Università degli Studi di Roma “La Sapienza

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
MASTER DI II LIVELLO IN
“Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica”
TESI MASTER
Ipertensione polmonare persistente nel neonato.
Fisiopatologia, approccio terapeutico e descrizione di un caso clinico.
Candidato: Cristiana Germini
Anno Accademico 2009/2010
Introduzione
L’ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è una grave condizione
patologica caratterizzata da insufficienza respiratoria ipossiemica con shunt destrosinistro attraverso le comunicazioni fetali (dotto arterioso e/o forame ovale), a causa
delle elevate pressioni nel distretto vascolare polmonare rispetto a quello sistemico.
L’ipossiemia e l’acidosi che ne derivano tendono a perpetrare un circolo vizioso il cui
risultato finale è l’ulteriore incremento delle resistenze vascolari polmonari. Questa
patologia è stata descritta per la prima volta come persistenza della circolazione fetale,
[1] consistendo in un disordine della normale transizione dalla circolazione fetale (a
elevate pressioni polmonari) alla circolazione neonatale, dove la caduta delle pressioni
polmonari, l’aumento del ritorno venoso polmonare e l’aumento delle resistenze
periferiche normalmente conducono alla chiusura del forame ovale e all’inversione
dello shunt a livello del dotto arterioso. La forma grave di PPHN colpisce circa lo 0,2 %
dei nati vivi a termine; tuttavia, gradi variabili di PPHN sono riscontrabili in più del
10% di neonati affetti da insufficienza respiratoria. La somministrazione di surfattante
naturale, la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza, l’ossigenazione mediante
circolazione extracorporea (ECMO) e, soprattutto, l’ossido nitrico inalatorio (iNO)
hanno rivoluzionato il trattamento della PPHN. Tuttavia, poiché l’iNO è inefficace in
una percentuale rilevante di pazienti, c’è bisogno di valutare altre possibilità di
trattamento, anche alla luce dell’elevato costo della terapia che ne limita la diffusione
soprattutto nei paesi in via di sviluppo.
Questa tesi si propone di riassumere in breve le caratteristiche fisiopatologiche della
PPHN nel neonato, con particolare attenzione al neonato prematuro, e di focalizzare
l’attenzione sulle potenziali possibilità terapeutiche in questo momento disponibili. A
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tal fine, il caso clinico riportato pone l’accento sull’efficacia e la sicurezza dell’utilizzo
del bosentan [Tracleer ® (Actelion Pharmaceuticals)] per il trattamento della PPHN nel
neonato prematuro di basso peso alla nascita affetto da ipoplasia polmonare legata a
rottura prematura prolungata delle membrane amniotiche (PPROM).
Fisiopatologia
La PPHN può essere idiopatica; più spesso però è associata a ipossiemia secondaria ad
anomalie di sviluppo e infezione polmonare, oltre ad essere caratteristica di alcune
cardiopatie congenite. Molto probabilmente la sua genesi è polifattoriale ma la natura
del difetto principale è ancora incerta e non è stato individuato un singolo fattore
responsabile dell’inizio della vasodilatazione polmonare post-natale, né si può affermare
con certezza se l’endotelio o le cellule muscolari lisce dei vasi polmonari siano il primo
bersaglio. Durante la vita fetale le resistenze vascolari polmonari sono elevate: le cellule
endoteliali sono appiattite, con base ristretta e sovrapposizione dei bordi; il lume delle
arterie è piccolo e offre un’elevata resistenza al flusso; inoltre, il polmone è riempito di
liquido. Con la respirazione s’innescano alcune modifiche fisiologiche (drenaggio del
liquido polmonare; distensione ritmica del polmone; aumento della tensione parziale di
ossigeno nel sangue arterioso) tutte concorrenti a ridurre le resistenze vascolari
polmonari. Tuttavia, perché avvenga una corretta transizione dalla circolazione fetale a
quella neonatale è necessario che vi sia un equilibrio tra mediatori ad azione
vasocostrittrice (endotelina - ET-1) e quelli ad azione vasodilatatrice (ossido nitrico NO; prostaglandina I2 - PGI2). Il rapido incremento della distensione polmonare alla
nascita coincide con un aumentato rilascio da parte dell’endotelio di mediatori ad azione
vasodilatatrice come il NO e la PGI2, che potrebbero agire insieme nell’indurre la
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vasodilatazione del circolo polmonare. [2] Studi nel modello animale hanno dimostrato
che la concentrazione dell’ET-1 è abbondante nel parenchima e nelle arterie polmonari
alla nascita e che la sua espressione si riduce drasticamente già alla seconda giornata di
vita. [3] E' stato ipotizzato che il mancato rilasciamento della muscolatura vasale
endotelio-dipendente indotta dall’ipossiemia possa essere un fattore importante nella
genesi della PPHN. L’ipossia è infatti una causa comune nei bambini affetti da PPHN.
