Dasatinib prima linea

REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione:17/04/2012
fdDecisione: Allargamento approvato con Nota
Nota ufficiale: L’utilizzo degli inibitori della tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione (nilotinib e
dasatinib) è indicato come terapia di prima linea nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase
cronica ad alto rischio Sokal (punteggio >1,2). La scelta tra i due farmaci deve essere guidata dai fattori di
rischio e dalle comorbidità del paziente, sulla base del profilo di effetti collaterali specifici di ciascun
principio attivo. In assenza di controindicazioni per comorbidità si scelga il farmaco che presenta il costo
inferiore. In caso di pazienti con età avanzata, ipertensione arteriosa, dislipidemia e pre-esistente
cardiopatia, che rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di effetti collaterali con entrambi i nuovi
inibitori, si deve considerare l’utilizzo di imatinib in prima linea anche in pazienti ad alto rischio. L’utilizzo
dei TKI di seconda generazione (nilotinib e dasatinib) è indicato come terapia di seconda linea nei pazienti
con leucemia mieloide cronica in fase cronica o accelerata intolleranti o con mancata risposta
ematologica completa o completa assenza di risposta citogenetica a 3 mesi o risposta non ottimale ad
imatinib. La risposta ad imatinib viene valutata a time-point definiti dalle linee guida internazionali ELN
(European LeukemiaNET): si definisce non ottimale la presenza di >35% metafasi Philadelphia+ a 6 mesi e
>0% a 12 mesi. I livelli di trascritto molecolare BCR-ABL sono standardizzati su una scala internazionale
(IS): una riduzione del trascritto <10% a 6 mesi, <1% a 12 mesi e <0.1% a 18 mesi rappresenta una risposta
ottimale. La scelta tra i due farmaci deve essere guidata dai fattori di rischio e dalle comorbidità del
paziente, sulla base del profilo di effetti collaterali specifici di ciascun principio attivo e dall’eventuale
presenza di mutazioni puntiformi per BCR-ABL. In assenza di controindicazioni per comorbidità si scelga il
farmaco che presenta il costo inferiore.
Motivazioni: I dati del follow-up a 6 anni dello studio IRIS ed altri studi che hanno impiegato imatinib
come terapia di prima linea dimostrano con chiarezza che i pazienti con risposta non ottimale a definiti
time point precoci (in particolare 6 e 12 mesi) hanno una probabilità di progressione in fase accelerata o
in crisi blastica significativamente più alta rispetto ai pazienti con risposta ottimale agli stessi time point.
Pertanto, la CTR ritiene di limitare l’utilizzo in prima linea dei TKI di II generazione al sottogruppo di
pazienti con rischio più elevato. In assenza di controindicazioni per comorbidità, si dovrà scegliere il
farmaco che presenta il costo inferiore.La CTR ritiene, inoltre, necessario che i pazienti a basso o
intermedio rischio Sokal, per i quali non si autorizza l'impiego di nilotinib e dasatinib in prima linea, siano
sottoposti a regolare monitoraggio citogenetico e molecolare (secondo le linee guida ELN, Baccarani et al
JCO 2009), al fine di individuare tempestivamente i pazienti con risposta non ottimale, cui offrire
precocemente un trattamento di seconda linea con gli inibitori di nuova generazione. La valutazione
standardizzata della risposta molecolare è disponibile a tutti i centri ematologici del Veneto nell’ambito
della rete afferente ai Laboratori certificati LabNet. Anche in questo vaso in assenza di controindicazioni
per comorbidità , si dovrà scegliere il farmaco che rappresenta il costo inferiore .
Data di redazione: Aprile 2012
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CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Dasatinib
INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE: Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia
positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.
