Gastroprotezione in terapia antiaggregante

Le Reti di Cardiologia, Gastroenterologia e Neurologia del Piano
Sanitario Regionale, nella riunione di consenso avvenuta il 21
gennaio 2011 presso l’Auditorium della Regione Liguria, hanno
concordato sulla rilevanza del problema sanitario del rischio
emorragico in terapia antiaggregante e sulla necessità di fare
proprie le raccomandazioni americane in materia e divulgarle ai
medici di Medicina Generale e alle altre Reti.
Documento di consenso delle reti di cardiologia,
gastroenterologia e neurologia su:
Gastroprotezione in terapia antiaggregante
piastrinica
La terapia antiaggregante piastrinica è un cardine nel trattamento delle
malattie cardiovascolari e neurovascolari ma può essere causa di
emorragie digestive per cui vi è consenso, nei soggetti con fattori di
rischio emorragico, ad associare una terapia di gastroprotezione con
inibitori di pompa protonica (IPP).
Premesse
Nel 2009, a seguito di diverse segnalazioni e revisioni scientifiche, vi è stata
un’allerta mondiale sulla possibilità di riduzione di efficacia terapeutica del
clopidogrel,
la più utilizzata delle tienopiridine, in associazione con IPP, per
inibizione del sistema citocromo 2C19, da cui dipende la trasformazione del
clopidogrel da pro-farmaco a metabolita farmacologicamente attivo. Questa
allerta (ripresa dall’AIFA nell’agosto 2009) ha determinato una riduzione dell’uso
combinato di clopidogrel (in o senza associazione all’aspirina) ed IPP, con
conseguente aumento delle emorragie digestive. Questo problema, dibattuto in
numerosi articoli scientifici nel 2010, ha portato all’elaborazione di un documento
di consenso sull’uso combinato di tienopiridine ed IPP da parte delle Società
Scientifiche Cardiologiche e Gastroenterologiche Americane.
Riportiamo quindi la sintesi riassuntiva del lavoro di consenso americano e le
raccomandazioni di pratica clinica emerse dal consenso tra le Reti di Cardiologia,
Gastroenterologia e Neurologia del PSR ligure.
1 Sintesi delle evidenze
EVIDENZE SULLA TERAPIA ANTIAGGREGANTE
 Nei pazienti con sindromi coronariche acute (NSTEMI/STEMI rivascolarizzate o meno), clopidogrel in associazione con aspirina riduce in misura maggiore la morte cardio‐
vascolare e l’infarto in confronto all’aspirina da sola.  Nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (sia elettiva che in corso di infarto acuto) con impianto di stent la duplice terapia clopidogrel+aspirina riduce in misura maggiore rispetto all’aspirina da sola gli eventi CV e riduce la trombosi degli stents coronarici.  L’aspirina è associata ad un rischio maggiore di emorragia digestiva rispetto al clopidogrel. In associazione il rischio è 2‐3 volte maggiore rispetto all’aspirina da sola.  In prevenzione primaria, anche in presenza di danno d’organo (per esempio stenosi carotidee non necessitanti rivascolarizzazione) la terapia antiaggregante con aspirina o altro non è raccomandata in modo sistematico EVIDENZE SUL RISCHIO EMORRAGICO
 I pazienti con pregresso sanguinamento gastrointestinale (GI) sono a più alto rischio di sanguinare nuovamente in corso di terapia antiaggregante piastrinica.  Altri fattori che aumentano il rischio di sanguinamento GI sono: l’età avanzata (fattore di rischio assoluto), uso concomitante di anticoagulanti, cortisonici o farmaci antiinfiammatori non‐steroidei (FANS), l’infezione da Helicobacter Pylori.  Il rischio di sanguinamento aumenta in relazione al numero di fattori di rischio presenti nel singolo soggetto.  L’uso di IPP o di antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (H2RA) riduce il rischio di sanguinamento GI superiore in confronto a nessuna gastroprotezione.  Gli IPP hanno una capacità gastroprotettiva superiore agli H2RA. Gli IPP sono quindi raccomandati per ridurre il rischio di sanguinamento nei pazienti con storia di emorragia GI o fattori di rischio di sanguinamento GI che necessitano di terapia antiaggregante piastrinica singola o associata. L’età superiore ai 70 anni è quella di prevalenza dei ricoveri per emorragia digestiva superiore in Liguria: oltre il 68%. L’uso di IPP o H2RA non è raccomandato di routine nei soggetti senza fattori di rischio emorragico GI.
2 EVIDENZE SULLE INTERAZIONI
 Gli studi farmacocinetici e farmacodinamici, usando i tests di aggregazione piastrinica come endpoint surrogato, suggeriscono che l’uso concomitante di clopidogrel e IPP riduce l’effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel. La più forte evidenza di interazione è tra omeprazolo e clopidogrel. Non vi è sicurezza che modificazioni di questi endpoints surrogati abbiano un vero riscontro clinico.  Studi osservazionali ed un solo studio randomizzato hanno dimostrato effetti inconsistenti sull’evoluzione delle malattie CV dell’uso combinato di IPP e tienopiridine. Un’interazione clinicamente importante non si può escludere in particolari sottogruppi di pazienti, come i metabolizzatori cosiddetti “poveri” del clopidogrel. E’ possibile concludere che l'interazione fra IPP e clopidogrel non è un effetto di
classe degli IPP, ma è legato soprattutto a omeprazolo e esomeprazolo che, oltre
che substrati, sono anche inibitori del citocromo 2C19; le evidenze di interazione
sono molto minori per lansoprazolo e praticamente assenti per pantoprazolo e
rabeprazolo che dovranno essere quindi scelti a preferenza nel caso di terapia
combinata. (Comunicato AIFA del 24/03/2010 su recepimento del Comunicato
EMEA [EMA/174948/2010] del 17/03/2010) .
Poichè sia l'effetto antiaggregante del clopidogrel che l'inibizione della pompa
protonica da parte degli IPP è irreversibile e duraturo, non ha alcun significato
favorevole sull'interazione differenziare l'orario di somministrazione dei due farmaci.
Si raccomanda una costante attenzione anche per altri farmaci che possono
interferire con il clopidogrel (per esempio fluoxetina).
Il presente documento non ha lo scopo di discutere una maggior o minor efficacia di
nuovi farmaci antiaggreganti alternativi al clopidogrel, quali il presugrel (una
tienopiridina già disponibile) e il ticagrelor (una pirimidina non ancora disponibile).
Su quest'ultima ad oggi non ci sono dati di interazione con gli IPP, mentre il
prasugrel, che richiede comunque un'attivazione metabolica tramite il citocromo
2C19, potrebbe avere una minore interazione con gli IPP rispetto al clopidogrel.
La decisione clinica dell’uso combinato di IPP e tienopiridine dipende dalla
valutazione rischio/beneficio di complicanze sia CV che GI.
3 RACCOMANDAZIONI
In prevenzione primaria, anche in presenza di danno d’organo (per esempio stenosi carotidee non necessitanti rivascolarizzazione) la terapia antiaggregante con aspirina o altro non è raccomandata in modo sistematico  In cardiologia

