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NILOTINIB (29-10-2008)
Specialità: Tasigna® (Novartis )
Forma farmaceutica:
▪ 112 capsule rigide 200 mg - Prezzo: euro 6.172
ATC: L01XE08
Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori- Inibitori della proteina chinasi
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
Nilotinib è indicato per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase
cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.
Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.
Decisioni PTORV
Data riunione: 29-10-2008
Decisione: Inserito
Commenti:
La Commissione ha deciso di inserire il farmaco in prontuario con procedura di monitoraggio prevista
dall’AIFA.
Caratteristiche del prodotto
Nilotinib, un inibitore altamente selettivo della chinasi BCR-ABL, inibisce selettivamente la proliferazione e
induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma
Philadelphia nei pazienti con LMC [1,2]. Il farmaco è in grado di agire anche sulle mutazioni di questa
chinasi, mantenendo l’attività contro 32/33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad imatinib ma non nei
pazienti con la mutazione T315I che conferisce una resistenza crociata all’imatinib, al nilotinib e al
dasatinib (l’altro inibitore delle tirosin chinasi di recente introduzione).
Nilotinib è indicato per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase
cronica ed in fase accelerata, con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.
Nilotinib deve essere assunto due volte al giorno a distanza di 12 ore (dose raccomandata: 400 mg/bid) e
lontano dai pasti; in particolare, la scheda tecnica raccomanda di non assumere cibo nelle 2 ore
precedenti e per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose, in quanto il cibo ne aumenta la
biodisponibilità.
Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio.
Inquadramento della patologia
Le leucemie mieloidi sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione del sangue
periferico, del midollo osseo e di altri tessuti da parte di cellule neoplastiche del sistema emopoietico
[3,4].
Queste leucemie comprendono uno spettro di neoplasie maligne che, non trattate, variano da forme
rapidamente fatali fino a forme di lenta crescita. Sulla base del decorso in assenza di trattamento, la
leucemia mieloide viene tradizionalmente distinta in acuta e cronica.
La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara con una prevalenza di
circa 1/10.000 abitanti nell’UE [5]. Le cellule leucemiche sono caratterizzate nel 95% dei casi dalla
presenza nel loro nucleo di un cromosoma anomalo, detto “cromosoma di Philadelphia” che si forma in
seguito ad una traslocazione tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22 [2-4]. Questa traslocazione,
attraverso il trasferimento di materiale genetico da un cromosoma all’altro, causa la fusione di due geni
(il gene BCR del cromosoma 22 ed il gene ABL del cromosoma 9), normalmente separati: il gene ibrido
BCR-ABL che si viene a formare gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di questa malattia, inducendo
un aumento della capacità proliferativa delle cellule leucemiche e rendendole resistenti ai normali sistemi
di controllo della moltiplicazione cellulare.
La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi [3].
Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a crescere di numero
con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del volume della milza, ma
conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue “normali”. Durante questa fase il
controllo della malattia è abbastanza agevole.
Dopo un periodo di tempo variabile, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule
neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una leucemia
acuta, diventando aggressiva.
L’evoluzione in fase blastica può avvenire in modo improvviso o attraverso una fase intermedia definita
fase accelerata, che può durare da poche settimane a molti mesi.
La fase accelerata della malattia è caratterizzata dallo sviluppo di anemia ingravescente non imputabile a
perdite ematiche o chemioterapia, evoluzione clonale citogenetica, percentuale di blasti midollari o
periferici dal 10 al 20% o una conta piastrinica >100.000 µl.
Con il termine di crisi blastica invece si definisce una anemia acuta con una percentuale di blasti midollari
o periferici ≤ 20%. La fase blastica è la fase più avanzata ed è altamente refrattaria alla terapia.
Benché imatinib sia efficace nel trattamento dei pazienti con LMC di nuova diagnosi, un problema
rilevante è costituito dall’emergenza di resistenze [6]. L’incidenza di resistenza a due anni è stimata pari
al 80% nella fase blastica, al 40-50% nella fase accelerata e al 10% almeno nella fase cronica.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2009) riportano che dopo tre mesi di terapia
con imatinib i pazienti con LMC vengono distinti a seconda della presenza o meno di remissione
ematologica [7].
Nel caso di pazienti non in remissione o recidivanti le linee guida raccomandano di valutare la
compliance del paziente, considerare l’effettuazione dell’analisi mutazionale e, quindi, utilizzare
dasatinib o nilotinib oppure di riconsiderare l’opportunità di un trapianto allogenico.
I pazienti in remissione ematologica a tre mesi possono proseguire la terapia con imatinib al
medesimo dosaggio e devono essere rivalutati a sei mesi con esami citogenetici.
I pazienti trattati con dosi standard di imatinib vengono, quindi, rivalutati a sei mesi e classificati in
diverse categorie a seconda che presentino una risposta citogenetica completa, parziale/minore o
nessuna risposta. In particolare, se il paziente a sei mesi:
ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo
dosaggio;
ha raggiunto una risposta citogenetica parziale o minore può proseguire la terapia con imatinib al
medesimo dosaggio o passare ad un dosaggio più elevato (massimo 800 mg) se tollerato;
non ha raggiunto una risposta citogenetica: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del
paziente, considerare l’effettuazione dell’analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib
oppure di riconsiderare l’opportunità di un trapianto allogenico.