NOME COMMERCIALE: SPRYCEL
DITTA PRODUTTRICE: BRISTOL-MYERS SQUIBB
FORMULAZIONE:
• 60 compresse in blister da 20 mg – Prezzo: € 3.313,49
• 60 compresse in blister da 50 mg – Prezzo: € 6.626,92
• 30 compresse in blister da 100 mg - Prezzo: € 6.626,92
• 30 compresse in blister da 80 mg - Prezzo: € 6.626,92
• 30 compresse in blister da 140 mg - Prezzo: € 6.626,92
ATC: L01XE06
CATEGORIA TERPAEUTICA: Inibitori della proteina chinasi
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: si, oncologici
Criteri di eleggibilità:
- Diagnosi di leucemia mieloide cronica (Ph+)
- Paziente di nuova diagnosi non pretrattato
- Fase cronica
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RNRL, su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (oncologo, ematologo,
internista)
INDICAZIONE MINISTERIALE:
indicato per il trattamento di pazienti adulti con:
Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova
diagnosi.
Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza
ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato.
Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una
precedente terapia.
DATA REGISTRAZIONE EMA (per l’indicazione oggetto di valutazione): 29/11/2010
REGISTRAZIONE FDA: si
DATA REGISTRAZIONE FDA: 28/10/2010
DATA AIC: 28/03/2011
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a
diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il
recettore PDGFβ [1]. La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg
una volta al giorno, somministrata per via orale. Negli studi clinici in pazienti adulti affetti
da LMC e Ph+, l’aumento della dose a 140 mg (LMC in fase cronica) una volta al giorno è
stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica
alla dose iniziale raccomandata.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
Data di redazione: Aprile 2012
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Le leucemie mieloidi sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione
del sangue periferico, del midollo osseo e di altri tessuti da parte di cellule neoplastiche del
sistema emopoietico [2,3]. Queste leucemie comprendono uno spettro di neoplasie maligne
che, non trattate, variano da forme rapidamente fatali fino a forme di lenta crescita. Sulla
base del decorso in assenza di trattamento, la leucemia mieloide viene tradizionalmente
distinta in acuta e cronica. La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica
relativamente rara con una prevalenza di circa 1/10.000 abitanti nell’UE [4]. Le cellule
leucemiche sono caratterizzate nel 95% dei casi dalla presenza nel loro nucleo di un
cromosoma anomalo, detto “cromosoma di Philadelphia” che si forma in seguito ad una
traslocazione tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22 [3]. Questa traslocazione, attraverso il
trasferimento di materiale genetico da un cromosoma all’altro, causa la fusione di due geni
(il gene BCR del cromosoma 22 ed il gene ABL del cromosoma 9), normalmente separati: il
gene ibrido BCR-ABL che si viene a formare gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di
questa malattia, inducendo un aumento della capacità proliferativa delle cellule leucemiche
e rendendole resistenti ai normali sistemi di controllo della moltiplicazione cellulare. La
LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi
[2]. Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a
crescere di numero con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del
volume della milza, ma conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue
“normali”. Durante questa fase il controllo della malattia è abbastanza agevole. Dopo un
periodo di tempo variabile, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule
neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una
leucemia acuta, diventando aggressiva.
ALTERNATIVE DISPONIBILI
Le alternative nel trattamento di prima linea della LMC in fase cronica sono Imatinib, il
primo inibitore della tirosin-chinasi che ha rivoluzionato il trattamento della leucemia
mieloide cronica (che perderà la copertura brevettuale-CCP nel 2016) e, di recente, anche
nilotinib altro inibitore della tirosin-chinasi, ha ricevuto l’allargamento alla prima linea in
fase cronica.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida NCCN del 2012 riportano come opzione terapeutica di prima linea della LMC
PH+ in fase cronica nell’adulto l’uso di uno dei tre inibitori della tirosin-chinasi (TKI):
imatinib (400 mg), nilotinib (300 mg bid) o dasatinib (100 mg die), specificando che dati
preliminari suggeriscono che il paziente che presenti un punteggio di rischio intermedio o
alto beneficerebbe preferenzialmente del TKI di II generazione. Viene riportato, inoltre, che
ci sono dati che suggerirebbero una risposta molecolare maggiore (MMR) più rapida con
alti dosaggi di imatinib (800 mg die) anche se il risultato a lungo termine non è noto [4, 5].
