Disturbi dello sviluppo sessuale
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Disturbi dello sviluppo sessuale
Disturbi dello sviluppo sessuale Gianni Russo Department of Pediatrics, Endocrine Unit, Scientific Institute San Raffaele Via Olgettina, 60 20132 Milan, Italy. Email [email protected], [email protected] Introduzione La “Consensus Statement” tra varie società scientifiche europee e americane e associazioni di pazienti del 2005 ha coniato il termine “Disorders of Sex Development” (DSD) per indicare tutte quelle condizioni congenite in cui lo sviluppo del sesso cromosomico, gonadico e fenotipico è atipico. Il termine DSD ha sostituito i termini in precedenza utilizzati, quali intersesso, inversione sessuale, ermafroditismo e pseudoermafroditismo, che costituivano fonte di confusione sia per gli operatori sanitari, sia per i genitori. È stata inoltre proposta una nuova classificazione dei DSD, che distingue le forme associate ad alterazioni dei cromosomi sessuali (Sex Chromosome DSD) dalle forme associate a normale corredo cromosomico (46,XX DSD e 46,XY DSD). Si tratta di situazioni cliniche molto difficili da gestire, in particolare in quei casi in cui l’attribuzione del sesso è incerta. Gli obiettivi principali sono favorire il benessere psico-fisico del paziente, permettere un corretto sviluppo somatico e un adeguato sviluppo dei caratteri sessuali secondari (spontaneo o indotto) in linea con il sesso di crescita e garantire le condizioni per una soddisfacente vita affettiva, sessuale e sociale. La gestione deve prevedere un team esperto e multi-disciplinare, che dovrebbe includere specialisti in neonatologia, endocrinologia e chirurgia/urologia pediatriche, ginecologia, andrologia, radiologia, genetica, biologia molecolare e psicologia. Tale team multidisciplinare deve garantire non solo un iniziale approccio clinico per giungere alla corretta diagnosi e di conseguenza all’attribuzione di sesso, ma anche un adeguato follow-up per garantire i vari interventi medici, chirurgici, psicologici che possono rendersi necessari. L’assistenza psicologica deve essere parte integrante della gestione dei DSD al fine di promuovere un adattamento positivo alla situazione, dapprima dei genitori e poi del soggetto affetto. Devono essere fornite informazioni veritiere, calibrate sulle capacità di comprensione della famiglia e del paziente, in modo tale da poter condividere il trattamento medico ritenuto più appropriato a prescindere dal desiderio di “normalizzazione”. I gruppi di sostegno hanno anch’essi un ruolo importante nella fornitura di assistenza per le famiglie e i pazienti con DSD. Genetica e diagnosi molecolare Negli ultimi decenni sono avvenuti numerosi progressi circa la conoscenza delle basi fisiopatologiche e genetiche della determinazione e della differenziazione sessuale. Sono stati identificati numerosi geni implicati in tale processo; tuttavia il ruolo di alcuni geni è ancora da chiarire e, probabilmente, altri geni critici devono essere ancora scoperti. Definire la diagnosi molecolare è utile per migliorare la gestione clinica e per offrire un’accurata consulenza genetica alla famiglia. Le nuove tecniche di sequenziamento del genoma e dell’esoma (whole- genome e whole-exome sequencing) permettono di analizzare simultaneamente tutti i geni coinvolti nei DSD; oggi rappresentano principalmente uno strumento di ricerca, ma nel futuro potranno divenire un utile strumento diagnostico soprattutto nei casi in cui una diagnosi precoce è critica per la gestione clinica. Occorre una stretta collaborazione tra clinico, genetista clinico, biologo molecolare, bioinformatico con il fine di definire l’approccio di indagine genetica più appropriato, per l’interpretazione dei dati e del loro significato clinico. Tecniche di dosaggio ormonale Attualmente i saggi immunologici rappresentano le tecniche impiegate di routine per il dosaggio degli ormoni steroidei per la loro sensibilità, per la loro rapidità di analisi e per la loro possibilità di automazione. Tuttavia mancano di un’adeguata specificità, elemento essenziale data la notevole somiglianza strutturale tra loro degli steroidi. Le tecniche cromatografiche accoppiate alla spettrometria di massa stanno acquisendo un ruolo sempre più rilevante nel dosaggio degli steroidi sui diversi campioni biologici. I principali vantaggi rispetto ai saggi immunologici