I pazienti vengono quindi rivalutati a 12 mesi e classificati in base alla tipologia di risposta
citogenetica. Se il paziente a 12 mesi:
ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo
dosaggio;
ha raggiunto una risposta citogenetica parziale può essere trattato con imatinib al medesimo
dosaggio o ad un dosaggio più elevato (massimo 800 mg) se tollerato;
presenta una recidiva o non ha raggiunto una risposta citogenetica o ha raggiunto una risposta
citogenetica minore: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare
l’effettuazione dell’analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure, in alternativa,
con imatinib ad alto dosaggio (800 mg massimo) se tollerato oppure riconsiderare l’opportunità di un
trapianto.
I pazienti vengono quindi rivalutati a 18 mesi e classificati in base alla tipologia di risposta
citogenetica. Se il paziente a 18 mesi:
ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo
dosaggio;
ha raggiunto una risposta citogenetica parziale: le linee guida raccomandano di utilizzare dasatinib o
nilotinib oppure, in alternativa, imatinib ad alto dosaggio (800 mg massimo) se tollerato oppure
riconsiderare l’opportunità di un trapianto;
presenta una recidiva o non ha raggiunto una risposta citogenetica o ha raggiunto una risposta
citogenetica minore: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare
l’effettuazione dell’analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure riconsiderare
l’opportunità di un trapianto.
Nel caso di un paziente con LMC in fase accelerata sono raccomandati dasatinib o nilotinib seguiti da
trapianto.
Le linee guida della British Society of Haematology (2007) [8] raccomandano per i pazienti che non
hanno risposto al trattamento di prima linea con imatinib l’impiego di un inibitore delle tirosin chinasi di
seconda generazione (dasatinib o nilotinib) purché il paziente non presenti la mutazione T315I di Bcr-Abl
che conferisce una resistenza crociata all’imatinib, al nilotinib e al dasatinib.
Trattamenti alternativi
Nella leucemia mieloide cronica l’obiettivo della terapia è ottenere una prolungata e durevole emopoiesi
non neoplastica non clonale, il che implica l’eradicazione di tutte le cellule contenenti il trascritto
BCR/ABL.
Il trapianto allogenico è l’unica terapia un grado di guarire la LMC e quando possibile è il trattamento di
scelta. Esso è tuttavia complicato da una percentuale elevata di mortalità precoce legata alla procedura
del trapianto.
Nei pazienti con LMC una risposta duratura viene prodotta nel trattamento con interferone e imatinib,
medicinale registrato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC)
con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo
osseo non è considerato come trattamento di prima linea e di pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in
fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica.
I pazienti che non rispondono a dosi standard di imatinib possono essere trattati con dosi più alte dello
stesso farmaco o con dasatinib (l’altro inibitore delle tirosin chinasi registrato in seconda linea) oppure
possono essere sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali.
Dasatinib, in particolare, è registrato per il trattamento di adulti con LMC in fase cronica, accelerata o in
fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato e
per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia
positivo (Ph+) e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
Dati di efficacia
L’efficacia e la tollerabilità di nilotinib sono stati valutate dall’EMEA in uno studio clinico di fase I/II in
aperto e non controllato, con bracci di trattamento separati per pazienti con LMC in fase cronica (studio
2101 E1) e per pazienti con LMC in fase accelerata (studio 2101 E2) [2]. Non sono disponibili studi di
confronto diretto con imatinib ad alto dosaggio o con dasatinib.
La fase I dello studio registrativo era stata condotta con l’obiettivo di individuare lo schema posologico da
utilizzare nelle fasi successive e valutarne la sicurezza [9]. Successivamente, lo studio è proseguito con 6
bracci di trattamento, solo due dei quali comprendevano pazienti con leucemia mieloide cronica in fase
cronica (studio 2101 E2) [10] e in fase accelerata (studio 2101 E1) [11] resistenti o intolleranti ad
imatinib. Gli altri quattro bracci di trattamento comprendevano, rispettivamente, pazienti con LMC in crisi
blastica, leucemia linfatica acuta ph+, sindrome ipereosinofila e mastocitosi sistemica (indicazioni non
registrate) [12].
In questo studio solo stati inclusi solo pazienti con performance status adeguato (WHO≤2) e funzionalità
cardiaca, epatica e renale normale [2].
Nello studio 2101 E2 sono stati arruolati complessivamente 320 pazienti con LMC in fase cronica, di cui
71% resistenti e 29% intolleranti a imatinib ≥600 mg/die [2]. In questo studio, nilotinib è stato
somministrato alla dose di 400 mg/bid fino a evidenza di risposta inadeguata o progressione di malattia
[10]. E’ stato consentito l’incremento del dosaggio a 600 mg/bid in caso di assenza di risposta
ematologica a 3 mesi, assenza di risposta citogenetica a 6 mesi, assenza di risposta citogenetica
maggiore a 12 mesi, perdita di risposta ematologica o risposta citogenetica, progressione di malattia e in
assenza di problemi di sicurezza. In una analisi ad interim su 280 pazienti (di cui 69% resistenti e 31%
intolleranti a imatinib ≥600 mg/die) il tasso di risposta citogenetica maggiore complessiva a sei mesi
(end-point primario di efficacia) è risultata pari al 48% [10].