Data di redazione: Aprile 2012
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La linea guida riporta due modalità di calcolo del rischio (Sokal, 1984 e Hasford,1998). Le
linee guida raccomandano inoltre, in caso di recidiva dopo una prima linea con un TKI di II
generazione, lo switch ad un altro TKI di II generazione. Da sottolineare che, tuttavia,
questa opzione terapeutica non è contemplata nella scheda tecnica di dasatinib e nilonib:
entrambi i farmaci infatti sono indicati in seconda linea solo dopo fallimento di almeno un
regime comprendente imatinib. Al momento non esistono quindi regimi registrati dopo il
fallimento di dasatinib o nilotinib.
Anche la linea guida americana del National Cancer Institute riporta gli inibitori della
tirosin-chinasi tra le target-therapy per il trattamento della LMC in fase cronica con i
seguenti livelli di evidenza: imatinib (1iiDiii: RCT non in cieco con endpoint misurato su PFS),
nilotinib e dasatinib (1iiDiv: RCT non in cieco con endpoint misurato sulla percentuale di
risposta tumorale) [6].
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Un RCT di fase III, in aperto, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di dasatinib,
somministrato in dose singola di 100mg/die, versus imatinib, somministrato in dose singola
di 400 mg/die, su 519 pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ di nuova diagnosi
[7] I pazienti non dovevano aver ricevuto nessun precedente trattamento, ad eccezione di
anagrelide o idrossiurea e dovevano avere un ECOG Performance Status di 0-2. La
randomizzazione è stata stratificata sulla base del punteggio di rischio Sokal misurato al
momento della diagnosi. Erano permesse interruzioni del trattamento o variazioni del
dosaggio (dimunizione o aumento) per entrambi i trattamenti. L’end-point primario di
efficacia era la risposta citogenetica completa (definita come l’assenza di metastasi Ph+,
documentata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) entro 12 mesi
dalla randomizzazione. End-point secondari erano la maggiore risposta molecolare, il tempo
alla risposta citogenetica completa e il tempo alla maggiore risposta molecolare. A seguito
di un follow up di 12 mesi, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica completa è
stata significativamente maggiore nel braccio dasatinib rispetto al controllo (77% vs 66%,
p=0.007) così come la percentuale di pazienti con una risposta citogenetica completa
osservata in almeno una valutazione (83% vs 72%, p=0.001). Relativamente agli end-point
secondari, la percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore è stata
significativamente maggiore con dasatinib (46%) rispetto ad imatinib (28%), p<0.0001.Le
risposte sono state ottenute in tempi più brevi con dasatinib rispetto al comparator
(p<0.0001): le percentuali di pazienti con risposta citogenetica completa a 3, 6 e 9 mesi
sono state rispettivamente del 54%, 73% e 78% con dasatinib verso il 31%, 59% e 67%
rispettivamente nel gruppo imatinib. Dasatinib si è dimostrato più efficace di imatinib in
tutti i gruppi di rischio secondo il punteggio Hasford. La Scientific Discussion dell’EMA [7] ha
considerato questi dati sufficienti ad approvare l’estensione di indicazione, pur essendo lo
studio condotto in aperto: gli endpoint valutati infatti erano per la maggior parte
Data di redazione: Aprile 2012
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misurazioni oggettive (esami citogenetici, molecolari ed ematologici) che quindi non
richiedevano la doppia cecità. Lo studio non ha valutato endpoint hard come la
sopravvivenza o la PFS, ma questo è giustificato dalla brevità del follow up (12 mesi sono un
periodo troppo breve per permettere di valutare questi endpoint). Il CHMP ha stabilito che i
dati sulla sopravvivenza a lungo termine saranno ottenuti da una metanalisi che dovrà
includere più studi di confronto verso imatinib al fine di fornire una valutazione più
approfondita sull’efficacia a lungo termine di dasatinib. Una metanalisi a rete di recente
pubblicazione ha effettuato un confronto indiretto tra gli inibitori della tirosin-chiasi di II
generazione nilotinib, dasatinib e la combinazione imatinib+ interferone pegilato (che ha
mostrato di essere superiore rispetto a imatinib da solo). Rispetto all’end-point “risposta
molecolare maggiore a 12 mesi „ il risultato della metanalisi non riporta alcuna differenza
significativa tra i 3 trattamenti [7].
