione storica
del controllo della fertilità
A. Fabozzi, C. Di Carlo
Evoluzione dei preparati
estroprogestinici
S. Lello
Evoluzione e benefici
non contraccettivi della
contraccezione ormonale
A. Cagnacci
organo ufficiale della società italiana della contraccezione
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Sic
Donna
News
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Evoluzione storica
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Evoluzione dei preparati
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Direttivo S.I.C.
Presidente
G. Scarselli
Past President
A.Volpe
C. Nappi
Presidenti Onorari
G. Benagiano
V. Bruni
P.G. Crosignani
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Tesoriere
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Direzione Scientifica
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N. 229 del 12 giugno 2007
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Evoluzione storica
Annamaria Fabozzi, Costantino Di Carlo
Dipartimento di Neuroscienze e Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche, Universtià degli Studi di Napoli Federico II
La comprensione delle basi fisiologiche che sottendono al rapporto tra atto sessuale e nascita di un
nuovo individuo risale a tempi relativamente recenti,
essendo di fatto la scoperta della cellula uovo e il
meccanismo della fecondazione acquisizioni risalenti
soltanto al XIX secolo.
Ciò nonostante, testimonianze alquanto remote, circa il tentativo da parte dell’uomo di esercitare un
certo controllo sulla fecondità, dimostrano che una
seppur rudimentale contraccezione veniva praticata
anche in epoche lontane. Il tentativo di controllare
le nascite ha interessato, infatti, differenti culture sin
da epoche lontane, evidenziando l’esistenza di un approccio anche relazionale dell’atto sessuale da parte
del genere umano, a fronte di una finalità meramente
procreativa propria della stragrande maggioranza del
mondo animale.
I primi metodi contraccettivi risalgono alla civiltà egizia (1900-1600 a.C.), nei cui papiri sono stati rinvenuti rimedi anticoncezionali basati sull’applicazione di
miscugli a base di escrementi di coccodrillo o tamponi imbevuti di acacia e miele da inserire in vagina
prima del rapporto sessuale.
All’arte medica dell’antica Grecia, che vede in Ippocrate (500 a.C.) il suo massimo esponente, vengono
attribuiti invece i primi metodi di “contraccezione
orale”, basati sull’ ingestione di miscele di solfato
di ferro e rame, preparazioni derivate dal croco,
dall’alloro, dai semi di ortica o dalle radici di peonia.
Sempre in Grecia viene a delinearsi la differenza tra
contraccezione (“atokion”), ovvero metodo atto a
prevenire il concepimento, e aborto (“phtorion”), quale rimedio volto all’interruzione della gravidanza, così
come descritto da Sorano di Efeso nella sua opera
“Gynaikeon” (98-138 a.C.).
La storia della contraccezione nell’estremo Oriente comprende, oltre a un impressionante numero di
sostanze dall’incerta azione anticoncezionale, anche
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alcune tecniche per evitare l’eiaculazione: nel KamaSutra e nel Tandra, è descritto accuratamente il coitus reservatus quale tecnica di elevazione spirituale;
a proposito del coitus obstructus, si tramanda invece
che l’Imperatore Giallo, senza eiaculare, copulava con
decine e decine di donne, guadagnandosi in questo
modo l’immortalità.
Nell’antica Roma la medicina anticoncezionale non
sembrava particolarmente evoluta, essendo la contraccezione spesso affidata ad amuleti di ogni genere
che le matrone romane erano solite indossare durante il coito per evitare il concepimento.
Le abluzioni contraccettive (“venenum”) erano conosciute e tollerate al pari di altre pratiche di pianificazione familiare, quale l’eliminazione di neonati indesiderati attraverso l’abbandono (“esposizione”) e
la vendita. Di fatto, si ricorreva di frequente all’aborto
e sicuramente era molto diffuso l’infanticidio tant’è
che Tacito si stupiva del fatto che i germani «non ne
facevano uso».
La diffusione del Cristianesimo impose una veste di
moralità al controllo della fertilità, condannando la
sessualità senza scopo procreativo e stabilendo che
l’astinenza periodica e la castità rappresentavano il
solo metodo legittimo di pianificazione delle nascite
secondo la dottrina cristiana. Nel Medioevo si diffuse
il modello familiare che sarà poi considerato tradizionale ed il concetto di sposa feconda, tant’è che
Agostino d’Ippona (354-430) nel suo “Matrimonio e
Concupiscenza”, affermava che “…illecitamente si sta
con la legittima sposa quando si impedisce il frutto della
prole…”, stabilendo così che l’atto sessuale doveva
essere finalizzato alla procreazione e condannando
come peccato gravissimo la contraccezione anche
nelle coppie sposate. A tale voce di condanna si assocerà successivamente Tommaso d’Aquino (12251274) che dichiarava la contraccezione “contro natura”, poiché il fine naturale del rapporto sessuale era
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Evoluzione storica del controllo della fertilità
la procreazione e qualsiasi interferenza con questo
processo rappresentava un atto innaturale.
Tuttavia, nonostante la diffusione delle conoscenze
fosse assolutamente ostacolata dalle autorità religiose e secolari, per tutto il medioevo la contraccezione
ha continuato a essere utilizzata. Continuava la pratica di metodi naturali quali astinenza periodica, allattamento prolungato o coitus interruptus, accanto alla
diffusa permanenza di metodi folkloristici, di discutibile efficacia, come pozioni a base di piante, sedativi
del desiderio, lozioni di vario genere. Cominciavano
parallelamente a diffondersi nuovi metodi contraccettivi, dotati tra l’altro di un razionale scientifico,
sebbene le basi della riproduzione umana risultassero ancora per lo più misconosciute. Nei secoli successivi, appaiono sulla scena o vengono perfezionati
anticoncezionali quali sostanze ad azione spermicida,
diaframmi, lavande post-coitali, dispositivi intrauterini
e, soprattutto, il condom.
La leggenda vuole che sia il medico inglese Condom
ad inventare nel XVI secolo il primo preservativo,
fabbricato con intestino di montone, in risposta al
disappunto manifestato del re Carlo II per i suoi
numerosi figli illegittimi. I condom si diffusero rapidamente in Europa, ma il costo elevato ne induceva
spesso il riutilizzo, fino all’introduzione del processo
di vulcanizzazione della gomma a partire dal quale
ebbe inizio una rapida ascesa di questo metodo contraccettivo in tutto il mondo.
Parallelamente resistono sulla scena della contraccezione altri metodi anticoncezionali che nell’epoca
moderna e post-moderna subiscono un processo di
innovazione. Tra questi, meritano di essere ricordati
i dispositivi intrauterini (IUD), la cui introduzione risale in realtà a tempi più remoti e consisteva in una
semplice pietra inserita dai carovanieri nell’utero delle loro cammelle per evitare le gravidanze durante
i lunghi viaggi. Il primo IUD moderno risale invece
all’ ‘800: si trattava di una struttura costituita da un
bottone che copriva l’orifizio uterino esterno cui era
attaccato uno stelo che si estendeva nel canale cervicale. La diffusione di tale metodo contraccettivo, con
i dovuti perfezionamenti, è giunta fino ai giorni nostri,
ma è stata tuttavia caratterizzata, fino a diversi decenni orsono, da un elevato numero di eventi avversi
quali casi di morti per setticemia, aumentato rischio
di malattia infiammatoria pelvica (PID), possibile relazione tra dispositivo intrauterino e infertilità. Solo di
recente, trials clinici condotti nel corso degli ultimi 15
anni hanno sfatato molti dei miti riguardanti la contraccezione intrauterina e supportato la convinzione
che l’uso dei moderni IUD, in pazienti attentamente
selezionate e controllate nel tempo, comporta rischi
di PID e d’infertilità praticamente nulli.
Contemporaneamente la ricerca scientifica stava
compiendo importanti passi avanti: la comprensione
dei meccanismi esistenti alla base della fecondazione
e del ciclo ovarico ha portato, infatti, all’intuizione
di isolare i principi attivi coinvolti in quest’ultimo,
dando il via alla successiva produzione di estrogeni e progestinici di sintesi. Sarà il biologo americano
Gregory Pincus ad intuire la potenzialità dell’associazione estro-progestinica e a mettere a punto una
formulazione attiva per via orale in grado di inibire
l’ovulazione in modo transitorio e reversibile. Era il
1955 ed era nata “la pillola” che, al termine di una
contrastata sperimentazione, fu messa in commercio
dapprima solo per il trattamento dei disturbi mestruali e poi, nel 1960, anche come anticoncezionale.
Da allora il progresso scientifico ha permesso di modificarne enormemente la natura e la posologia dei
suoi costituenti, fino allo sviluppo di pillole sempre
più tollerabili e sicure.
Fra il XVIII e il XIX secolo, presumibilmente come
esito della rivoluzione industriale, si innescarono diverse dinamiche socio-economiche che, combinatesi
fra loro, provocarono nelle aree coinvolte un rapido e considerevole accrescimento della popolazione. Si assistette in Europa ad un rapido incremento
demografico con conseguente impoverimento delle
risorse, problemi sociali ed economici. Diverse realtà
politiche nazionali ed internazionali misero a punto
programmi di pianificazione familiare per far fronte
alla rapida crescita demografica.
È in tale contesto che si colloca la teoria economica
di Malthus. Secondo Malthus, l’incremento naturale
in una popolazione umana, per altri versi incontrollato, è intrinsecamente superiore alla capacità dell’uomo di aumentare la produzione di cibo.
Esso poteva essere limitato da mortalità infantile,
epidemie e carestie (provvidenza) e dalla restrizione
morale, cioè dalla restrizione volontaria delle nascite,
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attraverso l’astensione dal matrimonio e dalle pratiche sessuali. Sulla stessa scia si pose il Darwinismo
sociale, con l’individuazione, nei concetti malthusiani
di “population pressure” e di “struggle”, dei congegni
motori della selezione naturale. Si diffuse l’idea della
lotta per l’esistenza quale conseguenza di uno sviluppo non controllato della popolazione, fino all’approdo alla teoria selettiva. Fu Herbert Spencer nel
suo “Sull’origine delle specie attraverso la selezione
naturale” (1862) ad applicare le leggi dell’evoluzionismo darwiniano alla società, stabilendo che anche nel
mondo sociale va accettato il principio della selezione della specie e che pertanto lo Stato non doveva
assolutamente intervenire con criteri di solidarietà
o di agevolazioni che avrebbero impedito la maturazione delle forme di selezione naturale, funzionali alla
sopravvivenza della società stessa.
L’esasperazione ideologica delle politiche di restrizione sociale condusse alla nascita del movimento
eugenetico, teso ad arginare “l’inquinamento delle
razze”. Il termine eugenetica, dal greco «eugeneia»
(Ευγενεια) «nobiltà di nascita», fu introdotto in Inghilterra a partire dalla seconda metà dell’Ottocento
da Francis Galton, cugino di Charles Darwin.
I programmi eugenetici sono stati, tra la fine del XIX
e gli inizi del XX secolo, la realizzazione più compiuta della nuova biopolitica che, sulla base di conoscenze scientifiche, interveniva nei processi riproduttivi
dell’individuo al fine di garantire delle mete sociali;
questo veniva realizzato sia nella loro versione negativa, praticando la sterilizzazione coatta di degenerati
come avvenne per esempio in Germania, sia in quella positiva, incentivando la natalità per coppie considerate sane. Erroneamente associata alla politica
di difesa della razza ariana del XX secolo, la portata
dell’eugenica si spinse, in realtà, ben oltre il discorso
nazista. Di fatti, essa è stata a buon diritto ritenuta
un vero e proprio movimento sociale, caratterizzandosi come “fenomeno transnazionale” tanto da essere considerata un metodo efficace di risoluzione
di alcuni problemi sociali sia in Europa sia nel Nord
America, e quindi strumento di razionalizzazione della sessualità.
Pur non essendo valutabile la reale efficacia dei suddetti programmi di controllo delle nascite, a partire
dalla fine del XIX secolo, si assistette di fatto ad una
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riduzione dell’incremento demografico, evidente
soprattutto in gran parte dell’Europa e attribuibile,
secondo lo studioso di demografia Mortara (18851967), ad una “limitazione volontaria della procreazione…ottenuta o mediante astensione dai rapporti sessuali, o mediante uso di antifecondativi, o
mediante manovre abortive” La riduzione del tasso di natalità registrata nei primi
decenni del ‘900 è da attribuire ad ogni modo ad
un adattamento necessario e positivo alle costrizioni
delle risorse, e dunque un adattamento di tipo maltusiano.
In Italia, la discesa demografica ha conosciuto poi un
inversione di tendenza con l’avvento del fascismo,
che, riconoscendo nella numerosità della popolazione la forza politica della sua nazione, introdusse agevolazioni fiscali per le nuove nascite, premi di nunzialità e natalità, tasse sul celibato, stabilendo d’altro
canto divieto all’uso di anticoncezionali e all’aborto.