Nella analisi condotta su 320 pazienti (non ancora pubblicata ma comunque descritta nella Scientific
Discussion dell’EMEA) una risposta citogenetica maggiore è stata osservata in 156 pazienti in fase cronica
(49%), di cui 107 (47%) resistenti e 49 (52%) intolleranti a imatinib [2]. La valutazione della
sopravvivenza (end-point secondario) stimata sui 320 pazienti trattati con nilotinib è stata del 95.5% a
12 mesi.
Nello studio 2101 E1 sono stati arruolati 119 pazienti con LMC in fase accelerata, di cui 81% resistenti e
19% intolleranti a imatinib [11]. Circa la metà dei pazienti aveva precedentemente assunto imatinib ad
un dosaggio ≥800 mg/die. Nilotinib è stato somministrato alla dose di 400 mg/bid fino a evidenza di
risposta inadeguata o progressione di malattia. Era, tuttavia, consentito l’incremento del dosaggio a 600
mg/bid in assenza di problemi di sicurezza e solamente in caso di mancato ritorno alla fase cronica entro
un mese, in caso di perdita di risposta ematologica o citogenetica e in caso di progressione di malattia.
Viceversa, è stata consentita una riduzione del dosaggio a 400 e 200 mg/die in caso di tossicità. In
questo studio, la percentuale di risposta ematologica complessiva confermata dopo 4 settimane (endpoint primario di efficacia) è risultata del 47%. Una risposta citogenetica maggiore (end-point secondario)
è stata raggiunta nel 29% dei pazienti con un tempo mediano alla risposta di 2 mesi. La sopravvivenza
globale a 12 mesi è stata stimata pari al 79% (IC=70-87%).
L’EMEA riporta che non sono disponibili dati di confronto diretto fra dasatinib e nilotinib [2]. Tuttavia,
considerando i dati disponibili e di confronto indiretto, l’efficacia dei due farmaci sembrerebbe
sovrapponibile sia nel trattamento di pazienti con LMC in fase cronica che nel trattamento di pazienti con
LMC in fase accelerata.
I dati disponibili suggeriscono che la resistenza crociata tra i farmaci di questa classe è quanto meno
incompleta per cui i pazienti che non rispondono a uno di questi farmaci potrebbero rispondere ad un
altro farmaco della stessa classe [13].
Sono stati resi noti come abstract i dati relativi all’efficacia di nilotinib in 67 pazienti con LMC (27 in fase
cronica, 15 in fase accelerata e 25 in crisi blastica) resistenti o intolleranti a imatinib e non responsivi ad
un successivo trattamento con dasatinib [12]. Tali pazienti sono stati trattati con nilotinib 400 mg/bid per
circa tre mesi. L’efficacia è stata valutata nei 55 pazienti (22 in fase cronica, 13 in fase accelerata e 20 in
crisi blastica) con almeno 4 mesi di follow up: un terzo dei pazienti in fase cronica ha raggiunto una
risposta citogenetica maggiore e un quarto dei pazienti in fase accelerata o in crisi blastica hanno
raggiunto una risposta ematologica.
Uno studio clinico recentemente pubblicato ha analizzato gli esiti di 113 pazienti trattati con nilotinib
(n=43) o dasatinib (n=70) dopo fallimento di una precedente terapia con imatinib, con l’obiettivo di
determinare quando i pazienti che presentano una risposta incompleta ad un inibitore di seconda
generazione possono essere sottoposti ad un trattamento alternativo (es. trapianto di cellule staminali o
utilizzo di inibitori di terza generazione) [14] .
In questo studio, i pazienti che hanno raggiunto una risposta citogenetica maggiore (MCyR) dopo 12 mesi
di terapia con un inibitore di seconda generazione, presentavano un vantaggio significativo in termini di
sopravvivenza rispetto ai pazienti che avevano raggiunto solamente una risposta citogenetica minore
(miCyR) oppure una risposta ematologica completa (CHR) con una probabilità di sopravvivenza proiettata
ad un anno pari a 97% (vs 84% per i pazienti con miCyR o CHR, p=0.02).
Gli autori ritengono che una risposta citogenetica precoce sia un parametro fortemente predittore del
raggiungimento di una risposta citogenetica maggiore a 12 mesi (12MMCyR) e riportano che solo una
ridotta percentuale (<10%) di pazienti che non mostrano una risposta citogenetica a 3-6 mesi raggiunge,
generalmente, il valore target di MCyR a 12 mesi.
I risultati sembrano, pertanto, suggerire che per i pazienti che non presentano una risposta citogenetica
dopo 3-6 mesi dovrebbe essere considerata una terapia alternativa.
I principali studi vengono riassunti nella seguente tabella.
Tabella I: sintesi degli studi pubblicati
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno e Fase
Kantarjian H., et
al, N Eng J Med,
2006; 354:254251
119 pz (17 con LMC in fase cronica, 56 in fase
accelerata, 33 in fase blastica e 13 con Lla Ph+)
resistenti o intolleranti ad imatinib suddivisi in
nove bracci.
Studio di doseescalation non
controllato in aperto di
fase I
Misure primarie di
esito
Sicurezza
Tutti i pazienti hanno ricevuto N a diversi
dosaggi: 50 mg/die (n=7), 100 mg/die (n=7),
200 mg/die (n=10), 400 mg/die (n=10), 600
mg/die (n=6), 800 mg/die (n=19), 1200 mg/die
(n=10), 400 mg/bid (n=32) e 600 mg/bid
(n=18)
Risultati principali
Jadad
score*
La dose di 400 mg due volte al
giorno ha determinato tassi di
risposta simili a quelli ottenuti con la
dose di 600 mg due volte al giorno.