In vitro, l’ipossia altera il metabolismo endoteliale degli agenti vasoattivi come le NOsintetasi endogene e favorisce un’aumentata permeabilità dell’endotelio; [6] inoltre,
l’ipossiemia in vivo si associa a un aumento del rilascio di ET-1 [5] da parte
dell’endotelio. Nei neonati a termine con PPHN sono stati osservati elevati livelli di ET1 rispetto ai neonati sani, con una correlazione lineare tra i livelli plasmatici di questo
potente agente vasocostrittore e il gradiente di ossigenazione arterio-alveolare e la
pressione media nelle vie aeree. [4,7] L’aumento dei livelli plasmatici di ET-1 nei
neonati affetti da PPHN si associa inoltre ad una riduzione dei metaboliti dell’NO. [8]
Pertanto, nei neonati affetti da PPHN la limitazione della produzione endogena di NO e
le elevate contrazioni di ET-1 sembrano responsabili del mantenimento di elevate
resistenze vascolari polmonari, promuovendo lo shunt destro-sinistro attraverso il dotto
arterioso; l’ipossiemia conseguente perpetua il circolo vizioso attraverso l’ulteriore
produzione di mediatori ad azione vasocostrittrice. Queste osservazioni focalizzano
l’attenzione sull’importanza del ruolo dell’ET-1 nel mantenere elevato il tono basale del
circolo polmonare durante la vita fetale e nella fase transizionale, ma anche nel mediare
l’ipertensione polmonare in condizioni patologiche. [9] L’ET-1 oltre che a regolare il
tono del circolo polmonare, possiede anche un effetto mitogeno su fibroblasti e cellule
muscolari lisce; è quindi comprensibile che condizioni patologiche verificatisi durante
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la vita fetale (ipossia cronica; infezione prenatale con liberazione di citochine proinfiammatorie) caratterizzate da un’elevata produzione di ET-1, si associno ad un
rimodellamento della struttura del circolo polmonare caratterizzato dalla ipertrofia della
tunica muscolare delle arterie, dallo sviluppo dei vasi di piccolo calibro, assenti nel
periodo neonatale, e dalla alterata produzione di NO da parte dell’endotelio.
Analogamente, nell’ipoplasia polmonare e nell’ernia diaframmatica la riduzione dello
sviluppo delle vie aeree si associa ad un ridotto sviluppo del letto vascolare, ad
un’anomala muscolarizzazione delle arterie polmonari ed un’anomala produzione dei
mediatori che regolano il tono vascolare.
PPHN nel neonato prematuro
L’insufficienza respiratoria nel neonato prematuro può complicarsi con la PPHN. [10]
I modelli sperimentali della malattia delle membrane ialine nell’animale prematuro
hanno evidenziato la concomitante presenza di elevate resistenze vascolari polmonari.