Venne istituita l’ONMI (Opera Nazionale per la protezione e l’assistenza alla Maternità e all’Infanzia), a
dimostrazione della promozione dello sviluppo sociale e della natalità.
Il ventennio fascista prima e la costante pressione
operata dalla Chiesa nella politica sociale anche nei
decenni successivi ai conflitti mondiali, hanno rappresentato di fatto freni importanti alla diffusione delle
alternative contraccettive in Italia.
Già nella seconda metà del XX secolo, tuttavia, i programmi di rivoluzione sociale e i movimenti femministi diffusi in tutto il mondo occidentale rivolgono
maggiore attenzione all’universo femminile, promuovendo campagne di maternità responsabile e diffondendo la necessità di compiere scelte coscienti in
campo riproduttivo col fine di migliorare la salute
globale della donna e la condizione sociale femminile.
Ciò si realizza attraverso un passaggio fondamentale nella salute riproduttiva, mediante la separazione
dell’aspetto unitivo da quello procreativo dell’atto
sessuale e che può attuarsi appunto con una consapevole contraccezione.
Nel nostro Paese, l’Associazione Italiana per l’Educazione Demografica (AIED) ottenne nel 1971 l’abrogazione di un articolo del codice penale che vietava
la propaganda e l’utilizzo di qualsiasi mezzo contraccettivo.
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Nel ’76 il Ministro della Sanità (On. Luciano Dal Falco)
abrogò le norme che vietavano la vendita della pillola anticoncezionale e, dopo 11 anni, la pillola arrivò
nelle farmacie italiane riportando l’indicazione “contraccettivo” sul foglietto illustrativo e sulla scheda
tecnica.
Nel report della Conferenza Internazionale sulla Popolazione e lo Sviluppo tenutasi a Il Cairo nel 1994 è
riportato: “Si intende per salute riproduttiva uno stato
di completo benessere fisico, psichico e sociale in tutto
ciò che riguarda il sistema riproduttivo, le sue funzioni e
i suoi processi , e non solo l’assenza di malattia o infermità. Pertanto, lo stato di salute riproduttiva implica che
una persona sia in grado di avere un vita sessuale soddisfacente e sicura, nonché la capacità di riprodursi e la
libertà di decidere se, come e quante volte farlo. Questa
condizione implica il diritto degli uomini e delle donne di
essere informati e di avere accesso a metodi di pianificazione familiare di loro scelta, sicuri, efficaci, economici
ed accettabili, nonché ad altri metodi di regolazione della
fertilità che non siano contrari alla legge….”
Riassumendo, l’evoluzione storica del controllo della
fertilità è nata come storia delle politiche demografiche,
passando per la storia delle ideologie e delle scienze
biomediche, ed è giunta ai nostri giorni come storia della
persona umana. Come affermato dal Prof. Benagiano
“Inserire la tecnologia contraccettiva nel contesto della
difesa della salute piuttosto che nel contesto demografico
significa porre attenzione alla gente e non ai metodi, alla
qualità dei servizi e non alla semplice distribuzione”
Restano tuttavia numerosi limiti alla diffusione di una
pianificazione responsabile delle nascite e della maternità. La comprensione dei benefici per la Sanità
pubblica e per la salute individuale che deriverebbero
dalla moderna contraccezione, non è di fatto diffusa
nei Paesi in via di sviluppo.
Gli obiettivi da porsi per una corretta applicazione
dei risultati ottenuti in campo contraccettivo devono essere pertanto finalizzati alla realizzazione di una
contraccezione che non sia funzionale ad ideologie
egemoniche ed impositive e alla promozione di scelte coscienti in campo riproduttivo.
Con la consapevolezza che far progredire la pianificazione familiare nel mondo significa anche lavorare
per la salute delle donne.
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S.i.C.
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Evoluzione
dei preparati estroprogestinici
Stefano Lello
Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa ed Osteoporosi IDI-IRCCS, Roma
Fin dalla introduzione nella pratica clinica degli estroprogestinici (EP), l’interesse di Clinici e Ricercatori si
è rapidamente spostato dal semplice effetto di tipo
contraccettivo al profilo di sicurezza ed ai molteplici
benefici extra-contraccettivi degli EP, fino a renderli,
come possono essere considerati oggi, dei potenti
alleati per la salute globale della Donna.
Dal punto di vista squisitamente farmacologico, si è
tentato di trovare il dosaggio minimo efficace sia per
la componente estrogenica sia per la componente
progestinica, secondo un concetto classico della farmacologia generale, allo scopo di aumentare la tollerabilità la sicurezza di utilizzo degli EP. e, effettivamente, tutt’oggi i requisiti che si tenta di perseguire nella
formulazione di un EP sono la sicurezza di utilizzo,
la alta efficacia delle sue componenti (per poterne
utilizzare un dosaggio minimo), un buon controllo del
sanguinamento da privazione, una buona tollerabilità
globale (metabolismo lipidico, metabolismo glico-insulinico, impatto sulla coagulazione, etc).
Senza alcun dubbio, il raggiungimento di tali traguardi non può che passare attraverso un bilanciamento
ottimale tra componente estrogenica e componente
progestinica dell’EP. Se si pone attenzione, ad esempio, alla interazione cinetica tra le due componenti
dell’EP, si potrà ricordare come siano profondamente
diversi gli effetti dei vari progestinici sulla produzione
epatica della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)
stimolata dalla componente estrogenica, con il levonorgestrel, potente progestinico 19-norderivato con
spiccata attività antiestrogenica a livello epatico, che
limita in parte l’aumento della SHBG legato alla assunzione dell’EP, e, dall’altra parte, il Drospirenone
(DRSP), progestinico derivato allo spiro lattone, che
amplifica l’effetto sulla produzione della SHBG con la
sua attività antiandrogenica. Tale effetto globale della associazione EP contenente DRSP viene sfruttato
con indubbi vantaggi nella terapia dell’iperandroge-
nismo ovarico e delle manifestazioni associate a tale
condizione (seborrea, acne, irsutismo, etc.).
Inoltre, ancora trattando di progestinici, è importante per la componente progestinica dell’EP presenti
una importante attività antigonadotropa, una attività
significativa di tipo antiestrogenico (con conseguente
riduzione dei possibili effetti negativi estrogeno mediato su endometrio, coagulazione, etc.), una moderata o assente attività residua di tipo androgenico, ed
una assenza di attività residua di tipo mineralcorticoide (per evitare possibili effetti di tipo pressorio o
di ritenzione fluida).
D’altra parte, è indubbio che la somministrazione degli EP da parte del Ginecologo venga accompagnata,
quasi sempre, da interrogativi posti da parte della pazienti riguardo possibili effetti collaterali o alterazioni
metaboliche in generale: possibile aumento di peso,
aumento della “cellulite”, perdite ematiche irregolari,
riduzione o scomparsa del “ciclo mestruale” sotto EP,
paure legate ad una possibile infertilità futura dopo la
sospensione dell’EP. A tal proposito, appare del tutto
pleonastico, ove ce ne fosse bisogno, sottolineare ancora una volta l’importanza di un adeguato counseling al momento della prescrizione dell’EP.
In effetti, la attenzione alla tollerabilità ed alla sicurezza di utilizzo ha portato, nel tempo, alla riduzione del
dosaggio estrogenico, fino all’EP contenente 15 mcg
di etinilestradiolo (EE) all’inizio degli anni 2000.
Tutto ciò al fine di ridurre gli effetti collaterali progestinico ed estrogeno-dipendenti, e tutti quegli effetti indesiderati e quelle condizioni che portanto
alla interruzione del trattamento, come irregolarità del sanguinamento, senso di nausea, aumento di
peso (reale o percepito che sia), alterazioni del tono
dell’umore, tensione mammaria, cefalea, etc.
Risulta, peraltro, intuitivo comprendere come una
pillola EP ben bilanciata dal punto di vista endocrinometabolico origini invariabilmente da una adeguata
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Evoluzione dei preparati estroprogestinici
interazione farmacocinetica tra componente estrogenica e componente progestinica. Da tale interazione possono risultare differenti profili di azione globale: antiandrogenico, più o meno estrogenico, etc.
Anche l’impatto metabolico dell’EP viene determinato dalla composizione chimica dell’associazione; è
sufficiente pensare, ad esempio, al possibile profilo
metabolico determinato dalla presenza di un progestinico con residua attività androgenica o mineralcorticoide o glicocorticoide.
Gli effetti clinici e gli effetti collaterali di un EP sono
determinati, da una parte, dalle caratteristiche della
associazione EP, e dall’altra, dalle caratteristiche della paziente che assume quel particolare progestinico. Infatti, la paziente può avere differente risposta
su base individuale (si pensi, ad esempio, alla diversa
capacità di metabolizzazione degli steroidi inter-individuale determinata da una differente genetica degli
isoenzimi del citocromo P450), un differente profilo
endocrino-metabolico (obesità, percentuale di massa
grassa e massa magra, acqua totale corporea, iperinsulinemia, iperandrogenismo, magrezza, etc.), un diverso grado di accettazione dal punto di vista psicologico ed anche una diversa fascia di età.
Non saranno mai abbastanza ricordati gli effetti benefici extracontraccettivi degli EP, alcuni comprovati dal
punto di vista epidemiologico soltanto per la via orale, come la riduzione del rischio di cancro dell’ovaio,
dell’endometrio o del colon, altri in comune anche
con le altre vie di somministrazione (trans-dermica
e vaginale), come la riduzione della dismenorrea o la
riduzione del flusso mestruale. Un aspetto importante è quello della protezione della massa ossea, con
una significativa riduzione del rischio di frattura di
femore in menopausa in seguito ad un uso nella fase
premenopausale.
Per ciò che riguarda la composizione chimica degli EP,
la componente estrogenica è storicamente rappresentata dell’etinilestradiolo (EE), caratterizzato dalla
presenza nella sua molecola del gruppo etinilico in
posizione 17-alfa. Il gruppo etinilico conferisce all’EE
una aumentata resistenza alla metabolizzazione epatica ed un maggior effetto sulla produzione epatica di
alcune proteine, come la Sex Homrone Binding Globulin (SHBG), la Cortisol Binding Globulin (CBG), o
l’Angiotensinogeno. L’EE è tuttora l’estrogeno mag10
giormente utilizzato negli EP, ed ha una emivita variabile da 13 a 27 ore, con un metabolismo prevalentemente di tipo epatico ed intestinale (ricircolo
entero-epatico). Attualmente, l’EE è presente in EP
con dosaggi che variano da 50 a 15 mcg. I progestinici
sono di solito classificati in base alla loro molecola di
origine, e tale classificazione è comoda in quanto è
utile per ricordare le caratteristiche del singolo elemento, visto che ogni progestinico conserva, almeno
in parte, e caratteristiche della molecola progenitrice.
L’eccezione è rappresentata dal dienogest (DNG), il
quale, pur essendo un derivato del 19-nortestosterone, è dotato di spiccata attività antiandrogenica. I
progestinici differiscono tra di essi per affinità di legame con il recettore progestinico, potenza di azione,
biodisponibilità, emivita, creando così un gruppo di
molecole estremamente eterogenee. Le differenze
tra i progestinici si riflettono anche sul profilo globale di ogni singola associazione EP.
Negli ultimi anni, si sono resi disponibili anche EP
somministrati per via non orale, come il cerotto o
l’anello vaginale. Tali sistemi by-passano in parte il
metabolismo di primo passaggio epatico.
Ancor più recentemente, in alcune formulazioni, è
stato introdotto l’estrogeno naturale al posto dell’EE.
L’estrogeno naturale ha un impatto significativamente minore rispetto all’EE sulla produzione epatica
di proteine (SHBG, CBG, angiotensinogeno, etc.).
La prima formulazione EP orale con estrogeno naturale è stata presenta in Italia nel 2009, ed è uno
schema quadrifasico con estradiolo valerato (E2Val)
e DNG. L’E2Val è l’estere dell’estradiolo (E2), ed è
metabolizzato per idrolisi a livello epatico; 1 mg di
E2Val equivale a 0.76 mg di E2. Il DNG è un 19-nor
derivato del testosterone senza gruppo etinilico, ma
con un gruppo cianometilico; esercita una potente
azione progestinica a livello endometriale ed ha un
importante effetto antiandrogenico; ha una alta biodisponibilità per via orale e presenta una emivita di
11 ore. Con l’uso della associazione E2Val-DNG, la
paziente riceve 26 compresse attive (giorni 1-26)
e da 2 compresse senza ormoni (giorni 27-28) per
ciclo. Per ciò che riguarda le variazioni dei dosaggi,
secondo lo schema quadrifasico, si hanno le seguenti
condizioni: gg 1-2: 3 mg di E2Val; gg 3-7: 2 mg di E2Val
+ 2 mg di DNG; gg 8-24: 2 mg di E2Val + 3 mg di
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DNG; gg 25-26: 1 mg di E2Val; gg 27-28: placebo.