Eventi avversi comuni:
mielosoppressione, iperbilirubinemia
transitoria e rash.
1
0
Le Coutre P et al.
Blood. 2008;
111 : 1834-9
119 pz con LMC in fase accelerata resistenti o
intolleranti ad imatinib trattati con nilotinib 400
mg/bid
Studio di fase II non
controllato in aperto a
singolo braccio
Tasso di risposta
ematologica
confermato dopo 4
settimane
(popolazione ITT)
% di risposta ematologica: 47% (IC
95%: 38%-56%).
% di risposta citogenetica maggiore:
29% (IC 95%, 21%-39%).
% di sopravvivenza globale a 12
mesi: 79% (IC 95%, 70%-87%).
Non sono stati osservati episodi gravi
di edema periferico ed effusioni
pleuriche.
Eventi avversi ematologici di gravità
3 o superiore più comuni:
trombocitopenia (35%) e
neutropenia (21%).
Incrementi dei livelli di bilirubina e
lipasi di grado 3 o superiore: 9% e
18%; un pz ha sospeso il
trattamento.
Kantarjian H., et
al, Blood. 2007;
109: 3540-6.
320 pz con LMC in fase cronica resistenti o
intolleranti ad imatinib trattati con nilotinib 400
mg/bid. Questa analisi ad interim è stata
effettuata nei primi 280 pazienti con almeno sei
mesi di follow up.
Studio di fase II non
controllato in aperto a
singolo braccio
Tasso di risposta
citogenetica maggiore
(Ph < or = 35%) a
sei mesi.
Tasso di risposta citogenetica
maggiore a sei mesi: 48%.
Completa (Ph = 0%) nel 31%,
parziale (Ph = 1%-35%) nel 16%.
Eventi avversi: prevalentemente di
grado da lieve a moderato.
Intolleranza crociata con imatinib:
minima.
Eventi avversi ematologica gravi:
trombocitopenia (35%) e
neutropenia (21%).
1
10 decessi, di cui uno per
insufficienza cardiaca. Nessun caso di
torsione di punta.
Un paziente ha interrotto lo studio
per una grave pancreatite.
Tam C, et al.
Blood. 2008;112:
516-8.
113 pazienti trattati con nilotinib (n=43) o
dasatinib (n=70) dopo fallimento di una
precedente terapia con imatinib.
Analisi dei pz trattati
con dasatinib o
nilotinib nel corso di
studi clinici presso la
loro struttura
Sopravvivenza proiettata ad un anno
dopo 12 mesi di terapia:
0
pz che hanno raggiunto 12MMCyR:
97%
vs
pz con miCyR o CHR: 84% (P =0
.02).
Probabilità di progressione proiettata
a un anno:
pz che hanno raggiunto
12MMCyR: 3% vs
pz con miCyR o CHR : 17%, P=0
.003).
* Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
La Scientific Discussion dell’EMEA riassume i risultati ottenuti su un totale di 438 pazienti esposti a
trattamento con nilotinib negli studi registrativi [2].
Nei pazienti con LMC in fase cronica gli eventi avversi correlati al farmaco verificatisi più frequentemente
sono stati trombocitopenia (25.8%), rash (28.3%), prurito (23.6%), nausea (22.3%), astenia (19.8%),
mal di testa (17.6%), neutropenia (13.8%) e diarrea (10.4%). Analogamente, nei pazienti con LMC in
fase accelerata, gli eventi avversi correlati al farmaco verificatisi più frequentemente sono stati
trombocitopenia (31.7%), neutropenia (20%), rash (20.8%), prurito (17.5%), anemia (15%) e stipsi
(10.8%).
Un incremento delle lipasi e della bilirubina è stato riscontrato, rispettivamente, nel 11.6% e nel 5.7% dei
pazienti; sono stati, infine, riportati 4 casi di pancreatite.
Il 69.5% dei pazienti con LMC in fase cronica e il 67.5% dei pazienti con LMC in fase accelerata ha
presentato un evento avverso di grado grave tra cui trombocitopenia (25.3%), neutropenia (16.7%),
anemia (8.7%) e aumento delle lipasi (7.5%).
La scheda tecnica raccomanda di effettuare una conta ematica completa ogni due settimane per i primi 2
mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. Va, comunque, segnalato che pure il
trattamento con dasatinib può determinare eventi avverse di questa tipologia e richiede un monitoraggio
periodico del paziente.
Non sono disponibili dati di confronto diretto fra i due inibitori di seconda generazione ma l’EMEA
sottolinea il potenziale rischio di tossicità cardiaca associato al trattamento con nilotinib [2].
Questo farmaco ha, infatti, mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione
ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie ed è stata segnalata morte
improvvisa [13]. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti
e intolleranti ad imatinib, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo
steady state era rispettivamente di 6 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1%di questi
pazienti [1]. Negli studi clinici non sono, comunque, stati osservati episodi di torsione di punta.
In generale, nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio
significativo di sviluppare un prolungamento del QTc (es. pazienti con sindrome congenita del QT lungo,
malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca
congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, pazienti in trattamento con farmaci
antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT). E’ consigliabile uno stretto
monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare
la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. Nei pazienti trattati con nilotinib si dovrebbe, inoltre,
evitare l’impiego concomitante di altri farmaci che possono prolungare il QT (es. amiodarone,
procainamide) [13].