nei pazienti con sindromi coronariche acute (NSTEMI/STEMI rivascolarizzate o meno) clopidogrel + aspirina

nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (sia elettiva che in corso di infarto acuto) con impianto di stent clopidogrel + aspirina

nei pazienti con malattia CV su base aterosclerotica intolleranti all’aspirina clopidogrel è raccomandato come terapia alternativa
 In neurologia




La profilassi primaria dell’ictus ischemico non è indicata di routine; alcune condizioni particolari (soggetto diabetico con almeno un altro fattore di rischio; stenosi carotidea asintomatica) vanno discusse caso per caso
Per la profilassi secondaria in soggetto con TIA o Ictus ischemico non cardioembolico: ASA 100‐325 mg. (oppure ASA + dipiridamolo 25+200 mg, due v./die)
Nel caso precedente in pazienti intolleranti o allergici ad ASA o inefficacia ASA: clopidogrel 75 mg/die (nel caso di inefficacia ASA si impone rivalutazione neurologica su possibili cause di ictus)
Casi di Tia e ictus ischemico in cui risulta indicata doppia antiaggregazione clopidogrel + ASA:  soggetti con Ictus cardioembolico con non possono eseguire trattamento anticoagulante;
 soggetti che hanno effettuato procedure interventistiche di angioplastica con STENT (tronchi sovraortici o intracranici);
 soggetti con stenosi carotidea critica (>70%) in attesa di endoarteriectomia o stent
4 Gastroprotezione
Nei pazienti con patologie cardiovascolari e neuro vascolari aterosclerotiche in fase acuta (sindromi coronariche, rivascolarizzazioni meccaniche o chirurgiche, ictus ischemici e TIA), considerata l’acuzie e/o la presenza costante di terapia antiaggregante, viene raccomandata la sistematica somministrazione di IPP, indipendentemente dal rischio di sanguinamento GI. La prescrizione successiva alla dimissione andrà valutata sulla base di:  presenza di impianto di stent: andrà proseguito IPP comunque per tutto il tempo della associazione clopidogrel+aspirina;  presenza di fattori di rischio: pregressa emorragia digestiva, età superiore a 70 anni, concomitante terapia con anticoagulanti (orali o eparine sottocutanee) o FANS, infezione da Helicobacter Pylori sono casi in cui deve essere considerata sempre la gastroprotezione con IPP; l’infezione da H.P. deve essere ricercata, se presente effettuata terapia eradicante e mantenuta la gastroprotezione con IPP  assenza di fattori di rischio per sanguinamento GI: l’uso di IPP non è raccomandato di routine  la gastroprotezione deve essere fatta sempre alla dose terapeutica di ciascun IPP. 5 Le Reti hanno proposto all’AIFA l’ampliamento del Piano Terapeutico
per il clopidogrel nei casi di stent carotideo, di correzione di forame
ovale e di impianto di valvola aortica per via percutanea, attualmente
non riconosciute
Bibliografia essenziale
Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, Bhatt DL, Bjorkman DJ, Clark CB, Furgerg CD, Johnson DA, Kahi CJ, Laine L, Mahaffey KW, Quigley EM, Sheiman J, Sperling LS, Tomaselli GF. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Circulation 2010;122:2619‐2633 and Am J Gastroenterol 2010;105:2533‐2549 Gruppo di lavoro
Rete Cardiologica: R. Griffo (coll: D. Bertoli, F. Chiarella, G. Ghigliotti, G. Gigli, G. Mazzotta, F. Miccoli, P. Rubartelli) Rete Gastroenterologica: R. Testa (coll: G. Menardo, M. C. Parodi) Rete Neurologica: C. Serrati (coll: M. Del Sette, C. Finocchi, C.Gandolfo) Consulente farmacologa: A. Martelli Agenzia Reg. Sanitaria: E. Orsi (coll: C. Bellia, M. Bressi, F. Copello) 6