La associazione E2Val-DNG in schema quadrifasico
ha mostrato basso impatto emocoagulativo e metabolico, ed inoltre il suo utilizzo è caratterizzato da
una marcata riduzione del flusso mestruale.
Una seconda associazione EP con estrogeno naturale
è stata introdotta in clinica nel 2012. Tale EP è composto da Estradiolo (E2) e Nomegestrolo Acetato
(NomAc), in formulazione monofasica; i dosaggi sono
E2 1.5 mg + NomAc 2.5 mg. L’E2 è l’estrogeno prodotto dall’ovaio nella donna fertile. Il NomAc è un
progestinico derivato del 19-norprogesterone; dal
punto di vista farmacocinetico, presenta una correlazione lineare tra la dose di NomAc, la Cmax e l’area
sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) a dosi
quotidiane che vanno da 5 mg a 100 mg, ed inoltre la
biodisponibilità assoluta è di circa il 63 %, con parametri farmacocinetici con una bassa variabilità individuale; l’emivita varia da 36 a 48 ore. In particolare,
va ricordato come la concentrazione allo stato stazionario sia di 4.5 ng/ml, non presentando fenomeni
di accumulo nonostante la lunga emivita. Lo schema
monofasico è caratterizzato da 24 compresse con E2
(1.5 mg)-NomAc (2.5 mg) + 4 giorni di placebo.
Tale EP ha mostrato un buon controllo del ciclo, un
basso impatto sui parametri emocoagulativi, un ef-
fetto lieve sulla produzione di SHBG a livello epatico
(grazie alla componete estrogenica con estrogeno
naturale), un effetto neutrale sui parametri lipidici e
glicidici (non variazioni significative dell’area sottesa
alla curva concentrazione AUC/tempo per la glicemia, tendenza alla riduzione della AUC per l’insulinemia), oltre ad essere ben tollerato.
In conclusione, fin dall’introduzione nella pratica
clinica degli EP, si è tentato di trovare una strategia
che comportasse un beneficio dal punto di vista della sicurezza e della tollerabilità. Tale risultato è stato
perseguito attraverso diverse modalità: riduzione del
contenuto estrogenico, sintesi di progestinici diversi,
adozione di nuovi schemi di somministrazione e di
vie di somministrazione alternative rispetto alla via
orale. L’ultima novità è l’introduzione delle associazioni EP con estrogeni naturali, come l’E2-Val/DNG
in regime quadrifasico o l’E2/Nomac in regime monofasico.
La possibilità, attualmente, di disporre di differenti
EP, compresi quelli con estrogeno naturale, amplia in
modo interessante lo spettro di scelte che il Ginecologo ha a disposizione, potendo così sempre più
personalizzare la somministrazione dell’EP per ogni
singola paziente.
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Angelo Cagnacci
Ginecologia e Ostetricia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno Infantili e dell’Adulto,
Azienda Policlinico di Modena
Introduzione
L’adozione di un metodo contraccettivo efficace è
fondamentale per ridurre il rischio di incorrere in
una gravidanza indesiderata, che ha conseguenze negative sia a livello personale sia sociale che economico.
La contraccezione orale rimane uno dei metodi più
popolari e più utilizzato al mondo per il controllo
delle nascite, soprattutto nei paesi più sviluppati e a
più alto reddito.
Diversi cambiamenti si sono verificati nella storia
dei contraccettivi orali dalla loro introduzione nel
1960 ad oggi.
Anche se l’uso corretto dei contraccettivi orali è
associato ad una efficacia superiore al 99% nel prevenire la gravidanza, la necessità di un’assunzione
giornaliera insieme agli effetti collaterali ormonocorrelati ha condotto in passato a tassi relativamente alti di interruzione tra le utilizzatrici.
Migliorare la sicurezza e la tollerabilità è stato un
obiettivo importante nello sviluppo di nuove opzioni contraccettive.
L’abbassamento delle dosi ormonali, lo sviluppo di
recenti formulazioni contenenti nuovi progestinici,
l’introduzione di regimi flessibili rispetto al classico
regime ciclico nonché la comparsa di modalità di
somministrazione alternative sono stati i principali
eventi che hanno caratterizzato gli ultimi 50 anni.
Il riconoscimento che i 7 giorni di intervallo senza pillola rappresentavano un periodo troppo lungo,
potenzialmente associato ad una minore efficacia
contraccettiva e alla comparsa di effetti indesiderati, ha portato allo sviluppo relativamente recente di
nuovi regimi contraccettivi che prevedono un uso
continuo (1) o esteso (2).
Più di recente, i contraccettivi orali hanno incorporato estrogeni diversi dal tradizionale etinilestradiolo (3-5).
L’insieme di queste tappe evolutive avvenute nella
storia della contraccezione ha condotto ad un miglioramento della qualità di vita ed ha aiutato perfezionare la tollerabilità degli attuali regimi di contraccezione ormonale a basso dosaggio.
Come per ogni agente terapeutico, sussiste invariabilmente un rischio di effetti collaterali e/o eventi avversi, tuttavia molte donne, influenzate dalla stampa
non scientifica, credono ancora che i contraccettivi
ormonali siano addirittura nocivi per la loro salute.
Tali infondati timori sono troppo spesso causa della
scelta di metodi contraccettivi meno efficaci o addirittura del rifiuto di qualsiasi metodo, esponendosi
così al rischio di gravidanze indesiderate.
Pertanto, nel corso della consultazione medica, è
utile informare accuratamente la donna sul profilo
rischio/beneficio dei contraccettivi ormonali e sui
vantaggi extracontraccettivi che ne derivano, sfatando le false credenze e stimolando la scelta di un metodo adatto alle esigenze e aspettative del singolo
individuo.
È solo attraverso una scelta consapevole ed informata che la prescrizione contraccettiva diventa accettata e quindi utilizzata (6).
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Evoluzione e benefici non contraccettivi della contraccezione ormonale
Modificazione dei dosaggi e introduzione
di nuovi preparati estro-progestinici orali
Dalla sua introduzione nel 1960, la contraccezione
orale combinata (COC) è diventata uno dei metodi contraccettivi più ampiamente utilizzato in tutto
il mondo. Le prime formulazioni di COC sono state
associate a significativi effetti avversi ed ad un inaccettabile rischio di tipo cardiovascolare (7-9). Nel tempo
sono stati raggiunti miglioramenti in termini di tollerabilità e sicurezza, senza comprometterne l’efficacia,
principalmente attraverso la riduzione del dosaggio
degli ormoni steroidei contenuti e lo sviluppo di nuovi progestinici (10,11).
• Le dosi di EE presenti nei COC sono state drasticamente ridotte. I COC a basso (≤ 20 mcg EE) e
più elevato (>20 mcg EE) dosaggio, hanno la stessa
efficacia contraccettiva, valutata mediante monitoraggio dell’inibizione dell’ovulazione (12,13). I dosaggi più alti si associano una maggiore incidenza di
eventi avversi estrogenici, come gonfiore, tensione
mammaria e nausea, mentre i dosaggi più bassi, si
associano ad una maggiore incidenza di eventi indesiderati da carenza estrogenica quali comparsa
di amenorrea, sanguinamenti irregolari e spotting,
eventi talvolta responsabili della loro anticipata sospensione (14).
• Come per gli estrogeni, anche la componente progestinica dei COC ha subito modificazioni in termini di riduzione del dosaggio, oltre che di sintesi
di nuove molecole (15-16). Possiamo distinguere i
preparati progestinici correntemente utilizzati in 3
tipologie: (a) i derivati del testosterone, comprendenti gli estrani (es. noretindrone) e i gonani (levonorgestrel, desogestrel, norgestimate, gestodene) e
i derivati non etinilati (dienogest); (b) i derivati del
progesterone, distinti in derivati dei pregnani (es.
medrossiprogesterone acetato, ciproterone e clormadinone acetato) e dei 19-norpregnani (es. nomegestrolo acetato) e (c) i derivati dello spironolattone (drospirenone). I progestinici appartenenti
alla prima categoria hanno mostrato un certo grado di attività androgenica, ad eccezione del dienogest, con la comparsa di alcuni eventi avversi, quali
acne, irsutismo e alterazione del metabolismo dei
14
carboidrati. Quelli della seconda e terza categoria
sono progestinici a maggiore o minore attività antiandrogenica, che hanno un minore impatto metabolico (17,18). Il drospirenone possiede anche la
capacità di antagonizzare l’effetto dell’aldosterone
e tale progestinico può essere utile nell’antagonizzare i sintomi da ritenzione idrica soprattutto di
donne che soffrono di sindrome premestruale (19).
• Nel tempo sono stati sviluppati COC multifasici in
cui la composizione ormonale nell’arco di un ciclo variava due volte (bifasici), tre volte (trifasici) o
addirittura quattro volte (quadrifasici) (20). I COC
multifasici sono delle opzioni contraccettive molto
efficaci, senza un significativo vantaggio clinico in
termini di sicurezza ed efficacia. Il presunto miglioramento del profilo di sanguinamento evidenziato
per alcuni di questi sembra essere attribuibile di più
al tipo di progestinico utilizzato in queste formulazioni che non al regime utilizzato (21).
• Negli ultimi anni, altre modificazioni sostanziali
sono state rivolte al tipo di regime di assunzione
con il preciso intento di ridurre la frequenza e/o la
durata del sanguinamento da sospensione e minimizzare il rischio di effetti collaterali, quali l’emicrania mestruale e la dismenorrea. Il ciclo esteso ed il
ciclo continuo sono state introdotte anche come
modalità contraccettive alternative. Un regime 24/4
ha mostrato di possedere notevoli vantaggi rispetto ad un regime tradizionale 21/7 sia sul profilo di
sanguinamento sia sui sintomi tipici della finestra di
sospensione ormonale (22-26). Il ciclo 24/4 si associa anche ad una maggiore efficacia contraccettiva
(2,27,28). Il ciclo esteso, contenente 84 giorni di
pillole attive seguite da 7 giorni di pausa (regime
84/7), è nato per limitare il manifestarsi dei sanguinamenti da sospensione a quattro volte l’anno
(29-33). Legro et al. hanno osservato una maggiore soppressione ovarica nelle donne trattate con
COC assunti in maniera continua (regime di 168
gg) rispetto a quelle trattate con un regime ciclico
(regime tradizionale 21/7) (34). Come per il regime
esteso 84/7, anche il ciclo continuo offre da un lato
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il vantaggio di aver un minor numero di mestruazioni ma al tempo stesso si associa a un maggiore
numero di sanguinamenti non programmati o alla
comparsa di spotting.
• L’inclusione di estrogeni naturali come l’estradiolo
valerato e il 17β-estradiolo, più simili agli ormoni
endogeni naturali rispetto a quelli di sintesi, associati
a progestinici selettivi in formulazioni innovative ha
rappresentato il passo evolutivo più recente al fine
mantenere un buon controllo del ciclo e un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza. Teoricamente,
l’utilizzo terapeutico di estroprogestinici simili agli
ormoni endogeni, 17β- estradiolo e progesterone,
rispetto ai loro analoghi sintetici può avere un impatto più favorevole sull’emostasi, sul metabolismo
lipidico e dei carboidrati e quindi indirettamente
sul rischio cardiovascolare (18). Studi clinici hanno
dimostrato che l’estradiolo valerato combinato
con il dienogest può effettivamente inibire l’ovulazione mantenendo il controllo del ciclo accettabile
pur ricorrendo ad un complesso regime quadrifasico (35-37). L’assunzione di 2,5 mg di nomegestrolo
acetato e 1,5 mg di 17β-estradiolo per un singolo
ciclo di 21 giorni determina una inibizione l’ovulazione efficace nelle donne in età fertile (38).
Tale preparato può essere somministrato sia
attraverso un regime 21/7 gg che un regime 24/4
gg; entrambi di fatto sopprimono l’attività ovarica,
ma nel caso del regime 24/4 la soppressione follicolare risulta significativamente superiore con una
durata più breve della caduta ormonale durante la
finestra di intervallo e una riduzione dei sanguinamenti imprevisti o dello spotting (28). Tale regime
induce una inibizione dell’ovulazione simile se non
superiore ad una associazione 21/7 con EE e drospirenone (39).
Vie di somministrazione
Al fine di migliorare la tollerabilità, la continuità e la
comodità di utilizzo sono stati introdotti sistemi di
somministrazione innovativi ed alternativi alla via orale (40). Questi sistemi contengono EE e diversi tipi di
progestinico. La somministrazione di EE per via non
orale tuttavia non consente di ridurre l’impatto metabolico di questo estrogeno sul fegato (41).
