Ipertensione polmonare nel neonato prematuro
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Ipertensione polmonare nel neonato prematuro
Università degli Studi di Roma “La Sapienza” MASTER DI II LIVELLO IN “Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica” TESI MASTER Ipertensione polmonare nel neonato prematuro. Attualità e prospettive terapeutiche. Candidato: Maurizio Radicioni Anno Accademico 2009/2010 Introduzione L’ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è una grave condizione patologica caratterizzata da insufficienza respiratoria ipossiemica con shunt destrosinistro attraverso le comunicazioni fetali (dotto arterioso e/o forame ovale), a causa delle elevate pressioni nel distretto vascolare polmonare rispetto a quello sistemico. L’ipossiemia e l’acidosi che ne derivano tendono a perpetrare un circolo vizioso il cui risultato finale è l’ulteriore incremento delle resistenze vascolari polmonari. Questa patologia è stata descritta per la prima volta come persistenza della circolazione fetale, [1] consistendo in un disordine della normale transizione dalla circolazione fetale (a elevate pressioni polmonari) alla circolazione neonatale, dove la caduta delle pressioni polmonari, l’aumento del ritorno venoso polmonare e l’aumento delle resistenze periferiche normalmente conducono alla chiusura del forame ovale e all’inversione dello shunt a livello del dotto arterioso. La forma grave di PPHN colpisce circa lo 0,2 % dei nati vivi a termine; tuttavia, gradi variabili di PPHN sono riscontrabili in più del 10% di neonati affetti da insufficienza respiratoria. La somministrazione di surfattante naturale, la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza, l’ossigenazione mediante circolazione extracorporea (ECMO) e, soprattutto, l’ossido nitrico inalatorio (iNO) hanno rivoluzionato il trattamento della PPHN. Tuttavia, poiché l’iNO è inefficace in una percentuale rilevante di pazienti, c’è bisogno di valutare altre possibilità di trattamento, anche alla luce dell’elevato costo della terapia che ne limita la diffusione soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Questa tesi si propone di riassumere in breve le caratteristiche fisiopatologiche della PPHN nel neonato, con particolare attenzione al neonato prematuro, e di focalizzare l’attenzione sulle potenziali possibilità terapeutiche in questo momento disponibili. A 2 tal fine, il caso clinico riportato pone l’accento sull’efficacia e la sicurezza dell’utilizzo del bosentan [Tracleer ® (Actelion Pharmaceuticals)] per il trattamento della PPHN nel neonato prematuro di basso peso alla nascita affetto da ipoplasia polmonare legata a rottura prematura prolungata delle membrane amniotiche (PPROM). Fisiopatologia La PPHN può essere idiopatica; più spesso però è associata a ipossiemia secondaria ad anomalie di sviluppo e infezione polmonare, oltre ad essere caratteristica di alcune cardiopatie congenite. Molto probabilmente la sua genesi è polifattoriale ma la natura del difetto principale è ancora incerta e non è stato individuato un singolo fattore responsabile dell’inizio della vasodilatazione polmonare post-natale, né si può affermare con certezza se l’endotelio o le cellule muscolari lisce dei vasi polmonari siano il primo bersaglio. Durante la vita fetale le resistenze vascolari polmonari sono elevate: le cellule endoteliali sono appiattite, con base ristretta e sovrapposizione dei bordi; il lume delle arterie è piccolo e offre un’elevata resistenza al flusso; inoltre, il polmone è riempito di liquido. Con la respirazione s’innescano alcune modifiche fisiologiche (drenaggio del liquido polmonare; distensione ritmica del polmone; aumento della tensione parziale di ossigeno nel sangue arterioso) tutte concorrenti a ridurre le resistenze vascolari polmonari. Tuttavia, perché avvenga una corretta transizione dalla circolazione fetale a quella neonatale è necessario che vi sia un equilibrio tra mediatori ad azione vasocostrittrice (endotelina - ET-1) e quelli ad azione vasodilatatrice (ossido nitrico NO; prostaglandina I2 - PGI2). Il rapido incremento della distensione polmonare alla nascita coincide con un aumentato rilascio da parte dell’endotelio di mediatori ad azione vasodilatatrice come il NO e la PGI2, che potrebbero agire insieme nell’indurre la 3 vasodilatazione del circolo polmonare. [2] Studi nel modello animale hanno dimostrato che la concentrazione dell’ET-1 è abbondante nel parenchima e nelle arterie polmonari alla nascita e che la sua espressione si riduce drasticamente già alla seconda giornata di vita. [3] E' stato ipotizzato che il mancato rilasciamento della muscolatura vasale endotelio-dipendente indotta dall’ipossiemia possa essere un fattore importante nella genesi della PPHN. L’ipossia è infatti una causa comune nei bambini affetti da PPHN. In vitro, l’ipossia altera il metabolismo endoteliale degli agenti vasoattivi come le NOsintetasi endogene e favorisce un’aumentata permeabilità dell’endotelio; [6] inoltre, l’ipossiemia in vivo si associa a un aumento del rilascio di ET-1 [5] da parte dell’endotelio. Nei neonati a termine con PPHN sono stati osservati elevati livelli di ET1 rispetto ai neonati sani, con una correlazione lineare tra i livelli plasmatici di questo potente agente vasocostrittore e il gradiente di ossigenazione arterio-alveolare e la pressione media nelle vie aeree. [4,7] L’aumento dei livelli plasmatici di ET-1 nei neonati affetti da PPHN si associa inoltre ad una riduzione dei metaboliti dell’NO. [8] Pertanto, nei neonati affetti da PPHN la limitazione della produzione endogena di NO e le elevate contrazioni di ET-1 sembrano responsabili del mantenimento di elevate resistenze vascolari polmonari, promuovendo lo shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso; l’ipossiemia conseguente perpetua il circolo vizioso attraverso l’ulteriore produzione di mediatori ad azione vasocostrittrice. Queste osservazioni focalizzano l’attenzione sull’importanza del ruolo dell’ET-1 nel mantenere elevato il tono basale del circolo polmonare durante la vita fetale e nella fase transizionale, ma anche nel mediare l’ipertensione polmonare in condizioni patologiche. [9] L’ET-1 oltre che a regolare il tono del circolo polmonare, possiede anche un effetto mitogeno su fibroblasti e cellule muscolari lisce; è quindi comprensibile che condizioni patologiche verificatisi durante 4 la vita fetale (ipossia cronica; infezione prenatale con liberazione di citochine proinfiammatorie) caratterizzate da un’elevata produzione di ET-1, si associno ad un rimodellamento della struttura del circolo polmonare caratterizzato dalla ipertrofia della tunica muscolare delle arterie, dallo sviluppo dei vasi di piccolo calibro, assenti nel periodo neonatale, e dalla alterata produzione di NO da parte dell’endotelio. Analogamente, nell’ipoplasia polmonare e nell’ernia diaframmatica la riduzione dello sviluppo delle vie aeree si associa ad un ridotto sviluppo del letto vascolare, ad un’anomala muscolarizzazione delle arterie polmonari ed un’anomala produzione dei mediatori che regolano il tono vascolare. PPHN nel neonato prematuro L’insufficienza respiratoria nel neonato prematuro può complicarsi con la PPHN. [10] I modelli sperimentali della malattia delle membrane ialine nell’animale prematuro hanno evidenziato la concomitante presenza di elevate resistenze vascolari polmonari. Sebbene i neonati prematuri affetti da insufficienza respiratoria abbiano un aumento della pressione arteriosa polmonare, questo aumento appare raramente sufficiente a produrre un’inversione dello shunt a livello del dotto arterioso. Pertanto, il profilo emodinamico della PPHN nel neonato prematuro differisce, almeno in parte, da quello del neonato a termine. Le caratteristiche del neonato prematuro che sviluppa la PPHN e la risposta alla terapia con iNO non sono ben descritte. Un basso score di Apgar alla nascita, l’oligoidramnios e l’ipoplasia polmonare sono i fattori più spesso associati con lo sviluppo di PPHN nel neonato prematuro; inoltre, la percentuale di coloro che