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
Nello studio registrativo per dasatinib [8], nei pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi, la
percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento è stata maggiore nel gruppo
dasatinib (52.3%) rispetto al gruppo imatinib (35.3%). La principale cause di interruzione è
stata per entrambi i gruppi la tossicità ematologica (12.4% per dasatinib vs 8.5% per
imatinib). Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati registrati con percentuali
simili nei due bracci, ad eccezione dei versamenti pleurici, che si sono manifestati in 26
pazienti del gruppo dasatinib (10%) e in nessun paziente del braccio di confronto. Gli eventi
avversi correlati al trattamento che sono stati registrati con una maggiore frequenza nel
gruppo dasatinib sono stati: diarrea (17%), mal di testa (12%), versamenti pleurici (10%).
Nel gruppo imatinib invece sono stati: edema superficiale (36%), nausea (20%), spasmi
muscolari (17%), diarrea (17%), rash (13%), edema alla palpebra (13%), mialgia (12%) e
vomito (10%). La Scientific Discussion [9] riporta che, globalmente, il profilo di sicurezza dei
due farmaci è risultato simile e che, già dagli studi per le altre indicazioni di dasatinib, era
emerso il rischio di versamento pleurico, mentre con imatinib è stato riscontrato un
aumentato rischio di edema e crampi muscolari. Nel gruppo dasatinib si sono registrati un
numero maggiore di decessi (N=10, 3.9%) rispetto al gruppo imatinib (N=6, 2.3%). Le cause
di morte nel gruppo dasatinib sono state: progressione della malattia (4 soggetti), infezioni
(4 soggetti) e infarto del miocardio (2 soggetti), mentre nel gruppo imatinib le cause sono
state: progressione della malattia (4 soggetti), infarto del miocardio (1 soggetto) e causa
sconosciute (1 soggetto). Ad agosto 2011 è stata emanata da AIFA e EMA una nota
Informativa Importante relativa al potenziale rischio di ipertensione arteriosa polmonare
(PAH) pre-capillare associata a dasatinib. Una revisione del database di farmacovigilanza di
BMS eseguita tra Giugno 2006 e Dicembre 2010 ha infatti identificato casi di PAH associati
al trattamento con il farmaco. Si raccomanda valutare i pazienti per segni e sintomi di
patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib. All’inizio del
trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un
Data di redazione: Aprile 2012
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ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di
rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea o
affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per
eziologie comuni (ad esempio: versamento pleurico, edema polmonare, anemia, infiltrazione
polmonare). Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto
definitivamente.
STUDI IN CORSO
Dai registri di trials non risultano nuovi studi in corso per dasatinib in prima linea nella LMC.
ALTRI REPORT DI HTA
Il NICE ha pubblicato un primo draft non definitivo della valutazione di HTA di nilotinib e
dasatinib nella prima linea della LMC in fase cronica. Il nilotinib viene raccomandato come
opzione terapeutica se la ditta continuerà a fornire il farmaco con uno sconto sul prezzo di
listino che rientra nell’accordo di utilizzo della “scheda di accesso paziente”. L’imatinib
viene raccomandato come opzione terapeutica di prima linea mentre il dasatinib non viene
raccomandato [10]. Entrambi gli inibitori di II generazione presentano un beneficio clinico
superiore ad imatinib misurato con un outcome surrogato, ma le prove di efficacia sono
insufficienti per differenziare dasatinib e nilotinib in termini di efficacia clinica. La
motivazione principale che ha portato ad includere nilotinib e non dasatinib è correlata al
miglior rapporto costo efficacia di nilotinib rispetto a dasatinib (considerato lo sconto
proposto dalla ditta); dasatinib presenta un ICER superiore a quello standard usato dal NHS
(20.000 – 30.000 £ per QALY. Viene peraltro sottolineato che per imatinib sono disponibili
dati di sopravvivenza a lungo termine (7 anni) mentre i dati sulla sopravvivenza di nilotinib
e dasatinib sono per ora soltanto sul breve termine.
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Non sono disponibili studi di farmaco economia per l’utilizzo in prima linea in fase cronica.