• L’anello vaginale è un dispositivo intravaginale trawww.sicontraccezione.it
sparente flessibile che fornisce un apporto ormonale costante e continuo a basso dosaggio (120
mcg / die di etonogestrel e 15 mcg / die di etinilestradiolo) per un totale di 3 settimane (42). La
farmacocinetica dell’anello vaginale mostra che i
livelli contraccettivi di etonogestrel (la forma attiva
del desogestrel) ed EE sono mantenuti per ben 35
gg di utilizzo, offrendo alle donne una copertura
contraccettiva anche in caso di dimenticanza oltre
i 21 giorni (43). Le basse dosi di EE, consentite in
caso di somministrazione vaginale, non inficiano
l’efficacia contraccettiva (44), si associano ad una
riduzione degli effetti indesiderati da elevati dosaggi di EE, quali tensione mammaria, nausea e mal di
testa (45), ma non aumentano gli effetti collaterali
da bassi dosaggi di EE, quali amenorrea, o irregolarità nel controllo del ciclo. Questo metodo ha una
buona accettabilità, giustificata dalla convenienza e
dalla migliore continuità di utilizzo (46). Dai risultati
di uno studio è emerso come la maggior parte delle donne utilizzatrici (96%) sono rimaste talmente
soddisfatte da consigliarne volentieri l’utilizzo (47).
• Il cerotto transdermico, contenente 6,00 mg di norelgestromina e 0,75 mg etinilestradiolo, viene applicato settimanalmente per 3 settimane con una
sospensione prevista la quarta settimana. Uno studio sulle proprietà farmacocinetiche di 3 diverse
formulazioni ormonali (anello vaginale, patch transdermico e contraccettivo orale combinato contenente 30 mcg EE) ha rilevato che il cerotto transdermico si associa nell’arco dei 21 gg alla massima
esposizione dell’organismo all’EE rispetto ai COC
o all’anello vaginale (48-49). Il cerotto ha una ottima efficacia contraccettiva ma la sua efficacia si riduce in donne con peso superiore ai 90 kg (50,51).
Durante il suo utilizzo sono più frequenti i segni
legati all’iperestrogenismo quali cefalea e tensione
mammaria (52).
Preparati ad esclusiva
componente progestinica
La componente progestinica di ogni contraccettivo
ormonale è responsabile della maggior parte dell’effetto contraccettivo, in quanto il progestinico è in
grado inibire l’ovulazione e di alterare la consistenza e le caratteristiche del muco cervicale (16,53). In
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effetti non esiste preparato contraccettivo ormonale
senza progestinico, mentre esistono preparati contraccettivi senza la componente estrogenica. D’altra
parte, anche la contraccezione d’emergenza prevede
la somministrazione di una dose elevata del solo progestinico (54,55). Solo quattro formulazioni con solo
progestinico sono oggi presenti al mondo: il progestinico orale a somministrazione giornaliera (POP); il
preparato iniettabile (medrossiprogesterone acetato
[DMPA]), somministrato ogni 3 mesi per via sottocutanea o intramuscolare; l’impianto sottocutaneo
a rilascio di etonogestrel dalla durata di 3 anni; e il
dispositivo intrauterino (IUD) contenente levonorgestrel efficace per 5 anni.
• POP, contenenti levonorgestrel e soprattutto desogestrel, sono disponibili a livello internazionale;
essi, assunti ogni giorno senza intervallo, sembrano
migliorare i sintomi mestruali. Sono tradizionalmente raccomandati per le donne in puerperio che
allattano (56), ma possono anche essere una buona opzione contraccettiva per le donne che non
possono far uso di un preparato estroprogestinico
(57,58).
•Il DMPA iniettabile inibisce la secrezione di gonadotropine, impedisce la maturazione follicolare
e l’ovulazione e rende atrofico l’endometrio (5961), pertanto un suo vantaggio è rappresentato
dalla tendenza a dare nel tempo amenorrea o un
sanguinamento mestruale ridotto nelle donne che
soffrono di mestruazioni abbondanti con anemia
secondaria (62).
Tra gli altri vantaggi ricordiamo la riduzione delle
crisi dolorose nelle donne con anemia falciforme
(63), la diminuzione dell’attività convulsiva in donne
affette da epilessia (64), il miglioramento dei sintomi dell’endometriosi (65).
•L’etonogestrel, contenuto nell’impianto sottocutaneo, ha una lunga durata d’azione rappresenta un
metodo contraccettivo efficace, conveniente e reversibile in grado di sopprimere l’ovulazione, aumentare la viscosità del muco cervicale, e
modificare l’endometrio (66,67).
I benefici non contraccettivi dell’etonogestrel comprendono il miglioramento dei sintomi dell’endometriosi, della dismenorrea e una diminuzione del
sanguinamento mestruale (68-70).
16
•Il sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel
(LNG-IUS) fornisce una efficacia contraccettiva
per 5 anni con un tasso di fallimento e un tasso
di gravidanza ectopica basso, oltre a migliorare la
menorragia, l’anemia e la dismenorrea (71-73); inoltre anche il LNG- IUS, determina una soppressione
della proliferazione endometriale.
Secondo L’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), ci sono poche condizioni cliniche che controindicano l’uso dei conontraccettivi con solo progestinico e tra queste, il cancro al seno, la cirrosi grave
e scompensata, i tumori epatici, la trombosi venosa
profonda acuta o ricorrente, l’embolia polmonare e
lo stroke (74,75). A differenza dei COC, tuttavia, le
donne con multipli fattori di rischio cardiovascolare,
storia di epatite o trombosi venosa pregressa, lupus o
altre malattie vascolari possono usare i preparati progestinici, ad eccezione del DMPA (per l’impossibilità a
rimuover il farmaco in caso di evento avverso).
Benefici non contraccettivi
L’utilizzo di un metodo contraccettivo non rappresenta soltanto uno strumento di controllo delle nascite,
ma i COC sono oramai fondamentali nel trattamento
e prevenzione di una varietà di disturbi ginecologici
e sistemici (76,77). Diversi disturbi legati alla patologia endocrina e organica della donna possono essere
trattati con l’uso dei COC:
• La menorragia può essere curata con COC e
questo può portare benefici soprattutto alle donne
con anemia, trombofilia e trombocitopenia (78,79).
• La terapia della dismenorrea trova un indicazione maggiore nell’utilizzo dei COC, soprattutto
in regime esteso (80,81). Anche l’anello vaginale e
l’impianto sembrano ridurre l’incidenza e la severità della dismenorrea (68,82-84), mentre limitati
sono i dati a riguardo del LNG-IUS (85).
Attraverso studi condotti su ragazze affette da dismenorrea severa, trattate con COC e intervistate
riguardo alle modificazioni del disturbo nel tempo,
è stata evidenziata una riduzione della dismenorrea,
una diminuzione dei crampi mestruali e del sanguinamento mestruale nel 66% delle donne (86). Un
secondo studio che ha utilizzato un questionario
attraverso cui le donne valutano l’esperienza dei
diversi sintomi mestruali (MMDQ), mostra risultati
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simili con un miglioramento della dismenorrea nel
tempo (80). Consigliato è anche l’utilizzo dei COC
in caso di dismenorrea da endometriosi (87-90).
Anche il DMPA, l’impianto progestinico e il LNGIUS possono ridurre il dolore associato ad endometriosi (90-92), mentre l’anello vaginale risulta più
efficace nei casi di endometriosi retto-vaginale (93).
•I COC rappresentano la scelta contraccettiva più
idonea in caso di irregolarità mestruale riducendo le eccessive perdite ematiche e normalizzando la ciclicità mestruale (94). In caso di sanguinamento mestruale eccessivo, tale da comportare
una importante anemizzazione della donna, la letteratura propone il possibile utilizzo dei COC al
fine di ottenere una riduzione del sanguinamento del 40-50% (95) o l’utilizzo dell’anello vaginale
(83,96), o meglio ancora l’idoneo l’inserimento di
un LNG-IUS (97,98). La nuova formulazione quadrifsica con estradiolo valerato e dienogest ha avuto l’indicazione per trattamento dei flussi mestruali abbondanti ( 99).
• I preparati estroprogestinici risultano efficaci nel
trattamento dell’acne poiché aumentano i livelli
di SHBG, riducono i livelli ematici di testosterone
libero e sopprimono la produzione ovarica di androgeni(100). Nel 2009 una Cochrane review sistematica su 25 trials con vari tipi di COC ha concluso
dimostrando l’efficacia di tali preparati nel trattamento dell’acne al viso (101), e a tale riguardo la
FDA ha approvato l’utilizzo di questi preparati per
la terapia di questa patologia (102). In generale è
stata evidenziata in un 30-60% dei casi una riduzione delle lesioni infiammatorie dopo 6-9 mesi di
utilizzo con un miglioramento generale nel 50-90%
dei pazienti. Effetti simili potrebbe avere anche il
cerotto transderminco (103).
• Dall’analisi della letteratura riguardo l’impiego di
un efficace metodo contraccettivo nei casi di sindrome premestruale si sostiene che l’utilizzo
del regime DRSP/EE, sia in regime esteso sia in regime continuo, sia in grado di migliorare la qualità
di vita della donna (104-106). In uno studio di 82
donne con grave sindrome disforica premestruale, l’utilizzo di un COC contenente drospirenone
è stato associato a miglioramenti di alcuni sintomi
tipici della fase luteinica tardiva (107).
Sulla base di queste considerazioni, una sistematica review della Cochrane nel 2009 ha concluso
dando rilievo scientifico alla prescrizione dei COC,
contenenti 20 mcg di etinilestradiolo e drospirenone, in caso di sindrome premestruale (108). Un
altro studio ha sottolineato un notevole miglioramento della sintomatologia premestruale in caso
di adesione ad un regime esteso (COC contenenti
drospirenone per 168 gg) rispetto ad un regime
tradizionale (106). In presenza di cefalea catameniale l’utilizzo di un regime contraccettivo continuo
(orale, transdermico, intravaginale o DMPA) riduce
la frequenza degli attacchi attraverso l’eliminazione
delle fluttuazioni ormonali che ne stanno alla base
(97,109).
• I risultati forniti dalla letteratura riguardo la correlazione esistente tra prevenzione della perdita di massa ossea e metodi contraccettivi sono
alquanto contrastanti (110-117) ed una Cochrane
review ha sottolineato come COC non sembrino
influenzare la bone mineral density e che gli studi presenti in letteratura non siano sufficienti o
abbastanza duraturi per determinare l’effetto dei
co sul rischio futuro di frattura. Purtuttavia studi
condotti nel periodo perimenopausale indicano un
effetto protettivo dei COC sulla perdita di massa
ossea in questa fase della vita (118).
• Non sussiste una chiara associazione tra uso di
COC e fibromiomi uterini (119,120) i COC,
indipendentemente dalla dose, non sembrano causare la crescita dei fibromi dell’utero ma il loro
utilizzo può essere consigliato per trattare la
dismenorrea e i sanguinamenti mestruali abbondanti presenti in caso di fibromatosi uterina.
La scelta contraccettiva migliore nei casi di menometrorragie secondarie a fibromiomi dell’utero è
rappresentata dall’inserimento del LNG-IUS purché venga garantita una certa regolarità della cavità
endometriale (121,122).
• Per quanto concerne la prevenzione della patologia cistica dell’ovaio sembrerebbe che le pillole a basso dosaggio offrano una protezione minore
rispetto a quelle a maggior contenuto estroprogestinico (123-127), poiché i bassi livelli di EE inducono una bassa soppressione dell’FSH che stimola la
crescita follicolare.
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Effetti della contraccezione
sulla qualità di vita e sessualità
Al giorno d’oggi la “qualità di vita” rappresenta
un importante indicatore dello stato di salute della
donna e come tale influenza notevolmente la valutazione costo-beneficio di ogni intervento sanitario
(128-130).
I vantaggi descritti in precedenza, quali il controllo
del ciclo (131), la tendenza alla riduzione dell’anemia (95) e della dismenorrea (132,133) sono tutti
i sintomi in grado di influenzare qualità di vita di
una donna; allo stesso modo, il sanguinamento da
sospensione, la sintomatologia ad esso connessa e
le modifiche della sessualità conseguenti all’uso di
contraccettivi ormonali, come tali possono influire
negativamente sulla qualità di vita di una donna; così
come la stessa paura di una gravidanza indesiderata
può esercitare un effetto negativo simile (134).
È stato evidenziato che in generale la qualità di vita
non sia modificata negativamente (135) e addirittura la qualità di vita correlata alla salute della donna
(HRQoL) migliori durante contraccezione ormonale (136). Soprattutto il contraccettivo ormonale
migliora gli indicatori di salute di donne che lo utilizzano per ragioni non contraccettive (137).