rispondono alla terapia con iNO aumenta con l’aumentare della età gestazionale [11] I neonati prematuri da gravidanze complicate da rottura prematura prolungata delle 5 membrane amniotiche (PPROM) prima delle venticinque settimane di età gestazionale e con grave oligoidramnios da più di quattordici giorni hanno un elevato rischio di mortalità, [12] di infezioni polmonari, sepsi e di sviluppare un grave insufficienza respiratoria ipossiemica a causa dell’ipoplasia polmonare e dell’aumento delle resistenze vascolari polmonari. [13-14] La durata e la gravità dell’oligoidramnios influenzano la crescita e la morfogenesi del polmone in fase di maturazione. Il polmone è allo stadio canalicolare di sviluppo fino alle venticinque settimane di gravidanza. La normale transizione allo stadio sacculare (dove si forma l’interfaccia sangue-aria) necessita della produzione di fluido da parte del polmone fetale. La pressione del fluido polmonare è un fattore importante per la crescita del polmone fetale come evidenziato dall’iperplasia polmonare osservata nei neonati con agenesia laringea e dall’ipoplasia polmonare dei neonati con oligoidramnios. [15-17] L’ipoplasia polmonare, sebbene sia definita dalla ridotta dimensione polmonare, è anche accompagnata da un grado variabile di displasia. I prelievi bioptici di neonati con rottura prematura delle membrane da più di quattordici giorni mostrano un’ipoplasia del letto vascolare polmonare e un’accentuata muscolarizzazione arteriolare. [15] L’aumento della muscolarizzazione delle arteriole, l’anomala formazione dei capillari e l’ispessimento della barriera sangue-aria sono stati dimostrati nel modello sperimentale animale di ipoplasia polmonare. Sebbene gli elementi cellulari della cascata di segnali interessati nella crescita polmonare indotta dallo stiramento e nella differenziazione polmonare non siano completamente conosciuti, la regolazione del fattore di crescita vascolare (VEGF) e la proteina kinasi mitogeno-attivata (MAPK) appaiono influenzare maggiormente la morfogenesi polmonare. [18-21] Probabilmente le anomalie morfogenetiche del compartimento vascolare e aereo contribuiscono all’ipertensione polmonare, al 6 mismatch ventilazione/perfusione ed alla ipoventilazione alveolare osservate in questi neonati con PPROM verificatasi nelle fasi precoci della gravidanza, con shunt destrosinistro a livello del dotto arterioso e del forame ovale. Le infezioni respiratorie sono anche da considerarsi come possibili fattori causali o contribuenti. Il trattamento di questa grave ipossiemia con vasodilatatori polmonari selettivi (iNO) è comunque controverso, [17,22] nonostante esistano segnalazioni della sua efficacia. [13] Approccio terapeutico convenzionale La terapia specifica della PPHN nel neonato è diretta sia all’aumento della pressione arteriosa sistemica che alla riduzione della pressione arteriosa polmonare in maniera di invertire lo shunt destro-sinistro attraverso le comunicazioni fetali. La “first-line therapy” include la somministrazione di ossigeno e la ventilazione con ottimizzazione della distensione polmonare. Particolare importanza riveste l’adeguato riempimento cardiovascolare ed il sostenimento della performance miocardia ottenuti mediante infusioni di cristalloidi/colloidi e l’utilizzo di vasopressori sistemici (dopamina e/o dobutamina a 5-20 µg/kg/min). L’acidosi metabolica deve essere prontamente corretta dal momento che esacerba la vasocostrizione polmonare. La vasodilatazione polmonare nel neonato a termine con PPHN può essere migliorata utilizzando lo iNO (5-20 ppm), che vasodilata selettivamente il letto vascolare polmonare. [23] L’iNO ha ridotto il ricorso alla ECMO per questi neonati senza maggior effetti negativi. [24] La risposta all’iNO sembra dipendere dal grado di espansione polmonare ed è raggiunta più rapidamente con l’uso della ventilazione oscillatoria ad alta frequenza rispetto alla ventilazione convenzionale. [23,25] Tuttavia, circa la metà di questi pazienti non risponde al trattamento, il cui elevato costo ne