Diapositiva 1 - Società Triveneta di Chirurgia

Epidemiologia, fattori di rischio
ed aspetti molecolari del carcinoma gastrico
Valli De Re (FSC, CRO, Aviano)
Trend incidenza in Italia
1921, due ricercatori
statunitensi Copeland e
Wales realizzarono il
“frigorifero”
1924 commercializzazione
“surgelati”
1983 due scienziati australiani:
Barry Marshall e Robin Warren
scoprono l’helicobacter pylori
POOL Airtum 2005-2007.
TREND INCIDENZA 1975-2008 (Stati-Uniti)
Anno 2012
(1,3%)
stomach
1970
Stomach cancer incidence rates by sex in select registries, 1998-2002.
Jemal A et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010
©2010 by American Association for Cancer Research
Queste ampie variazioni regionali riflettono principalmente le
differenze nella prevalenza di infezione da H. pylori, che è associato
al cancro gastrico in oltre il 60% dei casi in tutto il mondo.
A cui si aggiungono le differenze di prevalenza del fumo che
rappresenta circa il 10% dei casi di cancro allo stomaco, in
particolare carcinoma del cardias
Le variazioni regionali sono state anche
attribuite a differenze di assunzione di sodio e di nitrato nella dieta
……….. si aggiungono fattori genetici, usanze e comportamenti di una comunità
Incidence by Site, Race, and Ethnicity, United States, 2004 to 2008
Tumori in Friuli Venezia Giulia:
In Friuli Venezia Giulia circa 5000 uomini e 4000 donne si ammalano ogni anno di tumore. Poco meno
del 5% dell’intera popolazione
6°
6°
Epidemiologia, CRO, Aviano, 2011
Per sesso e fascia di età
POOL Airtum 2005-2007.
Mortalità x maschi
Trends in Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2008.
In Italia
POOL Airtum 2005-2007.
Principali x causa di morte
POOL Airtum 2005-2007.
POOL Airtum 2005-2007.
sopravvivenza
La diagnosi precoce migliora notevolmente la sopravivenza
50-80%
7-27%
Cambiamento demografico
Longevità popolazione
X3
Sopra 65 anni 2050
Incidenza/mortalità
X2
prossimi 20-40 anni
GC 2° posto x mortalità
Cambiamento demografico
2010
DIAGNOSI PRECOCE in popolazione a rischio
knowledge on pathogenetic mechanism induced by HP
gastroenterology
pathology
microbiology
Translation of data
in clinical practice
Validation of biomarkers
improvement in patient survival
Individuazione di marcatori predittivi/prognostici di risposta
ai trattamenti chemio/radioterapici
Treatment and follow up
Curative and follow up
Medical Oncology
Surgery
Radiotherapy
pathology
laboratory
Preneoplastic and follow up
gastroentrology
improving the
therapeutic index of
existing therapies
through the design of a more personalized therapy
based on the clinical characteristics of the patient
and the characteristics of the tumor
microbiology
Individualization and
Validation of old and new
markers
Individuazione di carcinosi peritoneali
Surgery
pathology
Citologia peritoneale
Proteomica differenziale
Stadiazione e classificazione
Valore prognostico
Indicatore per trattamento
For patients undergoing a potentially curative resection, for whom the
treatment plan will be affected, it is important to know the peritoneal cytology
status before definitive surgical treatment.
ANZ journal of surgery, 2010
Fattori di rischio di progressione
infezione da Helicobacter Pylori
50% popolazione mondiale HP+
Rischio X 2.1 - 6.7
60% GC
Eradicazione
rischio GC (Fucase 2008)
Anche se……….‹5% evolve a cancro
biological agents classified as “carcinogenic to humans” (Group 1)
International Agency for Research on Cancer (IARC), 2009
Current concepts in the management of
Helicobacter pylori infection: the
Maastricht III Consensus Report (2006)
Persistent infection with various microbial organisms accounts
for 18% of cancers worldwide
2010
Importante il momento in cui viene effettuata
l’eradicazione da HP
1630 pts; Follow-up 7.5 aa
Pts senza atrofia,
Metasplasia intestinale o
displasia
988 pts; Follow-up 7.5 aa
Wong et al. JAMA 2004
Profilassi: eradicazione di HP dopo resezione endoscopica di early
GC riduce il rischio di sviluppare GC metacroni.
OR 0·353 (95% CI 0·161–0·775)
p=0·009
follow-up 3 aa
505 pts.
hanno sviluppato
un GC metacrono:
9 pts contro 24 pts
Lancet 2008
Fattori di rischio di progressione
EREDITARIETA’
x 2-3
familiari di primo grado con tumore gastrico (10-15% GC,
ma solo 1-3% di questi dimostra una chiara forma ereditaria).