L’avvento della contraccezione ha separato per la
prima volta il concetto di riproduzione dalla sessualità, sottolineando l’importanza di quest’ultima
nella vita di una donna. L’obiettivo dell’adozione di
un efficace metodo contraccettivo è quello di evitare gravidanze indesiderate e pertanto assicurare
alla coppia una soddisfacente vita sessuale libera da
rischi procreativi (138,139).
Oggi, l’accettabilità di un contraccettivo dipende
non soltanto dalla presenza o meno di potenziali
effetti collaterali, ma anche dalle modificazioni della
sfera sessuale che esso comporta (140). L’ultimo decennio ha visto rivolgere un maggior interesse allo
studio dell’interazione tra contraccettivi ormonali
e sessualità. Questo è dipeso dalla realizzazione di
nuove formulazioni e regimi contraccettivi a basso
dosaggio di EE e progestinici con debole attività an18
drogenica intrinseca o proprietà antiandrogeniche,
non sempre in grado di modificare positivamente
l’attività sessuale delle donne utilizzatrici (141-144).
Quest’ultima può risultare compromessa da una
condizione di ipo-androgenismo iatrogeno responsabile di un calo del desiderio sessuale (145), o viceversa dalla comparsa di secchezza vaginale attribuibile alla eccessiva riduzione delle dosi di estrogeni.
Sulla base dei dati forniti dalla letteratura, è emerso
come COC contenenti 15 mcg di EE e 60 mg di gestodene, influenzino negativamente i parametri soggettivi e oggettivi della risposta sessuale femminile
(140) ed i COC con 20 mcg di EE potrebbero essere
responsabili dell’insorgenza di dolore vulvo-vaginale
e dispareunia (146,147).
Al contrario, la scelta di un CO a regime monofasico, contenente 30 mcg di EE e 3 mg di drospirenone, si è dimostrata vantaggiosa su molteplici ambiti
sessuali. Pertanto il drospirenone, pur presentando
delle proprietà antiandrogeniche, non ha mostrato
un’influenza negativa sul comportamento sessuale
delle donne (141).
Un recente studio prospettico di paragone di due
combinazioni contenenti 20 mcg EE e 3 mg di drospirenone una con un regime 24/4 ed una con un regime 21/7 ha mostrato una miglioramneto maggiore
della qualità di vita e della sessualità con il regime
24/4 (148-150).
A tal riguardo recentemente è stata condotta un’attenta valutazione sulla qualità di vita sessuale e sul
benessere sessuale in donne utilizzatrici di CO
(contenenti 20 mcg di EE e 3 mg di drospirenone in
regime continuo 72 /4) (151).
Al secondo follow-up (144–154 giorni di terapia) si
è evidenziato un miglioramento della sessualità soprattutto per quanto concerne l’orgasmo, la soddisfazione e lo score del dolore; anche la qualità di
vita è risultata migliorata al secondo follow-up, in
termini di attività fisica, dolore, benessere, vitalità,
e funzione sociale.
I nuovi regimi, classificati come estesi /continui, forniscono pertanto alle donne maggiori benefici sia in
campo di qualità di vita (152) che di sessualità (153)
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Contraccettivi come
Chemioprevenzione
• Nei paesi più sviluppati c’è stato un sostanziale
calo negli ultimi anni dell’incidenza del carcinoma ovarico e della mortalità in parte o in gran
parte attribuibile alla protezione offerte dal COC
(154-157), come dimostrato da molteplici studi
(158-165). Questa tendenza al ribasso tende ad
essere maggiore nei paesi in cui i COC sono stati
più ampiamente utilizzati (156). Nelle utilizzatrici
di COC il rischio di tumore ovarico è ridotto del
40% rispetto ai controlli, questo effetto protettivo
aumenta con la durata di utilizzo fino a raggiungere
un valore pari all’80% per un utilizzo maggiore ai 10
anni (166). Ulteriori dati confermano che la protezione dei COC è di lunga durata, essa si mantiene
per 15-20 anni dopo l’interruzione dell’assunzione
(167,168) non è limitata ad un particolare tipo di
formulazione (169) e si esercita su tutta la gamma dei tumori ovarici epiteliali, ed endometroide
comprese le forme di cancro ereditario (170,171).
Per le donne che hanno una storia familiare o sono
portatrici di una mutazione genetica predisponente il cancro ovarico, il potenziale effetto dei COC
è stato ampiamente analizzato; la letteratura dimostra una riduzione del rischio di cancro ovarico
per un meccanismo di soppressione dell’ovulazione sia per le pillole ad alto dosaggio sia per quelle
a basso dosaggio (172-174).
E ‘stato suggerito che i COC possono essere
utilizzati per proteggere le ovaie in donne con
mutazioni del gene BRCA, anche se quest’ultime
hanno anche un aumentato rischio di cancro al
seno. Una recente meta-analisi ha esaminato la
relazione esistente tra uso dei COC e tumore
della mammella/ovarico in donne con mutazione
genetica BRCA1 e BRCA2 (175). Questo studio
sottolinea una riduzione del 50% del RR di carcinoma ovarico per le utilizzatrici di COC mentre
il RR di cancro al seno non si è mostrato significativamente aumentato per quest’ultime rispetto
alle donne che non hanno fatto uso di COC.
Secondo Grenader et al. (176) donne con mutazioni BRCA1 possono avere un rischio leggerwww.sicontraccezione.it
mente maggiore di insorgenza di cancro al seno
con l’uso di COC, sebbene questa non sia considerata una controindicazione; l’uso di COC non
si associa ad un aumentato rischio di cancro al
seno nelle donne con mutazioni BRCA 2. Poiché
l’incidenza di carcinoma ovarico è già apprezzabile
nella mezza età e la sopravvivenza dalla malattia
è rara, la protezione fornita dai COC garantisce
la prevenzione di un numero considerevole di decessi e rappresenta quindi un aspetto importante
in termini di salute pubblica (177).
• Gli effetti protettivi sul carcinoma dell’endometrio sono stati già identificati da tempo
mostrando una riduzione del rischio nelle donne
utilizzatrici di COC (178,179), indipendentemente dal tipo di preparato (180-182). Ci sono prove sostanziali che l’uso di COC riduce il rischio
di cancro endometriale di circa 50% (171,183),
in maniera direttamente correlata alla durata
del trattamento, persistendo l’effetto protettivo per almeno 15 o 20 anni dopo la sospensione
(184-187). Studi su cicli estesi o continui di COC
hanno mostrato un decremento dell’incidenza di
iperplasia e carcinoma endometriale (188,189).
Anche il DMPA mostra simili effetti protettivi
per il carcinoma endometriale (190). Il LNG-IUS
può diminuire l’iperplasia endometriale e/o la trasformazione maligna dell’endometrio in donne in
postmenopausa in terapia sostitutiva estrogenica
(191). È stato anche dimostrato che il LNG-IUS
ha un effetto protettivo endometriale nelle donne che assumono tamoxifene per la terapia del
cancro al seno (192).
• Un aspetto nuovo in ambito oncologico riguarda il potenziale effetto protettivo dei COC sul
tumore del colon-retto (193-195). Il ruolo
dei fattori riproduttivi e ormonali sulla carcinogenesi del colon-retto è stato a lungo suggerito
dalle evidenze di un maggiore incidenza di questo tipo di tumore nell’uomo rispetto alla donna
(196,197). Diversi studi hanno suggerito una relazione inversa tra uso di COC e il rischio di cancro
del colon-retto (194,198).
Una metanalisi mostra una riduzione approssima19
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tivamente del 20% del rischi di cancro del colon
retto nelle donne che fanno uso di COC rispetto
ai controlli, senza però evidenziare una chiara associazione con la durata d’uso degli stessi. Infatti,
questo effetto protettivo è maggiore se l’uso del
COC è concomitante o recente (199). A tale riguardo in un ampio studio prospettico europeo
(EPIC) è stata esaminata l’associazione esistente tra utilizzo di COC e rischio di cancro del
colon-retto (200). Dai risultati è emerso come
la durata di utilizzo COC e i fattori riproduttivi
(tra cui l’età al menarca, età alla menopausa, tipo
di menopausa, abortività pregressa, la parità, la
durata della gravidanza e l’allattamento al seno)
non sono associati al rischio di cancro del colonretto. Non esistono dati a riguardo sugli effetti
dell’anello vaginale o del cerotto pur ipotizzando
un possibile effetto similare ai COC. I possibili
meccanismi di azione per questa chemioprevenzione potrebbero essere un effetto degli estrogeni sulla produzione degli acidi biliari secondari
(201,202), sulla riduzione dell’IGF-1 circolante
(203,204), sulla protezione del gene del recettore
degli estrogeni da processi di metilazione (205) e
su altri processi biologici (206-210).
• I COC non sono protettivi sul cancro al seno,
cancro della cervice, e tumore del fegato. E’ stato accertato un lieve aumento del
rischio di cancro al seno tra le utilizzatrici di
COC, ma non delle pregresse utilizzatrici. Il rischio infatti scompare 5-10 anni dall’interruzione
(211-221). In genere l’aumento del rischio si evidenzia soprattutto nelle giovani donne che facciano uso di COC prima del primo parto. Il basso rischio di base di queste donne rende questo
incremento di rischio insignificante dal punto di
vista clinico (222). I dati recenti, limitati alle sole
donne HPV-positive, indicano che l’uso a lungo
termine di COC può aumentare il rischio di tumore invasivo o in situ della cervice nelle donne
che sono portatrici di HPV da lungo tempo (223226). Una tale associazione può essere presente
sia per carcinoma squamoso che per adenocarcinoma della cervice (227). Nel complesso, i limiti
20
dei dati disponibili e le difficoltà nel differenziare
l’effetto predominante della HPV sulla carcinogenesi lasciano la questione ancora aperta. Diversi
studi epidemiologici pubblicati fino al 1996 hanno
indicato un’associazione tra uso di COC a lungo
termine e tumore primitivo del fegato (228,229).
I dati pubblicati su questo argomento sono stati
rivisti nel giugno 1998 da parte dell’International
Agency for Research on Cancer (IARC) Working
Group (171); in tale occasione si è concluso indicando che vi sono elementi sufficienti per evidenziare un’associazione diretta tra l’uso di OC e il
rischio di cancro del fegato.
In conclusione nessuno grande studio di coorte
prospettico con follow-up prolungato ha osservato
un aumento del rischio complessivo di insorgenza di
patologia tumorale o di mortalità tra le utilizzatrici di COC (230). Addirittura molti hanno suggerito
importanti benefici a lungo termine della contraccezione orale in ambito oncologico, in particolare si fa
riferimento all’effetto protettivo dei CO utilizzabile
come chemioprevenzione nelle giovani donne portatrici della mutazione genica BRCA.
Riduzione della Mortalità
I rischi e i benefici legati all’uso dei COC vanno bilanciati con i rischi connessi alla gravidanza, in quanto sebbene la mortalità associata alla gravidanza e al
parto sia bassa, qualsiasi metodo efficace nel controllo delle nascite, che quindi impedisce la gravidanza,
riduce la mortalità materna.
Questa considerazione è particolarmente importante quando la si leghi all’età della donna in quanto il rischio di mortalità materna è maggiore in donne tra i
35-39 anni ed ancora di più tra i 40 ed i 44 anni (231).
Studi internazionali hanno anche evidenziato che la
mortalità tra donne utilizzatrici e non di COC era
inferiore per le donne utilizzatrici (232,233).
Tutti questi vantaggi si sono consolidati nel corso
del tempo in parallelo con la riduzione dei rischi
cardiovascolari (234-240) legata alla progressive diminuzione delle dosi ormonali presenti nei preparati contraccettivi.
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Congresso nazionale
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nomegestrolo acetato 2,5 mg/estradiolo 1,5 mg
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Zoely 2,5 mg/1,5 mg compresse rivestite con
film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Compresse attive bianche
rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di nomegestrolo
acetato e 1,5 mg di estradiolo (come emiidrato). Compresse placebo gialle rivestite con
film: la compressa non contiene principi attivi. Eccipiente: Ogni compressa attiva bianca
rivestita con film contiene 57,71 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa placebo
gialla rivestita con film contiene 61,76 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo
degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita
con film (compressa). Compresse attive rivestite con film: bianche, rotonde, con la
scritta “ne” impressa su entrambi i lati. Compresse placebo rivestite con film: gialle,
rotonde, con la scritta “p” impressa su entrambi i lati. 4. INFORMAZIONI CLINICHE.