Va, comunque, segnalato che un prolungamento dell’intervallo QT è stato segnalato anche durante il
trattamento con dasatinib. Negli studi registrativi, 9/467 pazienti hanno riportato come evento avverso
un prolungamento dell'intervallo QTc e 3 pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec per
cui anche dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare
prolungamento dell'intervallo QTc [15].
L’ipokalemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di questi due
farmaci e controllate periodicamente durante la terapia.
L’incidenza di versamenti pleurici e pericardici e delle complicanze da ritenzione idrica riscontrata negli
studi clinici è, comunque, risultata più bassa (inferiore all’1% della popolazione trattata) rispetto a quella
osservata con dasatinib. L’uso di dasatinib è, infatti, associato a ritenzione di liquidi con casi gravi nel 6%
dei pazienti; grave effusione pleurica e pericardica sono state riportate rispettivamente nel 4% e nell’1%
dei pazienti mentre ascite grave ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti.
L’1% dei pazienti trattati con dasatinib ha manifestato edema polmonare non cardiogenico grave [14].
Entrambi i farmaci possono dare interazioni con sostanze che interferiscono con il CYP3A4, con H2
antagonisti ed inibitori della pompa protonica [1,15].
Indicazione studi in corso
Nell'Osservatorio AIFA sono riportati 9 studi con nilotinib, 2 dei quali ne valutano l'efficacia nei pazienti
con GIST. Relativamente all'impiego nella LMC, si segnalano un RCT di fase III su pazienti resistenti ad
imatinib e uno studio di fase III su pazienti naive [16].
Nel registro americano sono riportati 10 studi di fase III che valutano l'efficacia di nilotinib in pazienti con
leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti a imatinib (n=2 vs imatinib dosaggio standard e n=1
a braccio singolo) o di nuova diagnosi (n=2) oppure in fase blastica (n=1) e in pazienti con GIST (n=4)
[17].
Non risultano in corso studi verso dasatinib.
Principali studi dall'Osservatorio AIFA:
Indicazioni
Titolo
LMC in fase cronica
in seconda linea dopo
imatinib
Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III di NILOTINIB
versus imatinib in pazienti adulti con leucemia mieloide cronica
Philadelphia positiva in fase cronica che presentano una risposta
citogenetica non ottimale a imatinib.
LMC in fase cronica
in pz naive
Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, di imatinib
versus NILOTINIB in pazienti adulti con leucemia mieloide cronica
Philadelphia positiva (CLM-CP) di nuova diagnosi.
Data di
registrazione
01/08/2006
23/02/2007
Fase
III
III
Promotore
ditta
ditta
Status
in
fase
di
approvazione
aperta
Principali studi da altri Registri:
Registro / Nazione
Pazienti e trattamento
Disegno
Clinicaltrials.gov
Americano
Luogo di svolgimento:
Stati Uniti, Inghilterra
A Study of Imatinib Versus Nilotinib in Adult Patients With
Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive (Ph+)
Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase (CML-CP)
(ENEST).(n=771)
N 300mg/bid
N 400mg/bid
I 400 mg/die
RCT
in aperto
Clinicaltrials.gov
Americano
Luogo di svolgimento:
Internazionale
A Study of Imatinib Versus Nilotinib in Adult Patients With a
Suboptimal Cytogenetic Response With Philadelphia
Chromosome Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia
in Chronic Phase (CML-CP) (ENEST).(n=586)
RCT
in aperto
Studio
clinico non
random
in aperto
Fase
Misure di esito
Note
Risposta
molecolare
maggiore dopo 12 mesi
di trattamento
In
fase
di
reclutamento
III
Percentuale di risposta
citofenetica completa
dopo 12 mesi di
trattamento
Completato
III
Sicurezza
In corso, chiuso
reclutamento
III
N 400 mg/bid
I 400mg/bid
Clinicaltrials.gov
Americano
Luogo di svolgimento:
Internazionale
Expanded Access Program of AMN107 in Imatinib-Resistant
or Intolerant Adult Patients With Chronic Myeloid Leukemia.
(n=2000)
Altri report HTA
È disponibile un report del National Horizon Scanning Centre di Birmingham, UK, del 2006. Il documento
non riporta nessuna analisi economica né farmacoeconomica [18].
Il report dello Scottish Medicines Consortium (NHS) riconosce che i dati a supporto dell’efficacia e della
tollerabilità di nilotinib provengono da un unico studio non comparativo [19]. La ditta produttrice
giustifica l’assenza di un gruppo di controllo nello studio registrativo segnalando che al momento della
progettazione di tale studio non esisteva ancora un trattamento standard per i pazienti che avevano
fallito una terapia con imatinib. Pertanto, non sono stati considerati come comparator né imatinib ad alto
dosaggio, né dasatinib, disponibile in UK solo a partire da Novembre 2006.
L’NHS riconosce che l’end-point principale di efficacia utilizzato in tale studio, il tasso di risposta
citogenetica, aveva già precedentemente dimostrato di essere un buon predittore di sopravvivenza in
pazienti con LMC in fase cronica trattati con imatinib. Tuttavia, data la breve durata del periodo di follow
up, non sono ancora disponibili dati che potrebbero correlare tale end-point alla sopravvivenza.
L’NHS sottolinea, infine, che nello studio registrativo nilotinib poteva anche essere utilizzato ad un
dosaggio di 600 mg/bid, superiore a quello registrato (400 mg/bid) e che non sono, purtroppo, disponibili
dati sulla qualità della vita dei pazienti trattati con nilotinib.