RR x 7.0 diffuse e x 1.4 intestinal
CANCRO GASTRICO EREDITARIO
Il cancro gastrico ereditario di istotipo "diffuso" è una malattia a trasmissione
autosomica dominante attribuita ad una mutazione del gene E-cadherina (CDH1).
Il rischio di sviluppare cancro nel corso della vita per i portatori di mutazione è del
67% negli uomini e dell’83% nelle donne.
Screening/sorveglianza di membri di famiglie affette da cancro gastrico ereditario
International Gastric Cancer
Linkage Consortium
management dei soggetti riscontrati portatori
della mutazione di E-caderina
- le recenti raccomandazioni dell’IGCLC suggeriscono la gastrectomia
profilattica, a meno che la mutazione sia di incerto significato.
- nel caso che il soggetto rifiuti la gastrectomia, una sorveglianza endoscopica su
base annuale è raccomandata.
- La stessa sorveglianza endoscopica è raccomandata nei soggetti che, pur
rientrando nei criteri di screening genetico, non risultino portatori di mutazione.
una serie di pubblicazioni ha evidenziato che foci di
cancro early si riscontrano nella quasi totalità (> 90%) di
portatori della mutazione sottoposti a chirurgia, anche
se asintomatici e con biopsie endoscopiche negative
Tecniche endoscopiche avanzate, quali la
cromoendoscopia e l’endomicroscopia confocale,
potrebbero migliorare la sensibilità della sorveglianza
endoscopica in questi soggetti, ma richiedono ulteriore
validazione.
CDH1 genetic screening in sporadic
gastric cancer and subjects
at risk to develop gastric cancer:
•
•
•
•
48 Gastric Cancers
59 First Degree-Relatives
20 Autoimmune Metaplasic Atrophic Gastritis
52 Healthy Blood Donors
Germ-line DNA was extracted from peripheral leucocytes
and screened for CDH1 mutations by PCR amplification
and sequencing of the 16 CDH1 exons
V. De Re , M. Garziera, et al 2012
CDH1 genetic screening results :
Clinical Group
GC
GC
(2/48)
GC
GC
relatives
Mutation Type
5’UTR substitution
Silent
(4/48) NEW
FDR
(2/59)
FDR
FDR
(1/59)
Frequency
4.2 %
14.6
Missense
8.3 %
5’UTR substitution
3.4%
Silent
10.2%
Missense
1.7 %
Silent
15 %
Missense
5%
autoimmune
AAG
AAG
Donors
(1/20)
HD
HD
Silent
(1/52)
Missense
11.5 %
1.9 %
portatori di mutazione per sindrome
di Lynch (poliposi familiare)
Incidenza stimata S. Lynch: 2.8%
2014 S.Lynch, 1970-2003
8%
100 anni fà, con la prima descrizione della
sindrome di Lynch, il GC era predominante
sul cancro colorettale.
Cancer Type
General
Population Risk
5.3%
Rischio di GC era di 2.9
(MHL1) e 6.3 (MSH2)
volte più elevato nei
portatori di mutazione
per la sindrome
rispetto alla
popolazione generale
Lynch Syndrome
(MLH1 and MSH2
heterozygotes
Risk
Mean Age
of Onset
Colon
5.5%
52%-82%
44-61
years
Endometrium
2.7%
25%-60%
48-62
years
Stomach
<1%
6%-13%
56 years
Ovary
1.6%
4%-12%
42.5 years
Hepatobiliary tract
<1%
1.4%-4%
Not
reported
Urinary tract
<1%
1%-4%
~55 years
Small bowel
<1%
3%-6%
49 years
Brain/central nervous system
<1%
1%-3%
~50 years
Sebaceous neoplasms
<1%
1%-9%
Not
reported
L.CAPELLE,Gastroenterology 2010
popolazione tedesca; da Kohlmann W, Gruber SB. HNPCC. In GeneReviews.
Fattori di rischio di progressione
lesioni precancerose
92.250 pazienti Olandesi
Gastrite atrofica autoimmune
Gastrite atrofica autoimmune
Presenza di autoanticorpi verso
•La pompa protonica (H+, K+ ATPasi)
•Il recettore per la gastrina
Anemia)
•Il fattore intrinseco (Vit B12
2% popolazione in Italia
X3 pazienti con altre malattie autoimmuni come
tiroidite e diabete tipo I
x2 HLA-DRB1*03 and DRB1*04
(Edith Lahnera,Roma 2010; Aino Mirjam Oksanen, Svezia 2010)
HP è un evento indispensabile per lo sviluppo della malattia o
’evento necessario al suo perpetuarsi ????