4.1 Indicazioni terapeutiche Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di
somministrazione Posologia Deve essere assunta una compressa ogni giorno, per 28
giorni consecutivi. Ogni confezione inizia con 24 compresse attive bianche, seguite da 4
compresse placebo gialle. Una volta terminata una confezione si inizia immediatamente
la confezione successiva, senza interrompere l’assunzione giornaliera delle compresse
e indipendentemente dalla presenza o assenza del sanguinamento da sospensione. Il
sanguinamento da sospensione inizia generalmente dopo 2-3 giorni dall’assunzione
dell’ultima compressa bianca e può non essere ancora terminato all’inizio della nuova
confezione. Vedere “Controllo del ciclo” nel paragrafo 4.4. Popolazioni particolari
Compromissione renale Benché non siano disponibili dati in pazienti con compromissione
renale, è improbabile che la compromissione renale abbia effetti sull’eliminazione di
nomegestrolo acetato ed estradiolo. Compromissione epatica Non sono stati condotti
studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il metabolismo degli ormoni
steroidei può essere compromesso nelle pazienti con malattia epatica grave, l’uso di
Zoely non è indicato in queste donne fino a che i valori di funzionalità epatica non siano
ritornati normali (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Uso orale. Come
prendere Zoely Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente
alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere assunte con
un po’ di liquido, secondo necessità, nell’ordine indicato sul blister. Alla confezione sono
allegate etichette adesive che recano l’indicazione dei 7 giorni della settimana. La donna
deve scegliere l’etichetta che inizia con il giorno in cui comincia ad assumere le
compresse e applicarla sul blister. Come iniziare a prendere Zoely In assenza di una
contraccezione ormonale precedente (nel mese passato) La prima compressa deve
essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno delle mestruazioni).
In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Passaggio da un
contraccettivo ormonale combinato (contraccettivi orali combinati (COC), anello vaginale
o cerotto transdermico) La donna deve assumere Zoely preferibilmente il giorno
successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi)
del suo COC precedente, al più tardi il giorno successivo all’intervallo senza assunzione
di compresse o con assunzione di compresse placebo del suo COC precedente. In caso
di anello vaginale o cerotto transdermico, la donna deve iniziare ad assumere Zoely
preferibilmente il giorno della rimozione del dispositivo, al più tardi il giorno previsto per
l’applicazione successiva. Passaggio da un metodo a base di solo progestinico
(minipillola, impianto, iniettabile) o di un dispositivo intrauterino ormonale (Intra Uterine
System, IUS) Il passaggio dalla minipillola può avvenire in un giorno qualsiasi e Zoely
deve essere assunto il giorno successivo. Un impianto o IUS può essere rimosso in un
giorno qualsiasi e Zoely deve essere assunto il giorno della rimozione. Nel caso di un
contraccettivo iniettabile, Zoely deve essere assunto il giorno nel quale sarebbe stata
prevista l’iniezione successiva. In tutti questi casi, alla donna deve essere consigliato di
utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo fino a che siano trascorsi 7 giorni di
assunzione ininterrotta delle compresse attive bianche. Dopo un aborto nel primo
trimestre di gravidanza L’assunzione può essere iniziata immediatamente. In tal caso
non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Dopo un parto o un aborto nel
secondo trimestre di gravidanza Alla donna deve essere consigliata l’assunzione tra i
giorni 21 e 28 dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In
caso di inizio più tardivo, alla donna deve essere consigliato l’uso di un metodo di
barriera aggiuntivo fino a che non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta delle
compresse attive bianche. Tuttavia, se sono già avvenuti rapporti sessuali, prima di
iniziare l’uso del COC deve essere esclusa una gravidanza, oppure la donna deve
attendere la comparsa del primo ciclo mestruale. Per l’uso durante l’allattamento vedere
paragrafo 4.6. Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più compresse Le
raccomandazioni seguenti si riferiscono esclusivamente alla dimenticanza delle
compresse attive bianche: In caso di ritardo inferiore a 12 ore nell’assunzione di una
qualsiasi compressa attiva, la protezione contraccettiva non è ridotta. La donna deve
30
assumere
la compressa dimenticata non appena se ne ricorda e quindi assumere le
compresse successive all’ora abituale. In caso di ritardo superiore a 12 ore
nell’assunzione di una qualsiasi compressa attiva, la protezione contraccettiva può
essere ridotta. Il comportamento da tenersi in caso di dimenticanza si basa su due
regole fondamentali: - sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse
attive bianche per una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. quante più compresse attive bianche sono state dimenticate e quanto più vicino sono
alle 4 compresse placebo gialle, tanto maggiore è il rischio di gravidanza. Giorno 1-7 La
donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche
se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad
assumere le compresse all’ora abituale. Inoltre, nei 7 giorni successivi deve essere
utilizzato un metodo di barriera, ad esempio un preservativo. In caso di rapporti sessuali
nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza. Giorno
8-17 La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne
ricorda, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi
continua ad assumere le compresse all’ora abituale. A condizione che la donna abbia
assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa
dimenticata, non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Tuttavia, se ha
dimenticato più di 1 compressa, la donne deve essere istruita ad adottare ulteriori
misure precauzionali per 7 giorni. Giorno 18-24 Il rischio di affidabilità ridotta è
imminente per la vicinanza con la fase di assunzione delle compresse placebo. Tuttavia,
modificando lo schema di assunzione delle compresse, può ancora essere prevenuta
una riduzione della protezione contraccettiva. Attenendosi ad una delle due opzioni
seguenti non è quindi necessario adottare ulteriori misure contraccettive, a condizione
che la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse nei 7 giorni precedenti la
prima compressa dimenticata. In caso contrario, deve attenersi alla prima delle due
opzioni e adottare ulteriori misure precauzionali nei 7 giorni successivi. 1) La donna deve
assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò
significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad assumere
le compresse all’ora abituale, fino a terminare le compresse attive. Le 4 compresse
placebo dell’ultima fila devono essere smaltite. La confezione blister successiva deve
essere iniziata immediatamente. È improbabile che si verifichi un sanguinamento da
sospensione fino al termine delle compresse attive della seconda confezione, ma
durante l’assunzione delle compresse possono manifestarsi spotting o metrorragia. 2)
La donna può anche essere istruita a interrompere l’assunzione delle compresse attive
della confezione blister attuale. In tal caso, deve assumere le compresse placebo
dell’ultima fila per un massimo di 4 giorni, compresi i giorni in cui ha dimenticato le
compresse, e quindi proseguire con la confezione blister successiva. Se la donna ha
dimenticato di assumere qualche compressa e conseguente assenza delsanguinamento
da sospensione nella fase delle compresse placebo, deve essere considerata
l’eventualità di una gravidanza. Dimenticanza di compresse placebo gialle La protezione
contraccettiva non è ridotta. Le compresse gialle dell’ultima (4a) fila del blister possono
essere ignorate. Tuttavia, le compresse dimenticate devono essere eliminate per evitare
di prolungare inavvertitamente la fase di assunzione del placebo. Avvertenze in caso di
disturbi gastrointestinali In caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad es. vomito o
diarrea), l’assorbimento dei principi attivi può essere incompleto e devono essere
adottate misure contraccettive addizionali. In caso di vomito entro 3-4 ore dopo
l’assunzione di una compressa bianca, una nuova compressa deve essere assunta al più
presto. Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dall’ora di
assunzione abituale. Qualora trascorrano più di 12 ore, si applicano le istruzioni relative
alla dimenticanza delle compresse riportate nel paragrafo 4.2 “Come comportarsi in
caso di dimenticanza di una o più compresse”. Se la donna non desidera modificare lo
schema abituale di assunzione, deve prelevare la compressa o le compresse bianche
aggiuntive da un’altra confezione. Come spostare o ritardare le mestruazioni Per
ritardare le mestruazioni, la donna deve proseguire con un’altra confezione blister di
Zoely senza assumere le compresse placebo gialle della confezione attuale. Il ciclo può
essere prolungato nella misura desiderata, fino al termine delle compresse attive
bianche della seconda confezione. L’assunzione regolare di Zoely riprenderà dopo che
siano state assunte le compresse placebo gialle della seconda confezione. La donna
nella fase di prolungamento del ciclo potrà presentare metrorragia o spotting. Per
spostare le mestruazioni a un giorno della settimana diverso da quello previsto dallo
schema di assunzione attuale, la donna può accorciare la fase delle compresse placebo
gialle di un massimo di 4 giorni. Quanto più breve sarà l’intervallo, tanto maggiore sarà
il rischio che non si verifichi il sanguinamento da sospensione e che si manifestino
metrorragia e spotting durante l’assunzione della confezione successiva (come avviene
quando ritarda la mestruazione). 4.3 Controindicazioni I COC non devono essere
utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni riportate di seguito. Poiché non
sono ancora disponibili dati epidemiologici riguardanti i COC contenenti 17β-estradiolo,
le controindicazioni dei COC contenenti etinilestradiolo
sono considerate valide anche
per Zoely. Se una qualsiasi delle condizioni seguenti dovesse verificarsi per la prima
volta durante l’uso di Zoely, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente
interrotta. - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Zoely. Presenza o anamnesi di trombosi venosa (trombosi venosa profonda, embolia
polmonare). - Presenza o anamnesi di trombosi arteriosa (ad es. infarto miocardico) o
condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio, angina pectoris). Presenza o anamnesi di accidente cerebrovascolare. - Anamnesi di emicrania con
sintomi neurologici focali. - Presenza di un grave o di molteplici fattori di rischio di
trombosi venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come ad es.: - diabete mellito con
sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave. - Predisposizione
ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come ad es. resistenza alla
proteina C attivata (APC), deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di
proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina,
lupus anticoagulante). - Pancreatite o anamnesi di pancreatite se associata a
ipertrigliceridemia grave. - Presenza o anamnesi di malattia epatica grave fino al ritorno
alla normalità dei valori di funzionalità epatica. - Presenza o anamnesi di tumori epatici
(benigni o maligni). - Tumori maligni dipendenti da steroidi sessuali noti o sospetti (ad es.