Sebbene i neonati prematuri affetti da insufficienza respiratoria abbiano un aumento
della pressione arteriosa polmonare, questo aumento appare raramente sufficiente a
produrre un’inversione dello shunt a livello del dotto arterioso. Pertanto, il profilo
emodinamico della PPHN nel neonato prematuro differisce, almeno in parte, da quello
del neonato a termine. Le caratteristiche del neonato prematuro che sviluppa la PPHN e
la risposta alla terapia con iNO non sono ben descritte. Un basso score di Apgar alla
nascita, l’oligoidramnios e l’ipoplasia polmonare sono i fattori più spesso associati con
lo sviluppo di PPHN nel neonato prematuro; inoltre, la percentuale di coloro che
rispondono alla terapia con iNO aumenta con l’aumentare della età gestazionale [11]
I neonati prematuri da gravidanze complicate da rottura prematura prolungata delle
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membrane amniotiche (PPROM) prima delle venticinque settimane di età gestazionale e
con grave oligoidramnios da più di quattordici giorni hanno un elevato rischio di
mortalità, [12] di infezioni polmonari, sepsi e di sviluppare un grave insufficienza
respiratoria ipossiemica a causa dell’ipoplasia polmonare e dell’aumento delle
resistenze vascolari polmonari. [13-14] La durata e la gravità dell’oligoidramnios
influenzano la crescita e la morfogenesi del polmone in fase di maturazione. Il polmone
è allo stadio canalicolare di sviluppo fino alle venticinque settimane di gravidanza. La
normale transizione allo stadio sacculare (dove si forma l’interfaccia sangue-aria)
necessita della produzione di fluido da parte del polmone fetale. La pressione del fluido
polmonare è un fattore importante per la crescita del polmone fetale come evidenziato
dall’iperplasia polmonare osservata nei neonati con agenesia laringea e dall’ipoplasia
polmonare dei neonati con oligoidramnios. [15-17] L’ipoplasia polmonare, sebbene sia
definita dalla ridotta dimensione polmonare, è anche accompagnata da un grado
variabile di displasia. I prelievi bioptici di neonati con rottura prematura delle
membrane da più di quattordici giorni mostrano un’ipoplasia del letto vascolare
polmonare e un’accentuata muscolarizzazione arteriolare. [15] L’aumento della
muscolarizzazione delle arteriole, l’anomala formazione dei capillari e l’ispessimento
della barriera sangue-aria sono stati dimostrati nel modello sperimentale animale di
ipoplasia polmonare. Sebbene gli elementi cellulari della cascata di segnali interessati
nella crescita polmonare indotta dallo stiramento e nella differenziazione polmonare non
siano completamente conosciuti, la regolazione del fattore di crescita vascolare (VEGF)
e la proteina kinasi mitogeno-attivata (MAPK) appaiono influenzare maggiormente la
morfogenesi polmonare. [18-21] Probabilmente le anomalie morfogenetiche del
compartimento vascolare e aereo contribuiscono all’ipertensione polmonare, al
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mismatch ventilazione/perfusione ed alla ipoventilazione alveolare osservate in questi
neonati con PPROM verificatasi nelle fasi precoci della gravidanza, con shunt destrosinistro a livello del dotto arterioso e del forame ovale. Le infezioni respiratorie sono
anche da considerarsi come possibili fattori causali o contribuenti. Il trattamento di
questa grave ipossiemia con vasodilatatori polmonari selettivi (iNO) è comunque
controverso, [17,22] nonostante esistano segnalazioni della sua efficacia. [13]
Approccio terapeutico convenzionale
La terapia specifica della PPHN nel neonato è diretta sia all’aumento della pressione
arteriosa sistemica che alla riduzione della pressione arteriosa polmonare in maniera di
invertire lo shunt destro-sinistro attraverso le comunicazioni fetali. La “first-line
therapy” include la somministrazione di ossigeno e la ventilazione con ottimizzazione
della distensione polmonare. Particolare importanza riveste l’adeguato riempimento
cardiovascolare ed il sostenimento della performance miocardia ottenuti mediante