Sulla base delle evidenze disponibili, l’NHS scozzese ha, comunque, deciso di rimborsare nilotinib per il
trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o
intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib ma non nei pazienti con LMC in
fase accelerata, non avendo la ditta presentato alcuna documentazione in merito all’utilizzo di nilotinib
per questa indicazione.
Il rapporto di HTA dell’Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco per entrambe le indicazioni, con un tasso di rimborso del 100% [20].
Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha attribuito un
miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello
importante nella LMC in fase cronica (livello II) e maggiore nella LMC in fase accelerata (livello I) con
resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib.
Valutazione della innovatività
Il grado di innovazione dei nuovi farmaci viene stabilito utilizzando l’algoritmo approvato dalla CTS, che si
basa sulla disponibilità di trattamenti preesistenti e l’entità dell’effetto terapeutico.
Gravità della malattia
A
Disponibilità di trattamenti
B
Effetto terapeutico
B
Innovazione terapeutica
B
Analisi economiche
Lo Scottish Medicine Consortium riporta le caratteristiche dell’analisi farmacoeconomica (non disponibile
in full) sottoposta all’autorità regolatoria dalla ditta produttrice, che ha confrontato nilotinib vs. imatinib
ad alto dosaggio in pazienti con LMC in fase cronica [20]. Dasatinib non è stato considerato come
comparator in quanto al momento della progettazione dello studio non era ancora considerato
trattamento standard.
Non essendo, comunque, disponibili dati di confronto diretto fra nilotinib e imatinib ad alto dosaggio, è
stato effettuato un confronto indiretto tra i due: il tasso di mortalità a 18 mesi per quanto riguarda
nilotinib è stato ricavato dallo studio registrativo, per quanto riguarda imatinib la ditta si è basata su dati
di sua proprietà.
Sono state costruite delle curve di sopravvivenza a 5 anni per nilotinib, imatinib e per la migliore terapia
di supporto. Tali curve, sono state, quindi, estrapolate a 50 anni utilizzando il modello di Weibull e
utilizzate per stimare la probabilità di transizione dalla fase cronica alla fase accelerata, dalla fase
accelerata alla fase blastica e dalla fase blastica al decesso.
I valori di qualità della vita sono stati ricavati dalla letteratura. Il costo degli eventi avversi è stato
considerato solo in relazione ai primi sei mesi di terapia.
Utilizzando questo modello, il produttore ha stimato il costo lifetime nel braccio trattato con nilotinib pari
a 216k £ rispetto a 235k £ con imatinib, con un risparmio di 19k £.
Una successiva revisione del modello ha evidenziato un ulteriore costo di 5k £ per i pazienti trattati e un
rapporto costo efficacia stimato pari a 11.365 £/QALY.
Le informazioni disponibili sull'analisi sono insufficienti per poter formulare un giudizio di merito.
La ditta produttrice non ha sottoposto nessuna analisi economica relativamente all’impiego di nilotinib
nella LMC in fase accelerata.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Nel trattamento della LMC in fase cronica il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di
400 mg/bid (45.292€/anno) è superiore rispetto a dasatinib (43.161 €/anno) ma comunque inferiore ad
imatinib (48.853€/anno) somministrato alla dose massima indicata in scheda tecnica.
Nel trattamento della LMC in fase accelerata il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato
di 400 mg/bid (45.292 €/anno) è superiore a dasatinib qualora quest’ultimo venisse somministrato alla
dose iniziale raccomandata (43.161 €/anno) mentre risulta circa la metà qualora il dosaggio di dasatinib
venisse incrementato alla dose massima di 100 mg bid. Il costo del trattamento con nilotinib è superiore
ad imatinib al dosaggio massimo indicato in scheda tecnica (48.853 €/anno).
Se tutti i pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trattamento con nilotinib residenti nella Regione Veneto
venissero trattati con questo farmaco il costo per la Regione Veneto sarebbe pari a 543.504 € nel primo
anno. Negli anni successivi al costo dei pazienti di nuova diagnosi si deve aggiungere quello dei pazienti
già in trattamento.
Costo del farmaco
Principio
attivo
Nilotinib
Indicazione
LMC in fase
cronica
Dosaggio
400mg/
bid
Costo/die
all'ospedale*
124 €
Costo/anno
ospedale§
Note da scheda
tecnica
45.292€
LMC in fase
400mg/
124 €
45.292€
accelerata
bid
* Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008
§ Risk sharing: per i pazienti non responders, valutati in base alla risposta ematologica a 4 settimane
dall'inizio della terapia, una confezione di prodotto (che copre 4 settimane di terapia) è a carico di
Novartis che provvederà al rimborso sulla base delle schede compilate per singolo paziente.
Costo di altri farmaci
Principio
attivo
Indicazione
Dosaggio
LMC in fase
cronica
100-140
mg/die
LMC in fase
accelerata
70 mg
bid-100
mg bid
Costo/die
all'ospedale
*
118 €
Costo/anno
ospedale§
43.161€
Dasatinib
118 €-236€
43.161€86.326€
Note da scheda tecnica
Il dosaggio iniziale
raccomandato è 100
mg/die ma negli studi
clinici l'aumento della
dose a 140 mg/die è stato
permesso in caso di
mancato ottenimento di
una risposta ematologica
o citogenetica alla dose
iniziale raccomandata.
