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DIABETE MELLITO TIPO 1 E FLESSIBILITA’ IDEATIVA
-Un caso clinico di interesse multidisciplinare-
Ground Round – scuole di area medica
Dott.ssa Maria Elena Bacchin | Prof.ssa Angela Favaro | Scuola di Specializzazione in Psichiatria
La salute a tutti i costi …
Quando la spasmodica ricerca della salute porta a rischiare la salute stessa
Caso clinico
Donna, 37 anni
ELEMENTI ANAMNESTICI 1
ANAMNESI PERSONALE
ANAMNESI FAMILIARE
• Primogenita di 2 sorelle
• DM1: PADRE E SORELLA
• Lutto del padre all’età di 17 aa in DM1
• Non ha mai accettato la malattia
vivendola come un qualcosa che la
«penalizzava» rispetto agli altri verso i
quali provava rabbia perché sani
• Già in Pediatria non ha mai
partecipato a incontri
• Già a 20 aa: diffidente, circostanziata
ANAMNESI FISIOLOGICA
•
CICLO: AMENORREA SECONDARIA
•
POLIURIA
•
DIETA: MOLTO PESCE E VERDURE, NO PASTA, SE
NON RIESCE A SOTTOSTARE ALLE SUE NORME X
DIVERSI MOTIVI O VUOLE STARE MALE…PANE,
CRACKERS, FETTE BISCOTTATE, BISCOTTI,
BEVANDE ZUCCHERATE
ELEMENTI ANAMNESTICI 2
ANAMESI PATOLOGICA
REMOTA
ANAMNESI PATOLOGICA
PROSSIMA
• All’età di 10 anni: diagnosi di DM1 seguono multipli ricoveri per scompenso
diabetico
• Dimessa da 10 gg dal nostro servizio, è
già stata ricoverata in altro reparto medico
per chetoacidosi diabetica cui è seguito
accesso in PS per pancreatite acuta
• Presa in carico psichiatrica dapprima ai
DCA quindi al CSM e ricoveri in SPDC
• Un episodio di coma ipoglicemico, seguito
da un TS da farmaci 12 aa
• Osteoporosi
• Ipotiroidismo con negativizzazione degli
autoAb nel marzo 2013
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
All’età di 10 aa: diagnosi di DM1
Dai 14 aa ai 18 aa: seguita in Pediatria ma non referente continuativo; non ha partecipato ai gruppi per ragazzi
con DM1 organizzati dalla Pediatria
Dai 18 aa ai 20 aa: nessuna presa in carico continuativa
A 20 aa: Day Hospital Diabetologia ricovero in Malattie del Metabolismo per chetoacidosi diabetica. Dimessa
con diagnosi di «grave dimagramento da disturbo del comportamento alimentare e distrubo ossessivo in
paziente con DM1 seguivano consulenze psichiatriche in corso di degenza impostata Clomipramina
(Anafranil 25 mg); seguita privatamente da una psicologa da quattro mesi rifiutava altri tipi di interventi. presa in carico nel giro d qualche mese
A 20 aa: ricovero in Endocrinologia Gozzo e amenorrea secondaria
A 21 aa: ricovero in Cl.Med V DM scompensato
Dai 23 aa: presa in carico al CSM per Disturbo Depressivo Ricorrente
A 25-26 aa: sette ricoveri in reparti internistici per complicanze iperglicemiche diabetiche
A 27 aa: coma ipoglicemico da eccessivo dosaggio insulinico
A 28 aa: tentativo di suicidio con farmaci
A 31-34 aa: ricoveri in Psichiatria per psicosi e DMTentativo di inserimento in Comunità fallito
scappataTSO
A 34 aa: DH per disturbi alimentari frattura chiusa rachide dorsale
A 37 aa: ricovero in Malattie metabolismo per chetoacidosi con sofferenza pancreatica
ricovero in Psichiatria per psicosi e DM--> ulteriore ricovero in M.metab. accesso in PS
La presa in carico psichiatrica: pz di 20 aa
Sottopeso: 33Kg
Notevole riduzione delle quantità di insulina prescritte
Esasperato controllo e rigidità sulla dieta – insulina – attività fisica che condiziona in
modo massiccio ogni altra attività
Non atti purgativi, no vomito, no lassativi
Afferma di vedersi magra e di voler recuperare peso, affermando di essere
dimagrita senza accorgersi né volerlo
Non evidenziato un disturbo dell’immagine corporea (tuttavia quadro altalenante)
Amenorrea secondaria già presente fin dai 17 aa di età
Tono dell’umore depresso con disturbo del sonno
Pensieri ossessivi e rituali di controllo (sull’alimentazione, sul diabete e sulle attività
quotidiane), rigidità
L’esame psichico
• EO psichico: vigile, lucida, orientata, collaborante parzialmente, disponibile a
colloquio breve (15 -20 min), parzialmente accessibile. Tono timico orientato
al polo depressivo. Non alterazioni sfera percettiva. Ideazione rigida
focalizzata su tematiche di preservamento della salute senza presa in carico
pubblica e con estrema rigidità (se apprende che con DM1 è rischioso
contrarre un’infezione lavaggio compulsivo fino a produrre ragadi e
lavaggio lenzuola anche 2 volte al dì; se apprende che gli edemi sono
disprotidemici introito proteico ed eccessivo; se apprende che rischia
l’immobilizzazione per disuso FKT; e associa altresì ayurvedica, yoga,
acqua gym, a seconda dei periodi di vita). Quelli che all’inizio sono
comportamenti idonei ed attenti, diventano infine focalizzazioni non criticate,
non passibili di critica ed egosintoniche e come tali deliranti. Comportamenti
inadeguati ed apparentemente bizzarri, mossi dai suddetti vissuti. Moderata
quota d’ansia libera, elevata quota coartata. Elevata quota di angoscia in
atto. RSV alterato da due notti per insonnia iniziale importante.