M. Ito, ALIMENTARY PHARMACOL. & THERAP.
2002
The complete genome sequence of a chronic atrophic
gastritis Helicobacter pylori strain: Evolution during
disease progression
Jung D. Oh, PNAS 2006
DIGE Analysis
Samples
Gastric cancer ‘GC’
Corpo
16
Antro
13
Patients
14
Duodenal ulcer ‘UD’
12
11
8
Autoimmune gastritis ‘GAA’
3
2
4
DeCyderTM 2D
De Re V, Repetto O, et al. 2012
Serum Ghrelin as a Marker of Atrophic Body Gastritis in Patients with
Parietal Cell Antibodies
Gherlin
Gastrin
Pepsinogen I/II
serum ghrelin levels are negatively
affected by autoimmune gastritis,
and represent the most sensitive
and specific noninvasive markers
for selecting those patients at high
risk for having gastric damage that
need to undergo further
investigation.
Serenella Checchi, J Clin Endocrinol Metab 2007
GHRELIN
Kojima M et al. Science, 1999
È un ormone prodotte dalle
Cellule P/D1 del fondo dello
stomaco e le cellule ε del
pancreas che stimolano
l’appetito.
Acido Octanoid
Importante per legame a
recettore e quindi per
l’attività della grelina
Dal 2001 …. hormone-producing gastrointestinal endocrine tumors
Immunohistochemical and quantitative mRNA Gastric and oesophageal adenocarcinomas
have no ghrelin- producing cells. JOURNAL OF CLINICAL PATHOLOGY , 2007
Ghrelin come marcatore non invasivo
Could the plasma ghrelin level be a novel and non-invasive marker for gastric
cancer. Gastroenterology (2007)
Serum ghrelin is inversely associated with risk of subsequent oesophageal squamous cell
carcinoma Gut 2011
The Relationship Between Serum Ghrelin and the Risk of Gastric and Esophagogastric
Junctional Adenocarcinomas . J Natl Cancer Inst (2011)
Ghrelin e risposta ai chemoterapici
Ghrelin inhibits 5-fluorouracil-induced apoptosis in colonic cancer cells. J Gast Hepatol 2011
Fattori di rischio
Tumore gastrico,
a proteggerci
ci pensano gli estrogeni
il trattamento con gli estrogeni annulla,
nei topi maschi, l'incidenza del cancro
allo stomaco causato dal batterio
Helicobacter pylori.
Creato topi in grado di produrre elevate quantità di gastrina, un ormone
che promuove lo sviluppo del tumore allo stomaco e, dopo averli
infettati con l'Helicobater, ha somministrato loro gli estrogeni,
ottenendo nel 100% dei casi la protezione dal cancro, contro il 40%
di casi di tumore nei topi non trattati con gli estrogeni.
James Fox, Massachusetts Institute of Technology di Cambridge (Stati Uniti)
Fattori di rischio
Fumo
Relative risk of stomach cancer among male ever-smokers
10% GC nel mondo
TOBACCO SMOKING AND
GASTRIC CANCER: REVIEW AND
META-ANALYSIS. Int. J. Cancer (1997)
Nitrati
Tali composti si formano quando i nitrati, che sono contenuti in alcuni alimenti,
vengono trasformati in nitriti nello stomaco; i nitriti a loro volta interagiscono con
le amine, formando nitrosamine, che hanno attività cancerogena. I nitrati si
trovano principalmente nei cibi affumicati o salati, poiché hanno la funzione di
conservanti
cancerogenesi del tumore gastrico
Pochi geni chiaramente implicati
Ospite
• E-cadherin Diffuso familiari
Diffuso sporadici
Batterio
• Cytotoxinassociated gene A (CagA)
Cag PAI
• β-catenin 17%-27% intestinali
• type IV secretion system (TFSS)
• K-ras 0-18% diffuso e intestinale
• vacuolating cytotoxin (VacA)
• Runx3
Fenomeni epigenetici
• Metilazione
• Stress ossidativo
• miRNA
Meccanismi molecolari di controllo della transizione
epitelio-mesenchimale (EMT)
Cancer Stem Cell (CSC) e Bone Marrow-Derived Cells
(BMDC) as a Source of the Cancer Stem Cell
Infiammazione cronica, risposta immunitaria
TISSUE EXPRESSION
E-cadherin (E-CAD) is reported to be related to the invasion of
cancer cells, and a low-level expression of E-cadherin is
considered to be an indication of poor prognosis
Clin Cancer Res 2000
Stretta correlazione fra E-CADH e
micrometastasi periferiche (p = .001 )
Ann Surg Oncol, 2010
Both abnormal E-cad expression and
peripheral blood micrometastasis (PBMM by
RQ-PCR cytokeratin 18) were significantly
associated with lymph node metastasis, TNM
stage, and lymphatic invasion.