limita l’ampia diffusione, specialmente nei paesi in via di sviluppo. Da ultimo, l’uso dell’iNO nella PPHN del neonato 7 prematuro è controverso: vi sono dati che suggeriscono un effetto benefico nei casi d’insufficienza respiratoria lieve/moderata con riduzione del danno cerebrale evidenziato all’ecografia e potenziale riduzione della mortalità associata; tuttavia, anche se questi benefici sono reali, il numero di neonati da trattare sarebbe elevato. Inoltre, vi è l’evidenza di un aumento del rischio di emorragie intraventricolari non accompagnato da alcun beneficio nei neonati affetti da insufficienza respiratoria grave. Nei neonati in cui la terapia convenzionale fallisce, l’ECMO rappresenta una scelta utilizzabile; tuttavia, questa possibilità terapeutica è raramente utilizzabile nel neonato prematuro; inoltre, devono essere attentamente considerati gli esiti rappresentati da problematiche respiratorie importanti, correlate con l’entità e la durata del barotrauma e con l’esposizione ad elevate concentrazioni di ossigeno, perduranti oltre l’età infantile ed il maggior rischio di sequele neurologiche gravi. [26] Nuove strategie terapeutiche I tradizionali agenti vasodilatatori come l’epoprostenolo sono comunemente utilizzati nella PPHN, ma senza l’evidenza di una riduzione rilevante della mortalità. [27] Inoltre, sebbene l’esperienza con l’infusione continua di adenosina sia promettente, sarebbe meglio utilizzarla come “rescue therapy” e/o in alternativa alla ECMO. [28] Più recentemente, un certo numero di studi ha suggerito un ruolo nella terapia della PPHN per gli inibitori specifici della fosfodiesterasi (PDE). In particolare, il sildenafil, inibitore specifico della cGMP5-PDE sembra essere molto promettente. [29] E’ probabile che il sildenafil promuova l’angiogenesi ed attenui il danno polmonare, aumentando l’attività del sistema NO-cGMP [30-31]. A tal proposito, è stato dimostrato che il sildenafil preserva la crescita alveolare e l’angiogenesi polmonare, riduce le 8 resistenze vascolari polmonari e l’ipertrofia del ventricolo destro, suggerendo un ruolo potenziale della via metabolica NO-cGMP nello sviluppo alveolare. Pertanto, il sildenafil potrebbe avere un importante ruolo terapeutico in malattie associate ad alterata struttura alveolare, [32] in particolare nel trattamento dell’ipertensione polmonare secondaria a displasia broncopolmonare. [33] Il milrinone, inibitore della PDE3, utilizzato nelle terapie intensive pediatriche per migliorare l’inotropismo e ridurre il postcarico, sembra costituire una promettente aggiunta terapeutica nella PPHN a causa delle sue proprietà vasodilatatrici sul circolo polmonare ed ai suoi effetti cardiotropici. [34] Il bosentan, antagonista di entrambi i recettori A e B dell’ET-1, è ampiamente utilizzato nella terapia della ipertensione polmonare cronica nel paziente adulto ed in età pediatrica. [35] Il suo utilizzo in campo neonatale è invece aneddotico [36] e prevalentemente nel neonato affetto da cardiopatia congenita. [37] A nostra conoscenza, non esiste descrizione in letteratura di un suo utilizzo nel neonato prematuro. 9 Caso Clinico Neonata alla 28esima settimana di gestazione nata per via vaginale da una primi gravida di 34 anni. La gravidanza era stata complicata da rottura prematura prolungata delle membrane amniotiche (PPROM) dalla 20esima settimana di gravidanza. Peso alla nascita: 1072 grammi. Apgar score: 4, 8 e 9 al 1, 5 e 10 minuto, rispettivamente. La piccola è stata trasferita presso il nostro reparto di terapia intensiva neonatale dalla sala parto con un supporto respiratorio (nCPAP) applicato mediante mascherina facciale, con una concentrazione di ossigeno inspirato (FiO2) di 0.3 ed una saturazione di ossigeno preduttale (SpO2) compresa fra 90 e 92%. Dopo circa trenta minuti, lo sforzo respiratorio e la richiesta di ossigeno erano aumentati (FiO2 = 1.0). La radiografia del torace mostrava un quadro compatibile con malattia da membrane jaline. La bambina è stata quindi intubata per via oro-tracheale ed è stato