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Leucemia mieloide cronica Dr.ssa C.Baratè Aggiornamenti in Ematologia Pisa, San Rossore 20 settembre 2013 Un po’ di storia 1960 scoperto cromosoma Ph (porzione del cromosoma 22 con perdita di dna) 1973 la traslocazione 9;22 1980 bcr/abl 1994 imatinib (STI 571, Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del segnale) 2001 studio IRIS (imatinib vs IFN + citarabina, 1106 pz) Storia della terapia IRIS 8 years FU Braccio Imatinib CCyR 89% OS 85% FFP 92% Resistenza 16% Intolleranti a imatinib 31% 3 livelli di controllo della malattia Inibitori TK Inibitori TK II° generazione 2009 ENESTnd Kantarjian H, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib .......24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011;12:841–51 2010 DASISION Kantarjian H, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib ....2-year follow-up from a randomize phase 3 trial (DASISION). Blood 2012;119:1123–9 2012 BELA Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase .... results from the BELA trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3486-92. Epub 2012 Sep 4 Efficacia Cross et al Leukemia, 2012 ARIAD Ponatinib Iclusig® (ponatinib) autorizzazione europea all'uso come farmaco orfano per due indicazioni: 1) il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica che abbiano mostrato una resistenza al dasatinib o al nilotinib, che siano intolleranti al dasatinib o al nilotinib e per i quali un successivo trattamento a base di imatinib non sia appropriato da un punto di vista clinico, o che presentino la mutazione T315I; oppure 2) il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) che abbiano mostrato resistenza al dasatinib, che siano intolleranti al dasatinib e per i quali un successivo trattamento a base di imatinib non sia appropriato da un punto di vista clinico, o che presentino la mutazione T315I. Studio PACE Fase 2 PACE pazienti affetti da LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a precedenti terapie con inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), o con mutazione T315I. Iclusig ha mostrato un'efficace risposta citogenetica maggiore (MCyR) nel 54% dei pazienti affetti da LMC in fase cronica e nel 70% dei pazienti con mutazione T315I. La MCyR è stata l'endpoint primario della sperimentazione PACE per i pazienti in fase cronica. Ponatinib in patients with refractory acute myeloid leukaemia: findings from a phase 1 study. Shah NP, Talpaz M, Deininger MW, Mauro MJ, Flinn IW, Bixby D, Lustgarten S, Gozgit JM, Clackson T, Turner CD, Haluska FG, Kantarjian H, Cortes JE. Br J Haematol. 2013 Aug;162(4):548-52. doi: 10.1111/bjh.12382. Epub 2013 May 21 Fattori che condizionano la scelta terapeutica Età Categoria di Rischio alla diagnosi Comorbidità Desiderio procreativo Interazioni farmacologiche Attività professionale e abitudini di vita Spettro di eventi avversi di TKI Inibitori a confronto Profilo di sicurezza differente Differente specificità e selettività Effetti on e off target Eventi che impattano maggiormente. Tossicità cardiovascolare Mielosoppressione Ritenzione idrica Tossicità gastroenterica Tossicità cutanea Fatigue Fatigue >> imatinib >> in II° linea >> impatto sulla QoL AE che può richiedere riduzione di dosi Efficace F, Breccia M, Saussele S, et al. Which health-related quality of life aspects are important to patients with chronic myeloid leukemia receiving targeted therapies and to health care professionals?: GIMEMA and EORTC Quality of Life Group. Ann Hematol 2012;91:1371–81. Cute >> imatinib e nilotinib (fino al 30%), bosutinib (20%) Effetto in parte on target, Kit mediato Eventi cardiaci Disfunzione ventricolare >> Qtc (0-1% tutti TKI) Insufficienza cardiaca congestizia Metabolismo glucidico Imatinib e dasatinib >> ipoglicemizzante Nilotinib iperglicemizzante 4-6% (grado 3-4 who) fino al 38% (grado 1-2) (la presenza di diabete non esclude a priori trattamento) Ritenzione idrica Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol 2007;25:3908–3914. Effusione pleurica >> dasatinib 26% con 140 mg/die, 10% a 100 mg/die >> aumenta a 24% a 5 aa Ipertensione polmonare >> dasatinib segnalazioni >> Inibizione Src >>Associato a effusione pleurica >> NT proBNP PAH PAOD >> nilotinib revisione ENESTnd 1,1% Studi retrospettivi su pazienti in tp con nilotinib esprimono variabile % fino al 6% >> effetto target in parte su DDR1 (ruolo nel turnover del collagene mediato dalla cellula muscolare liscia, che può determinare un rischio di malattia vascolare ostruttiva) >> rischio cardiovascolare Diabete, ipertensione arteriosa, dislipidemia, malattia vascolare Giles FJ, Mauro MJ, Hong F, et al. Retrospective cohort analysis of peripheral arterial occlusive disease (PAOD) events in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 2011;118(Suppl. 1): Abstract 2757. Mielosoppressione Effetto target su KIT e abl Juan Luis Steegmann Cautela patologia cardipolmonare IpoMg ipoK Qtc syndrome Farmaci che >Qtc Diabete Patologia cardiopolmonare Polmoniti Embolia polmonare Insufficienza cardiaca congestizia Rischio PAH Disordini gastrointestinali epatopatie NUOVE LINEE GUIDA ELN, I°TKI Resistenza Primaria vs secondaria Dipendente vs indipendente da bcr/abl Molecular Pathways CML stem cells (sc) CML è un disordine della cellula staminale Prima evidenza SC: capacità di TKI di indurre rapida risposta ma non curativa SC primitive leucemiche insensibili ad imatinib e TKI II generazione Sono simili a quelle normali tranne che per bcr/abl e sopravvivono anche indipendentemente dal trascritto. Questo suggerisce che scoprire nuovi pathways potrebbe consentire di identificare nuovi targets di terapia