Both cases with altered E-cad expression and
cases with positive PPMM showed shorter
relapse-free survival (RFS) and OS
(P = .003 and <.001, respectively).
Tumor Biol. (2010)
Soluble
On multivariate analysis, soluble E-cadherin is an
independent factor predicting long-term survival.
GC
Preoperative elevated sE-cadherin level is associated with poor
prognosis in colorectal cancer. J Surg Res. 2011
Advantages of adjuvant chemotherapy for
patients with triple-negative breast cancer : usefulness of
prognostic markers E-cadherin and Ki67.
Breast Cancer Research 2011
Adhesion molecule protein signature (E-cadherin, epithelial cell
adhesion molecule, and N-cadherin), in ovarian cancer effusions is
prognostic of patient outcome
NEGATIVO
NUCLEARE
CITOPLASMATICO
INTESTINALE
NEGATIVO
NUCLEARE
CITOPLASMATICO
DIFFUSO
Kosei Ito,et al.2005
40% stadio I
90% stadio IV
Inattivo 83% GC, per silenziamento o mislocalizzazione
Principalmente dovuto a ipermetilazione
Ipermetilazione correlata a H.Pylori
Trend ipermetilazione da precancerosi a tumore (personale communicazione)
Valutazione ipermetialzione possibile anche su periferico (personale comunicazione)
Association with Gastric Cancer Risk pylori -Infected Gastric Mucosae and its
Possible High Levels of Aberrant DNA Methylation in Helicobacter
Takao Maekita, Kazuyuki Nakazawa, Mami Mihara, et al.
2006
GmeATC
- CH3 basi azotate
H. Pylori
La funzione di questa metilazione è quella di
proteggere il genoma della cellula dall'attacco delle
endonucleasi di restrizione da lei stessa prodotte,
come mezzo di resistenza all'attacco di fagi
CpG Il dinucleotide CpG è poco rappresentato nel
DNA degli eucarioti, parti regolative e promotori dei
geni eucariotici-La metilazione della citosina è
anche un importante fattore di mutazione
C→U
meC→T (mismatch)
Development of the invasive phenotype
is associated with the phenomenon of
epithelial:mesenchymal transition
(EMT).
The loss of epithelial-cell markers (e.g. E-cadherin, gamma catenin, others) is
associated with disease progression and metastatic potential of a tumor.
epithelial tumor cells lose cell polarity and cell-junction proteins and at the same
time acquire protein mesenchymal-cell markers (e.g. vimentin, fibronectin, others)
and signal transduction activities associated with mesenchymal cells facilitating
migration and survival in an anchorage-independent environment, and ultimately
metastasis at distal sites.
EMT gene expression is up-regulated in gastric epithelial cells infected with a
pathogenic strain of H pylori.
HP+
T=0 T=24h
H. pylori activates μ-calpain, an ubiquitin Ca2-dependent
cysteine proteases
Both E-cadherin and β-catenin are calpain substrates,
and proteolytic targeting of these proteins by calpain
deregulates β-catenin signaling
Calpain is activated by a heat-labile H. pylori surface component
H. pylori activates calpain via TLR2
O’Connor, 2011
Toll-Like Receptor Gene Variants
and the Risk of Gastric Cancer
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 20(12); 2594–602. ©2011 AACR.
Bone Marrow-Derived
Cells as a
Source of the Cancer
Stem Cell
PELAYO CORREA* and JEANMARIE HOUGHTON, 2007
HP e INFIAMMAZIONE
H. pylori induce una risposta infiammatoria
Attivando 2 vie distinte a livello epiteliale
Proliferazione cellulare
EPIYA sequence motifs
Helicobacter ISSN 1523-5378
Danno al DNA
aumento dello stress ossidativo
conseguente all’induzione dell’ossido
nitrico reduttasi da parte di H.P
(Gastroenterology 2007)
CagA also affects components
of tight and adherence junctions, loosening
the contacts between neighboring cells,
perturbing cell polarity,and initiating a
process referred to as epithelial-to
mesenchymal transition
R. Ferrero (Monash University, Australia).
THANKS !