tumori degli organi genitali o della mammella). - Emorragia vaginale non diagnosticata.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze In presenza di una
qualsiasi delle condizioni/fattori di rischio citati di seguito, i benefici dell’uso di Zoely
devono essere valutati caso per caso in rapporto ai possibili rischi e discussi con la
donna prima che decida di assumere Zoely. In caso di peggioramento, esacerbazione o
prima comparsa di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio citati, la donna
deve contattare il proprio medico. Il medico dovrà quindi decidere se l’uso di Zoely
debba essere interrotto. Tutti i dati riportati di seguito si basano sui dati epidemiologici
ottenuti con COC contenenti etinilestradiolo. Zoely contiene 17β-estradiolo. Poiché non
sono ancora disponibili dati epidemiologici riguardanti i COC contenenti estradiolo, le
avvertenze sono considerate valide anche per Zoely. Patologie circolatorie - L’uso di un
qualsiasi COC (Zoely compreso) comporta un aumento del rischio di tromboembolia
venosa (TEV) rispetto al mancato uso. L’aumento del rischio di TEV è massimo nel primo
anno in cui la donna utilizza un contraccettivo orale combinato. - Gli studi epidemiologici
hanno mostrato che, nelle donne senza fattori di rischio noti per la TEV che utilizzano
contraccettivi orali combinati contenenti basse dosi di estrogeni (<50 µg di
etinilestradiolo), l’incidenza della TEV è compresa tra circa 20 casi per 100.000 annidonna (per i COC contenenti levonorgestrel) e 40 casi per 100.000 anni-donna (per i COC
contenenti desogestrel/gestodene). In confronto, si osservano 5-10 casi per 100.000
anni-donna nelle non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale
nell’1-2 % dei casi. Non è noto come Zoely influisca su questo rischio in confronto ad
altri COC. - Dagli studi epidemiologici emerge inoltre un’associazione tra l’uso dei COC
e un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco
ischemico transitorio). - In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di COC è stata
segnalata trombosi a carico di altri vasi sanguigni, ad es. delle vene o arterie epatiche,
mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non esiste consenso sulla correlazione tra la
comparsa di tali eventi e l’uso dei COC. - I sintomi della trombosi venosa o arteriosa o di
un insulto cerebrovascolare possono comprendere: dolore e/o gonfiore inusuale
unilaterale all’arto inferiore; dolore improvviso intenso al torace, con o senza irradiazione
al braccio sinistro; dispnea improvvisa; crisi improvvisa di tosse; qualsiasi cefalea
inusuale, grave, prolungata; improvvisa perdita parziale o totale del visus; diplopia;
disartria o afasia; vertigine; collasso con o senza crisi focale; improvvisa debolezza o
intorpidimento molto marcato a carico di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori;
addome acuto. - Il rischio di eventi tromboembolici nelle utilizzatrici di COC aumenta
con: • l’aumento dell’età; • un’anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia venosa
pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di
sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima di
usare un contraccettivo ormonale qualsiasi; • immobilizzazione prolungata, interventi di
chirurgia rilevanti, qualsiasi intervento chirurgico a carico degli arti inferiori, trauma
considerevole. In tali situazioni è opportuno interrompere l’uso del medicinale (in caso di
interventi di chirurgia elettiva almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo prima
che siano trascorse due settimane dopo la rimobilizzazione completa. Il trattamento
antitrombotico deve essere preso in considerazione se l’uso del COC non è stato
interrotto; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2). - Non esiste
consenso sul ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio
della trombosi venosa. • Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un
insulto cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta con: - l’aumento dell’età; - il
fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l’aumento dell’età,
in particolare nelle donne sopra i 35 anni d’età. Le donne di età superiore a 35 anni
devono essere fortemente esortate a non fumare se desiderano utilizzare un COC);
- dislipoproteinemia; -obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);
- ipertensione; - emicrania; - patologia delle valvole cardiache; - fibrillazione atriale;
- anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa pregressa in un fratello/sorella o
genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la
donna deve consultare uno specialista prima di usare un contraccettivo ormonale
qualsiasi. - Le altre condizioni mediche che sono state associate a eventi circolatori
avversi comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremicoemolitica, malattie intestinali infiammatorie croniche (ad es. morbo di Crohn o colite
ulcerosa) e malattia a cellule falciformi. - L’aumento del rischio di tromboembolia nel
puerperio deve essere tenuto in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e
allattamento” vedere paragrafo 4.6). - Un aumento della frequenza o gravità
dell’emicrania (che può essere prodromica a un evento cerebrovascolare) durante l’uso
del COC può essere un motivo per interrompere immediatamente l’uso di Zoely. Le
utilizzatrici dei COC devono essere istruite specificamente a contattare il medico in caso
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di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l’uso del COC
deve essere interrotto. Deve essere iniziata una contraccezione adeguata a causa della
teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). Tumori - In alcuni studi
epidemiologici è stato riportato un aumento del rischio di carcinoma cervicale nelle
donne che utilizzano COC per periodi prolungati (> 5 anni), ma è ancora controverso
quanto questi dati siano attribuibili ad altri fattori, come ad es. il comportamento
sessuale e il virus del papilloma umano (HPV). Non sono disponibili dati epidemiologici
sul rischio di carcinoma cervicale nelle utilizzatrici di Zoely. - Con l’uso di COC a dosaggio
superiore (50 µg di etinilestradiolo), il rischio di carcinoma dell’endometrio e di
carcinoma ovarico è ridotto. Deve essere confermato se ciò sia valido anche per i COC
contenenti 17β-estradiolo. - Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato
che esiste un rischio relativo lievemente aumentato (RR = 1,24) di diagnosi di carcinoma
mammario nelle donne che attualmente utilizzano COC. Il rischio aggiuntivo scompare
gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso di COC. Poiché il carcinoma
mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni d’età, il maggiore numero di
diagnosi di carcinoma mammario nelle utilizzatrici attuali e recenti di COC è basso in
relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Il carcinoma mammario
diagnosticato nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato COC tende ad essere
generalmente in uno stadio clinicamente meno avanzato del carcinoma diagnosticato
nelle donne che non hanno mai utilizzato COC. L’aumento del rischio osservato può
essere dovuto ad una diagnosi più precoce del carcinoma mammario nelle utilizzatrici di
COC, agli effetti biologici dei COC o a una combinazione di questi due fattori. - In casi rari
sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici
maligni nelle utilizzatrici di COC. In casi isolati, questi tumori hanno causato emorragie
intra-addominali con pericolo di vita. Un tumore epatico deve quindi essere considerato
nella diagnosi differenziale in presenza di dolore grave in sede addominale superiore,
aumento di volume del fegato o segni di emorragia intra-addominale nelle utilizzatrici di
COC. Altre condizioni - Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare positiva
per l’ipertrigliceridemia possono avere un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso
di COC. - Sebbene siano stati osservati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte
utilizzatrici di COC, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita una
correlazione tra l’uso di COC e l’ipertensione clinica. Tuttavia, se si sviluppa
un’ipertensione clinicamente significativa e duratura durante l’uso di un COC, è prudente
che il medico sospenda l’assunzione delle compresse e tratti l’ipertensione. Se
appropriato, l’uso di COC può essere ripreso se è possibile ottenere valori pressori
normali con la terapia anti-ipertensiva. - È stata riportata la comparsa o il peggioramento
delle seguenti condizioni sia durante la gravidanza, sia durante l’uso dei COC, ma
l’evidenza di una correlazione con l’uso dei COC non è definitiva: ittero e/o prurito
correlato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico;
sindrome uremico-emolitica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito
correlata a otosclerosi. - Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni
possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. - La presenza di una
disfunzione epatica acuta o cronica può rendere necessaria l’interruzione dell’uso dei
COC fino al ritorno alla normalità dei marker di funzionalità epatica. Una recidiva di ittero
colestatico verificatosi per la prima volta durante la gravidanza o l’uso pregresso di
steroidi sessuali rende necessaria l’interruzione dell’uso dei COC. - Benché i COC
possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al
glucosio, non vi è evidenza di una necessità di modificare il regime terapeutico nelle
donne diabetiche che utilizzano COC a basse dosi (contenenti < 0,05 mg di
etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate con attenzione
durante l’uso di un COC, in particolare nel primo mese di assunzione. - Il peggioramento
di una depressione, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa sono stati associati all’uso
dei COC. Occasionalmente può verificarsi cloasma, in particolare nelle donne con
anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare
l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso dei COC. Le pazienti
affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o
da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Esame/consulto medico Prima di iniziare o riprendere l’uso di un COC deve essere
raccolta l’anamnesi completa (comprendente l’anamnesi familiare) e deve essere
esclusa una gravidanza. La pressione arteriosa deve essere misurata e, se indicato dal
punto di vista clinico, deve essere effettuato un esame obiettivo che tenga conto delle
controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna
deve inoltre essere istruita a leggere con attenzione il foglio illustrativo e ad attenersi alle
istruzioni. La frequenza e la natura dei successivi controlli periodici devono essere
basate sulle linee guida standard e personalizzate per ogni donna. Le donne devono
essere informate che i contraccettivi orali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e
da altre malattie a trasmissione sessuale. Efficacia ridotta L’efficacia dei COC può essere
ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza delle compresse (vedere paragrafo 4.2),
disturbi gastrointestinali durante l’assunzione delle comprese attive (vedere paragrafo
4.2) o trattamenti concomitanti con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Controllo del
ciclo Con tutti i COC si possono verificare perdite di sangue irregolari (spotting o
metrorragia), in particolare nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di qualsiasi
perdita ematica irregolare è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa
3 cicli. La percentuale di utilizzatrici di Zoely che ha manifestato perdite di sangue
all’interno del ciclo dopo tale periodo di adattamento è stata del 15-20 %. Se le
irregolarità persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, cause non
ormonali devono essere considerate e procedure diagnostiche adeguate sono indicate
per escludere la presenza di neoplasie maligne o di una gravidanza. Può essere
necessario un raschiamento. Nelle utilizzatrici di Zoely, la durata dei sanguinamenti da
31
sospensione ammonta in media a 3-4 giorni. Nelle utilizzatrici di Zoely è anche possibile
che non si verifichi il sanguinamento da sospensione, benché non siano in gravidanza.
Negli studi clinici, il sanguinamento da sospensione è stata assente nei cicli 1-12 nel
18-32 % dei casi. In tali casi, l’assenza del sanguinamento da sospensione non è stata
associata a una maggiore frequenza di metrorragia/spotting nei cicli successivi. Il 4,6 %
delle donne non ha manifestato sanguinamento da sospensione nei primi tre cicli di
utilizzo, e in questo sottogruppo l’assenza di sanguianemnto da sospensione nei cicli
successivi è stata frequente, essendo compresa tra il 76 % e l’87 % delle donne. Il 28 %
delle donne non ha manifestato sanguinamento da sospensione in almeno uno dei cicli
2, 3 e 4, associata con un’assenza di sanguinamento da sospensione più frequente nei
cicli successivi, compresa tra il 51 % e il 62 %. Se il sanguinamento da sospensione è
assente e Zoely è stato assunto secondo le istruzioni descritte nel paragrafo 4.2, è
improbabile che la donna sia in gravidanza. Tuttavia, una gravidanza deve essere
esclusa prima di continuare l’uso di Zoely, se Zoely non è stato assunto come prescritto
o in caso di assenza di due sanguinamenti da sospensione consecutivi. Popolazione
pediatrica Non è noto se la quantità di estradiolo contenuta in Zoely sia sufficiente a
mantenere livelli adeguati di estradiolo nelle adolescenti, in particolare per quanto
riguarda l’acquisizione di massa ossea (vedere paragrafo 5.2). 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed altre forme di interazione Interazioni Interazioni di altri medicinali con
Zoely Le interazioni tra i contraccettivi orali e i medicinali induttori enzimatici possono
indurre metrorragia e anche fallimento contraccettivo. Esempi di principi attivi che
inducono gli enzimi epatici e, quindi, aumentano la clearance degli ormoni sessuali,
comprendono: fenitoina, fenobarbital, primidone, bosentan, carbamazepina, rifampicina
e medicinali o preparati erboristici contenenti erba di San Giovanni e, in misura ridotta,
oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. Anche gli inibitori della proteasi
HIV che hanno un potenziale di induzione (ad es. ritonavir e nelfinavir) e gli inibitori non
nucleosidici della transcrittasi inversa (ad es. nevirapina ed efavirenz) possono influire
sul metabolismo epatico. Con le sostanze induttrici degli enzimi epatici, deve essere
utilizzato un metodo di barriera durante la co-somministrazione dei medicinali e nei 28
giorni successivi alla loro sospensione. In caso di trattamento prolungato con sostanze
induttrici degli enzimi epatici deve essere preso in considerazione un metodo
contraccettivo alternativo. Non sono stati effettuati studi di interazione con Zoely, ma due
studi con rifampicina e ketoconazolo, rispettivamente, sono stati effettuati con una
combinazione ad alte dosi di nomegestrolo acetatoestradiolo (nomegestrolo acetato
3,75 mg + 1,5 mg di estradiolo) in donne in post-menopausa. L’uso concomitante di
rifampicina riduce l’AUC0-∞ di nomegestrolo acetato del 95 % e aumenta l’AUC0-tlast
di estradiolo del 25 %. L’uso concomitante di ketoconazolo (dose singola da 200 mg) non
modifica il metabolismo dell’estradiolo, ma sono stati osservati aumenti privi di rilevanza
clinica del picco di concentrazione (85 %) e dell’AUC0-∞ (115 %) di nomegestrolo
acetato. Conclusioni simili sono attese nelle donne potenzialmente fertili. Effetti di Zoely
su altri medicinali I contraccettivi orali possono alterare il metabolismo di altri medicinali.
Particolare attenzione deve essere prestata all’interazione con lamotrigina. Esami
diagnostici L’uso di steroidi contraccettivi può influire sui risultati di determinate indagini
di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale
e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), ad es. della globulina che lega i
corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei
carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni sono
generalmente comprese negli intervalli normali di laboratorio. 4.6 Fertilità, gravidanza
e allattamento Gravidanza Zoely non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una
gravidanza durante l’assunzione di Zoely, l’ulteriore assunzione deve essere interrotta.
La maggior parte degli studi epidemiologici non ha rivelato né un aumento del rischio di
difetti alla nascita nei bambini di donne che hanno fatto uso di COC contenenti
etinilestradiolo prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione
accidentale di COC contenenti etinilestradiolo nelle fasi precoci della gravidanza. I dati
clinici su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti avversi di
Zoely sul feto o neonato. Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità
riproduttiva con la combinazione nomegestrolo acetato / estradiolo (vedere dati preclinici
di sicurezza nel paragrafo 5.3). Allattamento Piccole quantità di steroidi contraccettivi
e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno, ma non vi sono prove
di effetti avversi sulla salute del bambino. L’allattamento può essere influenzato dai COC,
perché questi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno.