convenzionali sono l’elevata specificità e la possibilità di dosare un elevato numero di analiti attraverso un singolo processo di analisi su un campione biologico di volume ridotto (pochi μl). I dati ottenuti attraverso la determinazione del profilo steroideo sono maggiormente informativi dal punto di vista clinico rispetto alla misurazione del singolo ormone e assumono un’importante rilevanza diagnostica. Diagnosi e terapia pre-natale Oggi grazie al crescente ricorso ai test pre-natali e al miglioramento delle tecniche ecografiche sempre più frequentemente il sospetto diagnostico può essere posto già in epoca pre-natale in seguito al riscontro “occasionale” di anomalia genitale all’ecografia, di anomalie/aneuploidie dei cromosomi sessuali da villocentesi o amniocentesi oppure per discordanza tra sesso cromosomico ottenuto mediante villocentesi/amniocentesi e sesso fenotipico osservato con l'ecografia. La discrepanza genotipo-fenotipo interessa circa 1:2500 gravidanze. La diagnosi pre-natale può essere proposta in caso di familiarità per patologie ereditarie (iperplasia surrenalica congenita, sindrome da insensibilità agli androgeni…). La diagnosi pre-natale si pone come obiettivi identificare e descrivere correttamente l’anomalia, comunicare alla coppia il sospetto o la diagnosi, ipotizzare l’eziologia valutando l’utilità di eventuali test genetici, identificare le condizioni che possono mettere a rischio la sopravvivenza del nascituro in epoca neonatale e descrivere gli interventi medici, chirurgici e psicologici indicati nel periodo post-natale. Attribuzione del sesso e “terzo sesso” L’attribuzione del sesso nei neonati con genitali ambigui è tuttora molto controversa. Inoltre, la gestione clinica ha subito dei cambiamenti rispetto al recente passato per numerosi motivi: una migliore conoscenza dei DSD, l’insoddisfazione espressa da alcuni pazienti e da alcune associazioni di pazienti circa la gestione medica, l’interesse dei media per determinate situazioni cliniche… Ogni situazione richiede un’approfondita valutazione degli aspetti biologici, della storia naturale della specifica condizione e anche del contesto socioculturale in cui il soggetto vive. L’attribuzione sessuale deve essere successiva alla formulazione di una corretta diagnosi e alla valutazione di vari aspetti: età alla diagnosi, potenziale fertilità, possibilità di una normale funzione sessuale, funzionalità endocrina, possibile imprinting ormonale fetale, ambiente sociale e familiare in cui vive il paziente. Le linee guida della “Intersex Society of North America” propongono interventi medici e chirurgici solo di fronte ad una reale, attuale e imminente minaccia per l’integrità fisica del soggetto, non forzando il paziente verso una “normalizzazione” sociale. Tali linee guida invitano, nei casi in cui non si manifesti un’urgenza medica, a ritardare gli interventi chirurgici e a posticipare i trattamenti ormonali per consentire una partecipazione attiva del soggetto alla decisione, sia in riferimento alla propria percezione della identità sessuale che in riferimento al bilanciamento dei rischi e benefici dell’intervento. La Germania è il primo stato in Europa e il secondo al mondo (dopo l’Australia) a riconoscere legalmente il "terzo genere". Quei bambini che presentano alla nascita organi genitali non esclusivamente femminili o maschili possono dunque essere registrati all'anagrafe come "neutri". I genitori potranno quindi scegliere di non dichiarare il sesso del bambino nell'atto di nascita, che poi da adulto potrà optare per uno dei due sessi o per rimanere "indeterminato". Questo permette di ridurre le pressioni sui genitori e permette di evitare un’affrettata scelta chirurgica invasiva. Conclusioni La disponibilità di nuove tecniche di dosaggio ormonale e di biologia molecolare e la creazione di network di studio sovra-nazionali sui DSD potranno contribuire all’ulteriore progresso nella conoscenza delle basi fisiopatologiche e genetiche della determinazione e della differenziazione sessuale e potranno permettere di formulare una diagnosi in un maggior numero di soggetti. Potranno pertanto contribuire a garantire e/o migliorare quel benessere psico-fisico a lungo termine, che costituisce il principale obiettivo nella gestione dei soggetti affetti da DSD. Intersex Society of North America. 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