Paradossalmente si prende esclusivamente cura della sua
salute spendendo i soldi che le ha lasciato il padre… che
sarebbe felice di sapere che li sta spendendo per la salute
•
è ossessionata dall’idea di stare bene
• Si prende cura della sua salute con tutta se stessa
• Evita cibi che le possono far male
• Lavaggio compulsivo per evitare infezioni che possono complicare il diabete o il quadro
clinico avendo altresì lieve leucopenia
• Spende soldi per visite private da medici che sceglie con cura e da cui è accetta le cure
• Mangiacarne, frutta e verdura ai pasti principali, limitando al minimo l’introito di carboidrati
e a tal fine arriva ad elemosinare un secondo di carne o una verdura avanzata da altri
pazienti o, come l’affamato, a rubarla … per necessità soggettivamente percepita
• Eppure «lo stress» vanifica i suoi sforzi e si alimenta senza essersi fatta l’insulina, di
nascosto, di fette biscottate, crackers, biscotti e the zuccherato…e poi ribadisce ad alta
voce «voglio essere dimessa, lo ho fatto per andare a casa» … ed ha 700 mg/dl..
DIAGNOSI PSICHIATRICA: PSICOSI NAS elementi
diagnostici di diversi disturbi, ma non categorizzabile
DISTURBI DEL
COMPORTAMENTO ALIMENTARE
• ANORESSIA
• BULIMIA CON INDUZIONE
IPERGLICEMIA (SCARSA INSULINA E
AUMENTO INTROITO CALORICO) AL
FINE DEL CONTROLLO DEL PESO
DISTURBO D’ANSIA: iperarousal,
allarmismo, ricordi intrusivi dei
precedenti ricoveri e della morte del
papà
Risentimento affettivo: calo tono timico
immediatamente precedente agli
episodi di scompenso tanto da aver
avuto per aa diagnosi di Disturbo
Depressivo Ricorrente
PSICOSI NAS
• Non è più ossessionata dal peso in sé
non si pesa più soventemente
• No allucinazioni
• Ideazione rigida delirante lucida e non
bizzarra limitata al campo della salute con
conseguenti comportamenti inappropriati
• Sintomi negativi
• Comorbidità con DOC
psicotico: compulsione di accumulo e
di pulizia
TERAPIA IN ATTO
Aripiprazolo 1 fl ogni 28 gg
Quetiapina RP 150 mg: 2 cp h 18
Lantus: 8 UI, Humalog Ui 4-4-4
Tiamina 300 mg: 1
Idroplurivit 20 gtt/sera
Prother buste: 1/dì7
Tavor 2.5 mg: 1 cp/sera
CASO CLINICO: un giorno qualunque
• Pressione arteriosa: 100/60 mmHg
• FC: 100 bpm
• Sat O2: 99% aa
• Glicemia: 684 mg/dL la paziente ammette abuso di carboidrati semplici e
complessi (tè zuccherato con biscotti, cracker e fette biscottate)
• EO: cute e mucose turgide, no turgore giugulare, no soffi carotidei, MV ridotto
bilat, MV ridotto bilateralmente, non rumori patologici, toni cardiaci validi, ritmici,
soffio sistolico 1/6 focolaio aortico e 1/6 sistolico mitralico, addome trattabile, non
dolente alla palpazione superficiale né profonda, peristalsi presente, non segni
peritonismo, non organomegalia ipocondriaca, Murphy neg, Blumberg neg, AAII
ipotonici ed ipotrofici marcatamente edematosi, polsi periferici palpabili: validi e
simmetrici. EO neurologico nella norma.