somministrato surfattante naturale (Curosurf) al dosaggio di 200 mg/kg, somministrato attraverso il tubo oro-tracheale. Le indagini di laboratorio mostravano: incremento dei valori della proteina C-reattiva sierica (39 mg/L - valori normali ≤ 8 mg/L), prolungamento dei tempi della coagulazione (PT 50% - range: 70 - 100 %; PTT 48.9 s - range: 26.7–38 s) con riduzione importante della conta piastrinica (20 x109/L - range: 150-300 x109/L) ed elevati livelli di D-dimero plasmatico (1589 ng/mL - range: 0-255 ng/mL). La piccola è stata trattata con ampicillina e tobramicina, oltre che con trasfusioni multiple di plasma freso congelato e concentrati piastrinici a causa di una coagulazione intravascolare disseminata scatenata da setticemia a partenza da un’infezione polmonare contratta in utero, come successivamente confermato dalla positività delle colture (aspirato tracheale e sangue) prelevate all’ingresso per Escherichia coli. Dopo un transitorio miglioramento iniziale, è stato necessario ricorrere alla ventilazione oscillatoria ad alta frequenza come 10 rescue, a causa dell’elevata e persistente richiesta di ossigeno (FiO2 = 1.0) nonostante l’aumento del supporto pressorio con la ventilazione convenzionale. Nel sospetto di una concomitante PPHN, è stata iniziata terapia inalatoria con iNO, somministrato a 20 ppm. A ventiquattro ore di vita un esame ecocardiografico mostrava un importante rigurgito a carico della valvola tricuspide (velocità picco di 3,8 m/s al Doppler pulsato), testimoniante una pressione arteriosa polmonare sovra sistemica (67 vs. 42 mm Hg), uno shunt destro-sinistro a livello di un ampio dotto arterioso ed una adeguata performance ventricolare sinistra, in assenza di alterazioni morfologiche indicative di una cardiopatia cianotizzante. La pressione media arteriosa è stata incrementata attraverso l’impiego d’inotropi (dobutamina 5 mcg/Kg/min più dopamina 5 mcg/Kg/min) ed è stata aggiunta l’infusione endovenosa continua di prostaciclina (dosaggio massimo raggiunto: 4,8 ng/kg/min). Una seconda dose di surfattante naturale (100 mg/kg) è stata inoltre somministrata. Nonostante ciò, la piccola ha continuato a presentare elevate richieste di ossigeno (FiO2 fino a 0.8), con erratiche e prolungate cadute della SpO2 responsive solo all’ulteriore incremento del supporto inotropo (fino a 20 mcg/Kg/min). A settantadue ore di vita il jet tricuspidale era invariato, mentre si rilevavano un aumento delle dimensioni del ventricolo destro da sovraccarico pressorio polmonare e un peggioramento della performance ventricolare sinistra. L’infusione di prostaciclina è stata sospesa ed è stato iniziato il trattamento con sildenafil a 2,7 mg/kg/die per os, raddoppiato dopo dodici ore. La SpO2 è diventata più stabile ed è stato possibile ridurre la FiO2 fino a 0.55. Ciononostante, un ecocardiogramma eseguito a novantasei ore di vita evidenziava valori sistemici di pressione arteriosa polmonare (74 vs. 84 mm Hg) ed ulteriore dilatazione delle sezioni destre cardiache unitamente a franca ipo/discinesia del ventricolo sinistro. Dopo aver fatto firmare ai genitori il 11 consenso informato, è stato aggiunto il bosentan per os [Tracleer ® (Actelion Pharmaceuticals), compresse da 62,5 mg] al dosaggio di 1 mg ⁄ kg, due volte al giorno. Le compresse di bosentan sono state sciolte in 10 mL di acqua sterile (6,2 mg in 1 mL) e 0.2 mL di questa sospensione è stata somministrata alla bambina attraverso il sondino oro-gastrico. La velocità di picco del jet tricuspidale è drammaticamente caduta a 1,5 m/s entro dodici ore dall’inizio del trattamento e a 0,9 m/s dopo quarantotto ore. In seguito, la paziente è stata gradualmente svezzata dall’iNO e dal sildenafil, entrambi sospesi dopo una settimana; nel frattempo, il supporto inotropo è stato dimezzato. Il trattamento con bosentan è durato complessivamente diciotto giorni senza che si sia manifestato alcun effetto collaterale. La neonata è stata estubata due giorni dopo e svezzata definitivamente dall’ossigeno in tre settimane. I successivi controlli