infusioni di cristalloidi/colloidi e l’utilizzo di vasopressori sistemici (dopamina e/o
dobutamina a 5-20 µg/kg/min). L’acidosi metabolica deve essere prontamente corretta
dal momento che esacerba la vasocostrizione polmonare. La vasodilatazione polmonare
nel neonato a termine con PPHN può essere migliorata utilizzando lo iNO (5-20 ppm),
che vasodilata selettivamente il letto vascolare polmonare. [23] L’iNO ha ridotto il
ricorso alla ECMO per questi neonati senza maggior effetti negativi. [24] La risposta
all’iNO sembra dipendere dal grado di espansione polmonare ed è raggiunta più
rapidamente con l’uso della ventilazione oscillatoria ad alta frequenza rispetto alla
ventilazione convenzionale. [23,25] Tuttavia, circa la metà di questi pazienti non
risponde al trattamento, il cui elevato costo ne limita l’ampia diffusione, specialmente
nei paesi in via di sviluppo. Da ultimo, l’uso dell’iNO nella PPHN del neonato
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prematuro è controverso: vi sono dati che suggeriscono un effetto benefico nei casi
d’insufficienza respiratoria lieve/moderata con riduzione del danno cerebrale
evidenziato all’ecografia e potenziale riduzione della mortalità associata; tuttavia, anche
se questi benefici sono reali, il numero di neonati da trattare sarebbe elevato. Inoltre, vi
è l’evidenza di un aumento del rischio di emorragie intraventricolari non accompagnato
da alcun beneficio nei neonati affetti da insufficienza respiratoria grave. Nei neonati in
cui la terapia convenzionale fallisce, l’ECMO rappresenta una scelta utilizzabile;
tuttavia, questa possibilità terapeutica è raramente utilizzabile nel neonato prematuro;
inoltre, devono essere attentamente considerati gli esiti rappresentati da problematiche
respiratorie importanti, correlate con l’entità e la durata del barotrauma e con
l’esposizione ad elevate concentrazioni di ossigeno, perduranti oltre l’età infantile ed il
maggior rischio di sequele neurologiche gravi. [26]
Nuove strategie terapeutiche
I tradizionali agenti vasodilatatori come l’epoprostenolo sono comunemente utilizzati
nella PPHN, ma senza l’evidenza di una riduzione rilevante della mortalità. [27] Inoltre,
sebbene l’esperienza con l’infusione continua di adenosina sia promettente, sarebbe
meglio utilizzarla come “rescue therapy” e/o in alternativa alla ECMO. [28] Più
recentemente, un certo numero di studi ha suggerito un ruolo nella terapia della PPHN
per gli inibitori specifici della fosfodiesterasi (PDE). In particolare, il sildenafil,
inibitore specifico della cGMP5-PDE sembra essere molto promettente. [29] E’
probabile che il sildenafil promuova l’angiogenesi ed attenui il danno polmonare,
aumentando l’attività del sistema NO-cGMP [30-31]. A tal proposito, è stato dimostrato
che il sildenafil preserva la crescita alveolare e l’angiogenesi polmonare, riduce le
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resistenze vascolari polmonari e l’ipertrofia del ventricolo destro, suggerendo un ruolo
potenziale della via metabolica NO-cGMP nello sviluppo alveolare. Pertanto, il
sildenafil potrebbe avere un importante ruolo terapeutico in malattie associate ad
alterata struttura alveolare, [32] in particolare nel trattamento dell’ipertensione
polmonare secondaria a displasia broncopolmonare. [33] Il milrinone, inibitore della
PDE3, utilizzato nelle terapie intensive pediatriche per migliorare l’inotropismo e
ridurre il postcarico, sembra costituire una promettente aggiunta terapeutica nella PPHN
a causa delle sue proprietà vasodilatatrici sul circolo polmonare ed ai suoi effetti
cardiotropici. [34] Il bosentan, antagonista di entrambi i recettori A e B dell’ET-1, è
ampiamente utilizzato nella terapia della ipertensione polmonare cronica nel paziente
adulto ed in età pediatrica. [35] Il suo utilizzo in campo neonatale è invece aneddotico
[36] e prevalentemente nel neonato affetto da cardiopatia congenita. [37] A nostra
conoscenza, non esiste descrizione in letteratura di un suo utilizzo nel neonato
prematuro.