Pertanto, l’uso dei COC non deve essere raccomandato fino allo svezzamento completo
e alle donne che desiderano allattare deve essere proposto un metodo contraccettivo
alternativo. Fertilità Zoely è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni
sul ripristino della fertilità, vedere paragrafo 5.1. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull’uso di macchinari Con Zoely non sono stati effettuati studi sulla capacità
di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, nelle utilizzatrici di COC non sono
stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8 Effetti
indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati condotti sei studi clinici
multicentrici della durata massima di un anno per valutare la sicurezza di Zoely. Sono
state arruolate in totale 3.434 donne di età compresa tra 18 e 50 anni, che hanno
completato 33.828 cicli. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse
possibilmente correlate che sono state osservate nelle utilizzatrici di Zoely sono elencate
nella tabella seguente. Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione
per sistemi e organi e alla frequenza; molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10),
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Anno 5 • n° 3
Reazione avversa secondo la terminologia MedDRA1
Classificazione per
sistemi e organi
Molto comune
Comune
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
Non comune
aumento dell’appetito,
ritenzione idrica
Raro
diminuzione
dell’appetito
Disturbi psichiatrici
riduzione della libido,
depressione/umore depresso,
alterazioni dell’umore
aumento della
libido
Patologie del
sistema nervoso
Patologie
dell’occhio
Patologie vascolari
Patologie
gastrointestinali
Patologie
epatobiliari
cefalea,
emicrania
disturbi
dell’attenzione
intolleranza alle lenti a contatto/
secchezza oculare
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo
nausea
acne
iperidrosi, alopecia,
prurito, pelle secca,
seborrea
Patologie sistemiche e
condizioni relative
alla sede di somministrazione
Esami diagnostici
secchezza del
cavo orale
colelitiasi,
colecistite
cloasma,
ipertricosi
sensazione di
pesantezza
Patologie del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie
dell’apparato
riproduttivo
e della mammella
vampate
Distensione
addominale
Sanguinamento
da sospensione
anomala
metrorragia,
menorragia,
dolore mammario,
dolore pelvico
aumento del peso
corporeo
ipomenorrea,
gonfiore mammario,
galattorrea, spasmo
uterino, sindrome
premestruale, massa
in sede mammaria,
dispareunia,
secchezza
vulvovaginale
odore vaginale,
fastidio
vulvovaginale
irritabilità, edema
fame
aumento degli enzimi
epatici
1 32
Nell’elenco è riportato il termine MedDRA più adatto a descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non compaiono nell’elenco, ma devono
essere tenuti in considerazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali
combinati contenenti etinilestradiolo è stata osservata una serie di reazioni avverse, che
sono discusse più dettagliatamente nel paragrafo 4.4. 4.9 Sovradosaggio Dosi multiple
massime pari a cinque volte la dose giornaliera di Zoely e dosi singole massime pari
a 40 volte la dose giornaliera di solo nomegestrolo acetato sono state utilizzate nelle
donne senza che si siano presentati problemi di sicurezza. Sulla base dell’esperienza
complessiva con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono presentarsi
sono nausea, vomito e, nelle ragazze, lieve perdita di sangue vaginale. Non esistono
antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETà FARMACOLOGICHE.
5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e
modulatori dell’apparato genitale, progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse, codice
ATC: G03AA14. Il nomegestrolo acetato è un progestinico altamente selettivo, derivato
dal progesterone, un ormone steroideo naturale. Il nomegestrolo acetato presenta
un’elevata affinità per il recettore umano del progesterone e possiede un’attività antigonadotropa, un’attività anti-estrogenica mediata dal recettore del progesterone, una
moderata attività anti-androgenica, ed è privo di qualsiasi attività estrogena, androgena,
glucocorticoide o mineralcorticoide. L’estrogeno contenuto in Zoely è il 17β-estradiolo,
un estrogeno naturale identico al 17β-estradiolo endogeno umano. L’effetto
contraccettivo di Zoely si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali
sono considerati l’inibizione dell’ovulazione e le alterazioni della secrezione cervicale. In
due studi comparativi randomizzati, in aperto, di efficacia-sicurezza, oltre 3.200 donne
sono state trattate per un massimo di 13 cicli consecutivi con Zoely e oltre 1.000 donne
con drospirenone 3 mg – etinilestradiolo 30 µg (regime 21/7). Nel gruppo di Zoely sono
stati riportati acne nel 15,4 % delle donne (contro il 7,9 % nel gruppo di confronto),
aumento ponderale nell’8,6 % delle donne (contro il 5,7 % nel gruppo di confronto) e
sanguinamento da sospensione anomala (principalmente assenza di sanguinamento da
sospensione) nel 10,5 % delle donne (contro lo 0,5 % nel gruppo di confronto). Nello
studio clinico condotto con Zoely nell’Unione Europea sono stati determinati i seguenti
indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni: Insuccesso del metodo:
0,40 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 1,03) Insuccesso del metodo ed
errore dell’utilizzatrice: 0,38 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 0,97). Nello
studio clinico condotto con Zoely negli Stati Uniti sono stati determinati i seguenti
indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni: Insuccesso del metodo:
1,22 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 2,18) Insuccesso del metodo ed
errore dell’utilizzatrice: 1,16 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 2,08). In
uno studio randomizzato, in aperto, 32 donne sono state trattate per 6 cicli con Zoely.
Dopo l’interruzione dell’assunzione di Zoely, nel 79 % delle donne è stata osservata una
ripresa dell’ovulazione nei primi 28 giorni successivi all’ultima compressa assunta. In
uno studio clinico è stata valutata l’istologia endometriale in un sottogruppo di donne (n
= 32) dopo 13 cicli di trattamento. Non sono stati rilevati risultati anomali. Popolazione
pediatrica Non sono disponibili dati di efficacia e di sicurezza nelle adolescenti al di
sotto dei 18 anni d’età. I dati farmacocinetici disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.
5.2 Proprietà farmacocinetiche Nomegestrolo acetato Assorbimento Il nomegestrolo
acetato somministrato per via orale è assorbito rapidamente. Le massime concentrazioni
plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari a circa 7 ng/ml, sono raggiunte 2 h dopo
somministrazione singola. La biodisponibilità assoluta di nomegestrolo acetato dopo
una dose singola è del 63 %. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti
con l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di nomegestrolo acetato. Distribuzione
Il nomegestrolo acetato è ampiamente legato all’albumina (97-98 %), ma non si lega
alla globulina legante gli ormoni sessuali (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) o alla
globulina legante i corticoidi (Corticoid Binding Globulin, CBG). Il volume di distribuzione
apparente di nomegestrolo acetato allo stato stazionario è di 1.645 ± 576 l. Metabolismo
Il nomegestrolo acetato è metabolizzato in molti metaboliti idrossilati inattivi da parte
degli enzimi epatici del citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP3A5, con un
possibile contributo di CYP2C19 e CYP2C8. Il nomegestrolo acetato e i suoi metaboliti
idrossilati subiscono un esteso metabolismo di fase 2, con formazione di glucurono e
solfato coniugati. La clearance apparente allo stato stazionario è di 26 l/h. Eliminazione
L’emivita di eliminazione (t1/2) è di 46 h (range di 28-83 h) allo stato stazionario.
L’emivita di eliminazione dei metaboliti non è stata determinata. Il nomegestrolo acetato
è escreto con le urine e le feci. Approssimativamente l’80 % della dose è escreto nelle
urine e nelle feci entro 4 giorni. L’escrezione di nomegestrolo acetato è stata pressoché
completa dopo 10 giorni e le quantità escrete sono state superiori nelle feci in confronto
alle urine. Linearità È stata osservata linearità di dose nel range 0,625-5 mg (valutata
in donne fertili e in post-menopausa). Condizioni di stato stazionario La farmacocinetica
del nomegestrolo acetato non è influenzata dall’SHBG. Lo stato stazionario è raggiunto
dopo 5 giorni. Le massime concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari
a circa 12 ng/ml, sono raggiunte 1,5 h dopo la somministrazione. Le concentrazioni
plasmatiche medie allo stato stazionario sono di 4 ng/ml. Interazioni farmacologiche
In vitro, il nomegestrolo acetato non determina induzione o inibizione di rilievo degli
enzimi del citocromo P450 e non presenta interazioni clinicamente rilevanti con la
Anno 5 • n° 3
proteina di trasporto P-gp. Estradiolo Assorbimento L’estradiolo è soggetto a un marcato
effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è
approssimativamente dell’1 %. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti con
l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di estradiolo. Distribuzione La distribuzione
dell’estradiolo
esogeno ed
endogeno èdel
simile.
Gli estrogeni sono
ampiamente
distribuiti
Evoluzione
storica
controllo
della
fertilità
nell’organismo e generalmente presenti in concentrazioni maggiori negli organi
bersaglio degli ormoni sessuali. L’estradiolo circola nel sangue legato alla SHBG (37 %) e
all’albumina (61 %), mentre solo l’1-2 % circa è libero. Metabolismo L’estradiolo esogeno
somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato. Il metabolismo dell’estradiolo
esogeno ed endogeno è simile. L’estradiolo è rapidamente trasformato nell’intestino e
nel fegato in molti metaboliti, principalmente estrone, che vengono successivamente
coniugati ed entrano nella circolazione enteroepatica. Esiste un equilibrio dinamico
tra estradiolo, estrone ed estrone-solfato dovuto a diverse attività enzimatiche
comprendenti estradiolo-deidrogenasi, sulfotransferasi e arilsolfatasi. L’ossidazione di
estrone ed estradiolo è dovuta agli enzimi del citocromo P450, principalmente CYP1A2,
CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9. Eliminazione L’estradiolo
è rapidamente eliminato dalla circolazione. A causa del metabolismo e della circolazione
enteroepatica è presente un ampio pool circolante di estrogeno solfati e glucuronidi. Ne
deriva un’emivita di eliminazione di estradiolo altamente variabile corretta al basale,
che è pari a 3,6 ± 1,5 h in seguito a somministrazione endovenosa. Condizioni di stato
stazionario Le massime concentrazioni sieriche dell’estradiolo ammontano a circa 90
pg/ml e sono raggiunte 6 h dopo la somministrazione. Le concentrazioni sieriche medie
sono di 50 pg/ml e questi livelli di estradiolo corrispondono alla fase precoce e tardiva
del ciclo mestruale. Popolazioni particolari Popolazione pediatrica La farmacocinetica
del nomegestrolo acetato (obiettivo primario) dopo una singola dose orale di Zoely è
stata simile nelle adolescenti sane post-menarca e nei soggetti adulti. Tuttavia, dopo una
singola dose orale, per la componente estradiolo (obiettivo secondario) l’esposizione è
stata minore del 36 % nelle adolescenti in confronto ai soggetti adulti. La rilevanza clinica
di questo risultato non è nota. Effetti della compromissione renale Non sono stati effettuati
studi per determinare gli effetti delle malattie renali sulla farmacocinetica di Zoely. Effetti
della compromissione epatica Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti
delle malattie epatiche sulla farmacocinetica di Zoely. Tuttavia, gli ormoni steroidei
possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica.
Gruppi etnici Non sono stati effettuati studi formali per determinare la farmacocinetica
nei gruppi etnici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a dosi ripetute
con estradiolo, nomegestrolo acetato o con la combinazione hanno evidenziato gli effetti
previsti di estrogeni e progestinici. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati con
la combinazione hanno evidenziato una tossicità fetale, compatibile con l’esposizione
all’estradiolo. Con la combinazione non sono stati condotti studi di genotossicità e
carcinogenesi. Il nomegestrolo acetato non è genotossico. Tuttavia, si deve ricordare
che gli steroidi sessuali possono favorire la proliferazione di determinati tessuti e tumori
ormone-dipendenti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa (compresse attive bianche rivestite con film e compresse
placebo gialle rivestite con film) Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460)
Crospovidone (E1201) Talco (E553b) Magnesio stearato (E572) Silice colloidale anidra.
Rivestimento della compressa (compresse attive bianche rivestite con film) Poli(vinil
alcool) (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco (E553b). Rivestimento
della compressa (compresse placebo gialle rivestite con film) Poli(vinil alcool) (E1203)
Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) Ferro
ossido nero (E172). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede
alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/alluminio contenente 28 compresse rivestite con film (24 compresse
rivestite con film bianche e 4 compresse rivestite con film gialle). Confezioni: 28 e
84 (3 x 28) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Le compresse
dei COC (incluse le compresse di Zoely) che non servono più non devono essere
gettate nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Le sostanze ad attività ormonale
contenute nella compressa possono avere effetti nocivi se raggiungono l’ambiente
acquatico. Le compresse devono essere restituite alla farmacia o smaltite diversamente
in condizioni di sicurezza in conformità alla normativa locale vigente. Questo aiuterà
a proteggere l’ambiente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO. Theramex S.r.l. Via Messina 38 20154 Milano Italia. 8. NUMERO(I)
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. EU/1/11/690/001; AIC n.
041400019/E - 28 COMPRESSE (24 ATTIVE + 4 PLACEBO). EU/1/11/690/002; AIC n.
041400021/E - 3 x 28 COMPRESSE (24 ATTIVE + 4 PLACEBO). 9. DATA DELLA PRIMA
AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Data della prima autorizzazione:
27 luglio 2011. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Novembre 2011. Informazioni più
dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei
Medicinali: http://www.ema.europa.eu.
33
N
E
W
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eti
MULT-1043282-0000-MLT-J-06/2014
Anno 5 • n° 3
®
Depositato presso A.I.F.A. in data 17/02/2012
TH060212
nomegestrolo acetato 2,5 mg/estradiolo 1,5 mg
Semplice
E2 Naturale
Innovativa
La 1a e unica
pillola E2
monofasica

SIC Donna news • Anno 5 • n° 3 - S.I.C.

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