ecocardiografici hanno mostrato la progressiva riduzione delle dimensioni delle sezioni destre cardiache con buona funzione biventricolare, chiusura del dotto arterioso ed uno shunt sinistro-destro a livello della fossa ovale al momento della dimissione, avvenuta a 61 giorni di vita (37 settimane di età gestazionale corretta). Discussione L’utilizzo del bosentan è stato preso in considerazione a causa del fallimento della terapia standard (surfattante naturale; distensione polmonare ottimale attraverso la ventilazione in alta frequenza oscillatoria; ossigenoterapia; supporto emodinamico). L’iNO e la prostaciclina hanno fallito nel prevenire le prolungate ed improvvise cadute della SpO2, che invece sono state controllate solo attraverso l’incremento farmacologico delle resistenze vascolari periferiche. Osservando dal letto del paziente, la somministrazione del sildenafil ha invece prodotto una maggiore stabilità della SpO2 12 con simultanea riduzione della FiO2 fino a 0.55; tuttavia, il monitoraggio ecocardiografico non ha mostrato alcun effetto di questi vasodilatatori polmonari sulla pressione arteriosa polmonare stimata, restando immodificato il rigurgito tricuspidale. Questa, infatti, è sempre rimasta a valori elevati, producendo una progressiva dilatazione del ventricolo destro. Dal momento che la neonata era ad alto rischio di morte, abbiamo ritenuto etico utilizzare il bosentan come terapia sperimentale, nonostante la carenza di studi in epoca neonatale e nel neonato prematuiro. L’aggiunta del bosentan ha coinciso con una sostanziale riduzione della pressione arteriosa stimata polmonare entro poche ore fino ad una completa normalizzazione raggiunta dopo 48 ore di trattamento (Figura 1). Non possiamo con certezza stabilire se il bosentan da solo o la farmacoterapia combinata abbia prodotto questo risultato. Tuttavia, il fatto che la riduzione della pressione polmonare si sia verificato in coincidenza con l’introduzione del bosentan è, quantomeno, intrigante. Inoltre, la neonata è stata svezzata in una settimana dall’iNO e dal sildenafil senza alcuna recidiva, nonostante la distensione delle sezione destre cardiache ancora osservabile all’ecocardiografia. Il trattamento con Bosentan è stato pertanto prolungato per complessivi diciotto giorni proprio in ragione di questa distensione delle sezioni destre e fino alla sospensione del supporto inotropo. Nonostante il trattamento prolungato, il bosentan è stato ben tollerato e non ha prodotto effetti collaterali quali quelli descritti nel paziente adulto (flush; emottisi; anomalia della funzione epatica). [38 ] L’unico effetto degno di nota osservato è stata una lieve ed iniziale riduzione della pressione arteriosa sistemica (Figura 1), probabilmente da attribuirsi alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche, come già descritto [36] 13 Conclusioni Questo caso clinico attira l’attenzione sulla possibilità di utilizzare il bosentan nel neonato prematuro con elevate resistenze vascolari polmonari. Sebbene questa non possa rappresentare una terapia standard, l’efficacia evidenziata in questa bambina ci fa ritenere che questa terapia debba essere attentamente valutata di fronte ad una grave insufficienza respiratoria nel neonato prematuro con PPROM. 14 REFERENZE 1. Gersony WM, Duc GV, Sinclair JC. `PFC' syndrome (persistence of the fetal circulation). Circulation 1969;40(Suppl. III): 3-87. 2. Abman SH, Chatfield BA, Hall SL, McMurtry IF. Role of endothelium-derived relaxing factor during transition of pulmonary circulation at birth. Am J Physiol 1990;259:1921-27. 3. Levy M, Souil E, Sabry S, Favatier F, Vaugelade P, Mercier JC, Dall’AvaSantucci J, Dinh-Xuan AT. Maturational changes of endothelial vasoactive factors and pulmonary vascular tone at birth. Eur Respir J 2000;15:158-65. 4. Rosenberg AA, Kennaugh J, Koppenhafer SL, Loomis M, Chatfield BA, Abman SH. Elevated immunoreactive endothelin-1 levels in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. 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