Tabella 2(Appendice)
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Data di redazione: Aprile 2012
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Prezzo del farmaco e delle alternative:
PRINCIPIO
ATTIVO
CONFEZIONE
PREZZO
OSPEDALIERO*
NOTE
Dasatinib
100 mg 30 cpr
140 mg 30 cpr
€ 3.509,38
€ 3.509,38
Cost sharing: rimborso del 50% del prezzo delle confezioni
utilizzate nei primi 3 mesi/3 cicli per i pazienti inseriti nel
Registro AIFA.
Nilotinib
150 mg 112 cpr
€ 2.451,54
Imatinib
100 mg 120 cpr
€ 1.907,29
Cost sharing: rimborso del 50% del prezzo delle confezioni
utilizzate nei primi 3 mesi/3 cicli per i pazienti inseriti nel
Registro AIFA.
Imatinib è un ex OSP2, riclassificato in A-PHT, pertanto in
Veneto è prevista l’erogazione solo mediante distribuzione
diretta.
* prezzo ex factory, al netto delle riduzioni di legge previste dagli accordi negoziali, listino febbraio 2012.
Costi dei trattamenti:
Il costo della terapia con dasatinib per il primo anno di trattamento è di circa € 37.500,
superiore rispetto a quello di imatinib al dosaggio di 400 mg/die, che ha un costo di circa
€23.000 e di nilotinib, che ha un costo di circa € 28.000.
Tabella costi comparativi:
TRATTAMENTO POSOLOGIA DA
SCHEDA TECNICA
COSTO PER 1
ANNO DI
TRATTAMENTO
NOTE
Dasatinib
100 mg 1 volta al
gg
€ 37.433
Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato
un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni. E’
permesso un aumento del dosaggio fino a 140mg/die che
però non comporta costi aggiuntivi in quanto il prezzo è lo
stesso.
Nilotinib
300 mg, 2 volte al
gg
€ 28.280
Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato
un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni.
Imatinib
400 mg/die
€ 23.205
La scheda tecnica prevede l’aumento del dosaggio a 600
mg/die fino ad un massimo di 800 mg/die. E’ stato
riportato per correttezza il costo massimo del trattamento
qualora il paziente venisse trattato al dosaggio più alto,
anche se, da quanto riferitoci dai clinici, la percentuale di
tale pazienti è estremamente limitata.
permesso aumento
del dosaggio a 600 € 34.657 - 46.211
mg/die fino a
800mg/die
Data di redazione: Aprile 2012
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ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione Target.
L’incidenza della LMC è compresa tra 1-1,5 casi su 100.000 nella popolazione Europea [11]
che su una popolazione regionale di 4.937.854 abitanti [12] equivale a una popolazione
eleggibile in Veneto, compresa tra 50 e 74 pazienti. La ditta stessa ha indicato in 74 casi la
numerosità della popolazione target. Il report di HAS France [13], sottolinea che circa il 95%
dei pazienti presenta il cromosoma Ph+. La popolazione potrebbe quindi esser leggermente
inferiore cioè tra 48 e 70 casi. Complessivamente si può ipotizzare un massimo di 74 nuovi
casi in un anno.
Analisi di budget impact della ditta:
La ditta presenta una BIA, con prospettiva SSN, in cui si valuta l’impatto di dasatinib a 3
anni, con una quota di mercato variabile tra 3,8% fino al 10,6% il 3° anno, rispetto ad uno
scenario con i soli imatinib e nilotinib in 1° linea (imatinib mantiene una quota di mercato
tra 89% e il 78,7%, mentre nilotinib ha una quota simile a dasatinib). Nel documento si
valuta l’impatto considerando anche gli altri costi sanitari legati alla gestione degli eventi
avversi (EA) e alle visite legate al percorso diagnostico terapeutico: questi costi sono
leggermente superiori per imatinib con differenze quasi irrilevanti, cioè circa €20 a
paziente. Il modello ipotizza un costo farmaceutico mensile per dasatinib costante di
€3.376, mentre per imatinib un costo variabile (in funzione del dosaggio da 400 a 800 mg
die) tra €1.936 e €3.872 e per nilotinib da €2.831 (600mg die) fino a €3.777. Il modello
inoltre considera che il trattamento venga protratto per più di un anno per cui la
popolazione eleggibile crescerà negli anni, di circa 60 pazienti l’anno (dati di incidenza). Nel
suo modello la ditta cita anche i dati di prevalenza [14] stimando questi casi per il Veneto in
550 pazienti. Nel modello è spiegato che questi siano stati usati per popolarlo, ma da una
lettura quantitativa dei dati ciò non sembra essere vero. In sintesi si riportano in tabella le
stime della ditta.