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Caso Clinico
Neonata alla 28esima settimana di gestazione nata per via vaginale da una primi gravida
di 34 anni. La gravidanza era stata complicata da rottura prematura prolungata delle
membrane amniotiche (PPROM) dalla 20esima settimana di gravidanza. Peso alla
nascita: 1072 grammi. Apgar score: 4, 8 e 9 al 1, 5 e 10 minuto, rispettivamente. La
piccola è stata trasferita presso il nostro reparto di terapia intensiva neonatale dalla sala
parto con un supporto respiratorio (nCPAP) applicato mediante mascherina facciale,
con una concentrazione di ossigeno inspirato (FiO2) di 0.3 ed una saturazione di
ossigeno preduttale (SpO2) compresa fra 90 e 92%. Dopo circa trenta minuti, lo sforzo
respiratorio e la richiesta di ossigeno erano aumentati (FiO2 = 1.0). La radiografia del
torace mostrava un quadro compatibile con malattia da membrane jaline. La bambina è
stata quindi intubata per via oro-tracheale ed è stato somministrato surfattante naturale
(Curosurf) al dosaggio di 200 mg/kg, somministrato attraverso il tubo oro-tracheale. Le
indagini di laboratorio mostravano: incremento dei valori della proteina C-reattiva
sierica (39 mg/L - valori normali ≤ 8 mg/L), prolungamento dei tempi della
coagulazione (PT 50% - range: 70 - 100 %; PTT 48.9 s - range: 26.7–38 s) con
riduzione importante della conta piastrinica (20 x109/L - range: 150-300 x109/L) ed
elevati livelli di D-dimero plasmatico (1589 ng/mL - range: 0-255 ng/mL). La piccola è
stata trattata con ampicillina e tobramicina, oltre che con trasfusioni multiple di plasma
freso congelato e concentrati piastrinici a causa di una coagulazione intravascolare
disseminata scatenata da setticemia a partenza da un’infezione polmonare contratta in
utero, come successivamente confermato dalla positività delle colture (aspirato tracheale
e sangue) prelevate all’ingresso per Escherichia coli. Dopo un transitorio miglioramento
iniziale, è stato necessario ricorrere alla ventilazione oscillatoria ad alta frequenza come
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rescue, a causa dell’elevata e persistente richiesta di ossigeno (FiO2 = 1.0) nonostante
l’aumento del supporto pressorio con la ventilazione convenzionale. Nel sospetto di una
concomitante PPHN, è stata iniziata terapia inalatoria con iNO, somministrato a 20
ppm. A ventiquattro ore di vita un esame ecocardiografico mostrava un importante
rigurgito a carico della valvola tricuspide (velocità picco di 3,8 m/s al Doppler pulsato),
testimoniante una pressione arteriosa polmonare sovra sistemica (67 vs. 42 mm Hg),
uno shunt destro-sinistro a livello di un ampio dotto arterioso ed una adeguata
performance ventricolare sinistra, in assenza di alterazioni morfologiche indicative di
una cardiopatia cianotizzante. La pressione media arteriosa è stata incrementata
attraverso l’impiego d’inotropi (dobutamina 5 mcg/Kg/min più dopamina 5
mcg/Kg/min) ed è stata aggiunta l’infusione endovenosa continua di prostaciclina
(dosaggio massimo raggiunto: 4,8 ng/kg/min). Una seconda dose di surfattante naturale
(100 mg/kg) è stata inoltre somministrata. Nonostante ciò, la piccola ha continuato a
presentare elevate richieste di ossigeno (FiO2 fino a 0.8), con erratiche e prolungate
cadute della SpO2 responsive solo all’ulteriore incremento del supporto inotropo (fino a
20 mcg/Kg/min). A settantadue ore di vita il jet tricuspidale era invariato, mentre si
rilevavano un aumento delle dimensioni del ventricolo destro da sovraccarico pressorio
polmonare e un peggioramento della performance ventricolare sinistra. L’infusione di
prostaciclina è stata sospesa ed è stato iniziato il trattamento con sildenafil a 2,7
mg/kg/die per os, raddoppiato dopo dodici ore. La SpO2 è diventata più stabile ed è stato
possibile ridurre la FiO2 fino a 0.55. Ciononostante, un ecocardiogramma eseguito a
novantasei ore di vita evidenziava valori sistemici di pressione arteriosa polmonare (74
vs. 84 mm Hg) ed ulteriore dilatazione delle sezioni destre cardiache unitamente a
franca ipo/discinesia del ventricolo sinistro. Dopo aver fatto firmare ai genitori il
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consenso informato, è stato aggiunto il bosentan per os [Tracleer ® (Actelion
Pharmaceuticals), compresse da 62,5 mg] al dosaggio di 1 mg ⁄ kg, due volte al giorno.