Nello studio registrativo è
stato utilizzato il dosaggio
70 mg bid.
Il dosaggio iniziale
raccomandato è 70 mg
bid ma negli studi clinici
l'aumento della dose a
100 mg bid è stato
permesso in caso di
mancato ottenimento di
una risposta ematologica
o citogenetica alla dose
iniziale raccomandata.
.
* Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008
§ Risk sharing: trattamento gratuito per le prime 4 settimane per i pazienti eleggibili inseriti nel Registro (necessaria la
procedura richiesta rimborso) a seguito dell’accertata progressione della malattia a 4 settimane dall’avvio del
trattamento. Tale accordo non è, tuttavia, stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale.
Principio
attivo
Imatinib
Indicazione
Dosaggio
LMC in fase
cronica
400mg/die800mg/die
Costo/die
all'ospedale
67-134€
Costo/anno
ospedale*
Note da scheda
tecnica
24.42648.853€
Il dosaggio
raccomandato è 400
LMC in fase
accelerata
600mg/die800mg/die
100-134€
36.63948.853€
mg/die ma è possibile
aumentare la dose a
600 o 800 mg/die.
Il dosaggio
raccomandato è 600
mg/die ma è possibile
aumentare la dose a
800 mg/die.
* Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008
Bibliografia
®
1. Tasigna . Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
®
2. Tasigna . European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tasigna/tasigna.htm
(accesso
del
25/02/2008).
3. Harrison. Principi di medicina interna. XV edizione.
4. http://www.ematbo.unibo.it/ricerca/lmc.asp (accesso del 25/02/2008).
5. Opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products on Orphan Medicinal Product Designation –
Doc.Ref.: EMEA/COMP/120111/2006 – EMEA/OD/003/06.
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6. Sprycel - European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sprycel/H-709-en6.pdf
(accesso
del
25/02/2008)
7. Chronic
Myelogenous
Leukemia
–
NCCN
2009
v.2.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf (accesso del 07/10/2009).
8. http://www.bcshguidelines.com/pdf/CML_guidelines_270707.pdf (accesso del 07/10/2009)
9. Kantarjian H., et al. N Engl J Med. 2006; 354: 2542-51.
10. Kantarjian H., et al. Blood. 2007; 110: 3540-6.
11. Le Coutre P. et al. Blood. 2008; 111 : 1834-9.
12. Plosker GL; Robinson DM. Drugs 2008; 68: 449-59.
13. Anonimo. The Medical letter 2008; 11: 41-2.
14. Tam C, et al. Blood. 2008;112: 516-8.
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15. Sprycell . Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
16. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/
17. http://www.clinicaltrial.gov/
18. http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2006/Nilotinib.pdf
19. http://www.scottishmedicines.org.uk
20. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/j_5/accueil
21. Registro Tumori Regione Veneto.
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Nilotinib è un inibitore altamente selettivo della chinasi BCR-ABL ed è capace di agire anche sulle
mutazioni di questa chinasi, mantenendo l’attività contro 32/33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad
imatinib [1,2]. Il medicinale deve essere assunto due volte al giorno (dose raccomandata: 400 mg/bid) e
lontano dai pasti.
Inquadramento della patologia
La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara con una prevalenza di
circa 1/10.000 abitanti nell’UE [5].
La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi [3]: cronica,
accelerata e blastica.
Benché imatinib sia efficace nel trattamento dei pazienti con LMC di nuova diagnosi, un problema
rilevante è costituito dall’emergenza di resistenze [6].
L’incidenza di resistenza a due anni è stimata pari al 80% nella fase blastica, al 40-50% nella fase
accelerata e al 10% almeno nella fase cronica.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2009) [7] e della British Society of
Haematology (2007) [8] raccomandano per i pazienti che non hanno risposto al trattamento di prima
linea con imatinib l’impiego di un inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione (dasatinib o
nilotinib). Le linee guida della British Society of Haematology specificano che il paziente non deve
presentare la mutazione T315I di Bcr-Abl che conferisce una resistenza crociata all’imatinib, al nilotinib e
al dasatinib.
Trattamenti alternativi
I pazienti che non rispondono a dosi standard di imatinib possono essere trattati con dosi più alte dello
stesso farmaco o con dasatinib (l’altro inibitore delle tirosin chinasi registrato in seconda linea) oppure
possono
essere
sottoposti
a
trapianto
allogenico
di
cellule
staminali.
Dasatinib, in particolare, è un l’altro inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione registrato anche
per il trattamento di adulti con LMC in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza ad una
precedente terapia comprendente imatinib.
Dati di efficacia
L’efficacia e la tollerabilità di nilotinib sono stati valutate dall’EMEA in uno studio clinico di fase I/II in
aperto e non controllato, con bracci di trattamento separati per pazienti con LMC in fase cronica (studio
2101 E1) e per pazienti con LMC in fase accelerata (studio 2101 E2) [2].
Non sono disponibili studi di confronto diretto con imatinib ad alto dosaggio o con dasatinib.
Lo studio 2101 E2 ha arruolato complessivamente 320 pazienti con LMC in fase cronica ma i risultati non
sono ancora stati pubblicati [10]. In una analisi ad interim su 280 pazienti il tasso di risposta citogenetica
maggiore complessiva a sei mesi (end-point primario di efficacia) è risultata pari al 48%. Nella analisi
condotta su 320 pazienti (di cui 71% resistenti e 29% intolleranti a imatinib ≥600 mg/die) una risposta
citogenetica maggiore è stata osservata in 156 pazienti in fase cronica (49%), di cui 107 (47.3%)
resistenti e 49 (52.1%) intolleranti a imatinib [2].