Tabella A. Analisi di Budget della ditta
Anno
Costi
Scenario senza
dasatinib
Scenario con
dasatinib
Incremento Spesa
dasatinib – no dasatinib
1
2
Costo Totale
€ 784.542
€ 798.466
€ 13.924
Costo Farmaco
€ 725.672
€ 739.576
€ 13.904
Costo Totale
€ 2.147.807
€ 2.197.717
€ 49.910
Costo Farmaco
€ 1.994.209
€ 2.043.952
€ 49.743
Data di redazione: Aprile 2012
8
3
Totale
Costo Totale
€ 3.458.429
€ 3.564.213
€ 105.784
Costo Farmaco
€ 3.217.059
€ 3.322.363
€ 105.304
Costo Totale
€ 6.390.778
€ 6.560.396
€ 169.618
Costo Farmaco
€ 5.936.940
€ 6.105.891
€ 168.951
La ditta ipotizza dunque un incremento sulla spesa farmaceutica di circa €13.904 il 1° anno
fino un massimo di €105.304 il terzo con un incremento cumulato di quasi €169.000 in 3
anni. Le stime sono ritenute da UVEF non chiare (non si capisce il legame tra i dati
preliminari e i risultati del modello) e in ogni caso troppo ottimistiche. Un incremento di
spesa di soli €13.904 il primo anno equivale a circa il costo aggiuntivo che si avrebbe per lo
shift terapeutico di 1-2 pazienti (il primo trattato per tutto l’anno e il secondo per circa 5
mesi) tra imatinib 400 mg die e dasatinib 100 mg die. Lo stesso discorso resta valido per gli
anni successivi.
Analisi di budget impact di UVEF:
L’analisi presentata da UVEF si concentra sui costi dei trattamenti farmacologici ipotizzando
che ai pazienti in trattamento con imatinib (dopo un confronto col clinico) sia stato
somministrato il dosaggio di 400 mg die. Infatti i dosaggi più alti nei non-responders
sembrano essere utilizzati in una minima percentuale dei pazienti, in quanto ormai è pratica
comune, in caso di fallimento di imatinib 400 mg, switchiare i pazienti ad un TKI di II
generazione. UVEF inoltre nella sua analisi, tenendo conto dei dati epidemiologici (un
massimo di 74 pazienti incidenti e quindi eleggibili in 1° linea) e del fatto che non tutti
entrerebbero in terapia al 1° Gennaio, ha ipotizzato uno scenario in cui 40 pazienti vengano
trattati per un anno intero con uno dei 3 farmaci. L’approccio adottato è conservativo, sia
per quanto concerne la distribuzione dei pazienti nelle terapie, sia per i costi delle stesse.
Per i nuovi trattamenti il confronto non è solo vs imatinib, ma anche vs nilotinib.