Le compresse di bosentan sono state sciolte in 10 mL di acqua sterile (6,2 mg in 1 mL)
e 0.2 mL di questa sospensione è stata somministrata alla bambina attraverso il sondino
oro-gastrico. La velocità di picco del jet tricuspidale è drammaticamente caduta a 1,5
m/s entro dodici ore dall’inizio del trattamento e a 0,9 m/s dopo quarantotto ore. In
seguito, la paziente è stata gradualmente svezzata dall’iNO e dal sildenafil, entrambi
sospesi dopo una settimana; nel frattempo, il supporto inotropo è stato dimezzato. Il
trattamento con bosentan è durato complessivamente diciotto giorni senza che si sia
manifestato alcun effetto collaterale. La neonata è stata estubata due giorni dopo e
svezzata definitivamente dall’ossigeno in tre settimane. I successivi controlli
ecocardiografici hanno mostrato la progressiva riduzione delle dimensioni delle sezioni
destre cardiache con buona funzione biventricolare, chiusura del dotto arterioso ed uno
shunt sinistro-destro a livello della fossa ovale al momento della dimissione, avvenuta a
61 giorni di vita (37 settimane di età gestazionale corretta).
Discussione
L’utilizzo del bosentan è stato preso in considerazione a causa del fallimento della
terapia standard (surfattante naturale; distensione polmonare ottimale attraverso la
ventilazione in alta frequenza oscillatoria; ossigenoterapia; supporto emodinamico).
L’iNO e la prostaciclina hanno fallito nel prevenire le prolungate ed improvvise cadute
della SpO2, che invece sono state controllate solo attraverso l’incremento farmacologico
delle resistenze vascolari periferiche. Osservando dal letto del paziente, la
somministrazione del sildenafil ha invece prodotto una maggiore stabilità della SpO2
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con simultanea riduzione della FiO2 fino a 0.55; tuttavia, il monitoraggio
ecocardiografico non ha mostrato alcun effetto di questi vasodilatatori polmonari sulla
pressione arteriosa polmonare stimata, restando immodificato il rigurgito tricuspidale.
Questa, infatti, è sempre rimasta a valori elevati, producendo una progressiva
dilatazione del ventricolo destro. Dal momento che la neonata era ad alto rischio di
morte, abbiamo ritenuto etico utilizzare il bosentan come terapia sperimentale,
nonostante la carenza di studi in epoca neonatale e nel neonato prematuiro. L’aggiunta
del bosentan ha coinciso con una sostanziale riduzione della pressione arteriosa stimata
polmonare entro poche ore fino ad una completa normalizzazione raggiunta dopo 48 ore
di trattamento (Figura 1). Non possiamo con certezza stabilire se il bosentan da solo o la
farmacoterapia combinata abbia prodotto questo risultato. Tuttavia, il fatto che la
riduzione della pressione polmonare si sia verificato in coincidenza con l’introduzione
del bosentan è, quantomeno, intrigante. Inoltre, la neonata è stata svezzata in una
settimana dall’iNO e dal sildenafil senza alcuna recidiva, nonostante la distensione delle
sezione destre cardiache ancora osservabile all’ecocardiografia. Il trattamento con
Bosentan è stato pertanto prolungato per complessivi diciotto giorni proprio in ragione
di questa distensione delle sezioni destre e fino alla sospensione del supporto inotropo.
Nonostante il trattamento prolungato, il bosentan è stato ben tollerato e non ha prodotto
effetti collaterali quali quelli descritti nel paziente adulto (flush; emottisi; anomalia della
funzione epatica). [38 ] L’unico effetto degno di nota osservato è stata una lieve ed
iniziale riduzione della pressione arteriosa sistemica (Figura 1), probabilmente da
attribuirsi alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche, come già descritto [36]
13
Conclusioni
Questo caso clinico attira l’attenzione sulla possibilità di utilizzare il bosentan nel
neonato prematuro con elevate resistenze vascolari polmonari. Sebbene questa non
possa rappresentare una terapia standard, l’efficacia evidenziata in questa bambina ci fa
ritenere che questa terapia debba essere attentamente valutata di fronte ad una grave
insufficienza respiratoria nel neonato prematuro con PPROM.
14
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19
80
70
Pressione (mmhg)
60
50
40
MPA (mm Hg)
30
PP (mm Hg)
20
iNO
10
Sildenafil
Bosentan
0
0
48
84
108
132
233
312
463
Ore di vita
Figura 1. Effetti dei vasodilatatori polmonari selettivi usati sulla pressione arteriosa polmonare (PP) e
la sua relazione con la pressione arteriosa media sistemica (MAP).
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