Lo studio 2101 E1 ha arruolato 119 pazienti con LMC in fase accelerata, di cui 81% resistenti e 19%
intolleranti a imatinib somministrato ad un dosaggio ≥600 mg/die [11]. In questo studio, la percentuale
di risposta ematologica complessiva confermata dopo 4 settimane (end-point primario di efficacia) era
pari al 47%.
Dati di sicurezza
Negli studi clinici gli eventi avversi segnalati più frequentemente con nilotinib sono stati trombocitopenia,
neutropenia, rash cutanei, prurito, nausea, astenia, cefalea e stipsi.
Il 69.5% dei pazienti con LMC in fase cronica e il 67.5% dei pazienti con LMC in fase accelerata ha
presentato un evento avverso di grado grave tra cui trombocitopenia (25.3%), neutropenia (16.7%),
anemia (8.7%) e aumento delle lipasi (7.5%).
La scheda tecnica raccomanda di effettuare una conta ematica completa ogni due settimane per i primi 2
mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente.
Non sono disponibili dati di confronto diretto fra dasatinib e nilotinib ma l’EMEA sottolinea il potenziale
rischio di tossicità cardiaca associato al trattamento con nilotinib [2].
E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un
ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente.
L’incidenza di versamenti pleurici e pericardici e delle complicanze da ritenzione idrica riscontrata negli
studi clinici è, comunque, risultata più bassa (inferiore all’1% della popolazione trattata) rispetto a quella
osservata con dasatinib [1,15].
Indicazione studi in corso
Nell'Osservatorio AIFA sono riportati 9 studi con nilotinib, 2 dei quali ne valutano l'efficacia nei pazienti
con GIST. Relativamente all'impiego nella LMC, si segnalano un RCT di fase III su pazienti resistenti ad
imatinib e uno studio di fase III su pazienti naive [16].
Nel registro americano sono riportati 10 studi di fase III che valutano l'efficacia di nilotinib in pazienti con
leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti a imatinib (n=2 vs imatinib dosaggio standard e n=1
a braccio singolo) o di nuova diagnosi (n=2) oppure in fase blastica (n=1) e in pazienti con GIST (n=4)
[17].
Non risultano in corso studi verso dasatinib.
Altri report HTA
Sulla base della evidenze disponibili, l’NHS scozzese [19] ha deciso di rimborsare, comunque, nilotinib per
il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o
intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib ma non nei pazienti con LMC in
fase accelerata, non avendo la ditta presentato alcuna documentazione a supporto dell’efficacia di tale
farmaco per questa indicazione.
ll rapporto di HTA dell’Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) [20] esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco per entrambe le indicazioni, con un tasso di rimborso del 100% [20].
Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha attribuito un
miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello
importante nella LMC in fase cronica (livello II) e maggiore nella LMC in fase accelerata (livello I) con
resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Nel trattamento della LMC in fase cronica il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di
400 mg/bid (45.292€/anno) è superiore rispetto a dasatinib (43.161 €/anno) ma comunque inferiore ad
imatinib (48.853€/anno) somministrato alla dose massima indicata in scheda tecnica.
Nel trattamento della LMC in fase accelerata il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato
di 400 mg/bid (45.292 €/anno) è superiore a dasatinib qualora quest’ultimo venisse somministrato alla
dose iniziale raccomandata (43.161 €/anno) mentre risulta circa la metà qualora il dosaggio di dasatinib
venisse incrementato alla dose massima di 100 mg bid. Il costo del trattamento con nilotinib è superiore
ad imatinib al dosaggio massimo indicato in scheda tecnica (48.853 €/anno).
Se tutti i pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trattamento con nilotinib residenti nella Regione Veneto
venissero trattati con questo farmaco il costo per la Regione Veneto sarebbe pari a 543.504 € nel primo
anno. Negli anni successivi al costo dei pazienti di nuova diagnosi si deve aggiungere quello dei pazienti
già in trattamento.
Bibliografia
®
6. Tasigna . Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
®
7. Tasigna . European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tasigna/tasigna.htm
(accesso
del
25/02/2008).
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10. Opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products on Orphan Medicinal Product Designation –
Doc.Ref.: EMEA/COMP/120111/2006 – EMEA/OD/003/06.
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22. Sprycel - European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sprycel/H-709-en6.pdf
(accesso
del
25/02/2008)
23. Chronic
Myelogenous
Leukemia
–
NCCN
2009
v.2.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf (accesso del 07/10/2009).
24. http://www.bcshguidelines.com/pdf/CML_guidelines_270707.pdf (accesso del 07/10/2009)
25. Kantarjian H., et al. N Engl J Med. 2006; 354: 2542-51.
26. Kantarjian H., et al. Blood. 2007; 110: 3540-6.
27. Le Coutre P. et al. Blood. 2008; 111 : 1834-9.
28. Plosker GL; Robinson DM. Drugs 2008; 68: 449-59.
29. Anonimo. The Medical letter 2008; 11: 41-2.
30. Tam C, et al. Blood. 2008;112: 516-8.
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31. Sprycell . Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
32. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/
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34. http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2006/Nilotinib.pdf
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37. Registro Tumori Regione Veneto.