Tabella B. Analisi di Budget Impact UVEF
Trattamento
Pazienti
Costo trattamento
Costo Totale
N
€/Pz
€
Imatinib 400 mg
40
€ 23.205
€ 928.200
Nilotinib 600 mg
40
€ 28.280
€ 1.131.200
Dasatinib 140 mg
40
€ 37.433
€ 1.497.320
€ 5.075
€ 203.000
Incremento Spesa / nilotinib - imatinib
Data di redazione: Aprile 2012
9
Incremento Spesa / dasatinib - imatinib
€ 14.228
€ 569.120
Incremento Spesa / dasatinib - nilotinib
€ 9.153
€ 366.120
Entrambi i nuovi farmaci comportano un maggior costo e quindi un incremento sulla Spesa
Farmaceutica Regionale. In particolare dasatinib presenta il peggior profilo dal punto di
vista finanziario, con un incremento della spesa di € 569.120 quando lo si sostituisce a
imatinib 400 mg e €366.120 rispetto a nilotinib 600 mg. Anche ipotizzando uno scenario
(come nel report di dasatinib) in cui circa il 16% (secondo studio registrativo di Nilotinib
[15]) dei pazienti trattati con imatinib utilizzino un dosaggio di 800 mg/die, l’introduzione di
dasatinib comporterebbe un aumento di spesa di circa € 422.000. Nilotinib, presenta un
profilo di costo più contenuto, con un incremento di €203.000 nello scenario base e di circa
€55.000 nello scenario in cui il 16% dei 40 pazienti utilizzino imatinib 800 mg/die. UVEF
sottolinea che si tratta di trattamenti cronici, per cui le previsioni di incremento di spesa
sono da considerarsi validi e abbastanza costanti anche per gli anni successivi e non solo per
il primo anno dall’introduzione. Sono in corso studi che, limitatamente ai pazienti che
raggiungono la remissione completa in termini di risposta molecolare, vanno a valutare se
tale risposta si mantenga anche a dopo sospensione del trattamento. Qualora questo dato
fosse in futuro confermato, l’utilizzo degli TKI di II generazione, che permettono di
raggiungere questo target terapeutico in una percentuale più elevata, permetterebbe
l’eventuale sospensione della terapia in un numero maggiore di pazienti. UVEF sottolinea
infine che il trattamento in prima linea influenza anche la scelta di un eventuale
trattamento in seconda linea e che, in questa linea di trattamento, il dasatinib, utilizzato al
dosaggio di 100-140 mg / die, ha un costo inferiore a nilotinib al dosaggio di 400 mg / bid
(tabella C).
Tabella C. Costo dei trattamenti in seconda linea.
Prinicipio attivo
dasatinib*
nilotinib*
imatinib
Dosaggio
100 - 140 mg/die
180 mg/die
300 mg/bid∫
400 mg/bid
400 mg/die
600 mg/die
800 mg/die
Costo annuale terapia
€ 37.433
€ 74.866
€ 28.280∫
€ 40.080
€ 23.205
€ 34.657
€ 46.211
* Per il calcolo del costo del trattamento è stato considerato un cost-sharing al 50% delle prime 3 confezioni
∫
Il dosaggio di nilotinib 300 mg / bid è un dosaggio da pratica clinica.
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BIBLIOGRAFIA
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SINTESI
Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a
diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il
recettore PDGFβ. La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg una
volta al giorno, somministrata per via orale. Le alternative nel trattamento di prima linea
della LMC in fase cronica sono Imatinib, il primo inibitore della tirosin-chinasi e, di recente,
anche nilotinib altro inibitore della tirosin-chinasi, ha ricevuto l’allargamento alla prima
linea in fase cronica. Le linee guida NCCN del 2012 riportano come opzione terapeutica di
prima linea della LMC PH+ in fase cronica nell’adulto l’uso di uno dei tre inibitori della
tirosin-chinasi (TKI): imatinib, nilotinib o dasatinib, specificando che dati preliminari
suggeriscono che il paziente che presenti un punteggio di rischio intermedio o alto
beneficerebbe preferenzialmente del TKI di II generazione. Al momento non esistono quindi
regimi registrati dopo il fallimento di dasatinib o nilotinib. Un RCT di fase III, in aperto, ha
confrontato l’efficacia e la sicurezza di dasatinib, somministrato in dose singola di
100mg/die, versus imatinib, somministrato in dose singola di 400 mg/die, su 519 pazienti
con leucemia mieloide cronica(LMC) Ph+ di nuova diagnosi. L’end-point primario di efficacia
era la risposta citogenetica completa (definita come l’assenza di metastasi Ph+,
documentata da due valutazioni consecutive a distanza di almeno 28 giorni) entro 12 mesi
dalla randomizzazione. End-point secondari erano la maggiore risposta molecolare, il tempo
alla risposta citogenetica completa e il tempo alla maggiore risposta molecolare. A seguito
di un follow up di 12 mesi, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica completa è
stata significativamente maggiore nel braccio dasatinib rispetto al controllo (77% vs 66%,
p=0.007) così come la percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore (46% vs
28%), p<0.0001. Nello studio registrativo la percentuale di pazienti che ha interrotto il
trattamento è stata maggiore nel gruppo dasatinib (52.3%) rispetto al gruppo imatinib
(35.3%). La principale causa d’interruzione è stata per entrambi i gruppi la tossicità
ematologica (12.4% per dasatinib vs 8.5% per imatinib). Gli eventi avversi correlati al
trattamento sono stati registrati con percentuali simili nei due bracci, ad eccezione dei
versamenti pleurici, che si sono manifestati in 26 pazienti del gruppo dasatinib (10%) e in
nessun paziente del braccio di confronto. La Scientific Discussion riporta che, globalmente,
il profilo di sicurezza dei due farmaci è risultato simile e che, già dagli studi per le altre
indicazioni di dasatinib, era emerso il rischio di versamento pleurico, mentre con imatinib è
stato riscontrato un aumentato rischio di edema e crampi muscolari. Ad agosto 2011 è stata
emanata da AIFA e EMA una nota Informativa Importante relativa al potenziale rischio di
ipertensione arteriosa polmonare (PAH) pre-capillare associata a dasatinib. All’inizio del
trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un
ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di
rischio per patologie cardiache o polmonari. Il NICE ha pubblicato un primo draft non
definitivo della valutazione di HTA di nilotinib e dasatinib nella prima linea della LMC in fase
cronica. Il nilotinib viene raccomandato come opzione terapeutica se la ditta continuerà a
fornire il farmaco con uno sconto sul prezzo di listino che rientra nell’accordo di utilizzo
della “scheda di accesso paziente”. L’imatinib viene raccomandato come opzione
terapeutica di prima linea mentre il dasatinib non viene raccomandato, in quanto presenta
un ICER superiore a quello standard usato dal NHS (20.000 – 30.000 £ per QALY. Il
costo
della terapia con dasatinib per il primo anno di trattamento è di circa € 37.500 , superiore
rispetto a quello di imatinib al dosaggio di 400 mg/die, che ha un costo di circa €23.000 e di
nilotinib, che ha un costo di circa € 28.000. L’incidenza della LMC è compresa tra 1-1,5 casi
su 100.000 nella popolazione Europea equivale a una popolazione eleggibile in Veneto,
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compresa tra 50 e 74 pazienti. La ditta presenta una BIA, con prospettiva SSN, in cui si
valuta l’impatto di dasatinib a 3 anni, con una quota di mercato variabile tra 3,8% fino al
10,6% il 3° anno, rispetto ad uno scenario con i soli imatinib e nilotinib in 1° linea. La ditta
ipotizza un incremento sulla spesa farmaceutica di circa €13.904 il 1° anno fino un massimo
di €105.304 il terzo. Le stime sono ritenute da UVEF non chiare e in ogni caso troppo
ottimistiche. L’analisi presentata da UVEF si concentra sui costi dei trattamenti
farmacologici, ipotizzando uno scenario in cui 40 pazienti vengano trattati per un anno
intero con uno dei 3 farmaci. Entrambi i nuovi farmaci comportano un maggior costo e
quindi un incremento sulla Spesa Farmaceutica Regionale. In particolare dasatinib presenta
il peggior profilo dal punto di vista finanziaro, con un incremento della spesa di € 569.120
quando lo si sostituisce a imatinib 400 mg e €366.120 rispetto a nilotinib 600 mg. UVEF
sottolinea che si tratta di trattamenti cronici, per cui le previsioni di incremento di spesa
sono da considerarsi validi e abbastanza costanti anche per gli anni successivi e non solo per
il primo anno dall’introduzione.
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APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia, Disegno/Fase
trattamenti
Misura di esito primario
Risultati su
primario
Kantarjian H. et al, NEJM
2010
519 pz >18 anni, con LMC
di nuova diagnosi Ph+.
Trattamento:
- dasatinib 100mg/die [N=
259]
- imatinibib 400 mg/die
[N=260]
Follow up di 12 mesi
risposta
citogenetica
completa a 12 mesi
(definita come l’assenza di
metastasi
Ph+,
documentata
da
due
valutazioni consecutive a
distanza di almeno 28
giorni)
dasatinib 77% vs
imatinib 66% (p=0.007)
RCT,
in
aperto,
multicentrico, analisi ITT, di
superiorità / III
outcome Jadad score*
3
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
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