CASO CLINICO:
• ALDOSTERONE IN CLINO: 248; IN ORTO 219
• RENINA IN CLINO: - 2.4 (VN 2.8-39.9); IN ORTO -2.5 (VN 4.4-46.1)
• K+ AUMENTATO IN CORSO DI IPERGLICEMIA FINO A 7.3
• Na diminuito spesso ma non costantemente indipendentemente da F (gli stessi)
• Ipotensione 110/70 mmHg 90/60 mmHg
• Edemi generalizzati non improntabili: no scompenso cardiaco, no ipoprotidemia;
polidipsia intercorrente aumento ponderale di circa 6 Kg
• Poliuria, verosimilmente diuresi osmotica
• NT BNP 722 401 NORMALIZZAZIONE IN 4 GG (NON SIGNIFICATIVO)
TERAPIA instaurata 1:
• Glicemia 684 mg/dL: INSULINA in pompa: 50 UI Humalog in 50 cc SF a
6cc/h secondo algoritmo per la gestione ospedaliera con controllo ogni ora glicemia scesa di più di 100 mg/dl stop pompa glicemia 325 mg/dL (h
4.30) infusione a 4cc/h pz dapprima si toglie pompa, poi aumenta la
velocità infusione sospesa infusione continua controlli glicemia seriati
con correzioni con insulina rapida sec stick 167 mg/dL (h8) 144 (h12) 200 (h17.41)
• IDRATAZIONE: 500 CC SF
• Vd.poi
TERAPIA instaurata 2:
• FUROSEMIDE 25 MG X 3 AL Dì (PER SCRSA TOLLERABILITA’ IN
IPOTENSIONE)
• NO RISPARMIATORI DI POTASSIO A CAUSA DI IPERKALIEMIA
• RESTRIZIONE DIETETICA: EVITARE REFEEDING
• NON AUMENTO ANTIPSICOTICI per RISCHIO PEGGIORAMENTO
IPERGLICEMIA
QUALCHE MESE PRIMA…
• V. DOMICILIARE: PEGGIORAMENTO DEL SENSORIO CON TENDENZA
ALL’ASSOPIMENTO, ADDOMINOALGIA DIFFUSA, PIROSI EPIGASTRICA E
episodi continui di VOMITO chiede essere cambiata per presentarsi bene ai
medici del PS e cerca di scegliere la maglia teme il ricovero ma accetta
• CHETOACIDOSI DIABETICA CON RISENTIMENTO PANCREATICO GLICEMIA
486 mg/dL, AMILASI 1171 U/L, Na 125 mmol/l, K 4.3 mmol/l, PCR 110 mg/dl, EGA:
pH7.07, HCO3 3.2 mmol/L
• TERAPIA: SF 1000CC ELETTROLITICA REIDRATANTE 500 CC EV,
BICARBONATO DI SODIO 8.4 % 1 FL EV, POMPA DI INSULINA 50 u Actrarapid in
50 ccSF a 5 cc/h + 8 U Actrarapid sc;
•
TRE EPISODI DI RISENTIMENTO PANCREATICO IN CORSO DI IPERGLICEMIA
DURANTE EVENTI STRESSANTI PSICHICI O FISICI (ES INFLUENZA,
GASTROENTERITE VIRALE)
ULTIMO ACCESSO IN PS: 4 GIORNI FA
• DOPO SOLI TRE GG DALLA DIMISSIONE DA UN REPARTO DEL DIP. DI
MEDICINA
• GIUNGE IN PS SUA SPONTE COLLA SORELLA PER ADDOMINOALGIA
CON PIROSI EPIGASTRICA
• ALL’OBIETTIVITA’: PANCREATITE ACUTA IN POLIPATOLOGIA ….
Perchè? Come? CONSIDERAZIONI A PARTIRE
DAL CASO
«Se il ricovero si protrae sto peggio!» Ha ragione la
paziente?
• IN UN SETTING OSPEDALIERO I PZ NON DIABETICI POSSONO
DIVENIRE IPERGLICEMICI ED AVERE UN AUMENTATO RISCHIO DI
MORTALITA’.
• LO STRESS INDUCE L’IPERGLICEMIA ANCHE IN PZ SENZA DIABETE
DURANTE UNA MALATTIA ACUTA A CAUSA DI UNA CASCATA
ORMONALE, IN PARTICOLARE PER L’AUMENTO DI ADRENALINA,
CORTISOLO, GH E GLUCAGONE.
STRESS E SCOMPENSO GLICEMICO
•
STIMOLO STRESSANTE 1. Liberazione ADRENALINA dalla midollare del surrene
2. Rilascio VASOPRESSINA -> lg recettori AVPR1B in ipofisi ant >ACTH; la vasopressina a sua volta >
acqua libera < Na
3. > CRH NUCLEO PARAVENTRALE (cellule parvocellulari neurosecretorie con terminazioni sui vasi portali
H-P) > ACTH ipofisi ant Liberazione CORTISOLO da coricale surrene >CORTISOLO GLUCONEOGENESI E GLICOGENOLISI SEVERA IPERGLICEMIA SHIFT LIQUIDI DA UN LATO E
DALL’ALTRO SUPERA LA SOGLIA RENALE DIURESI OSMOTICA E DEPLEZIONE DI LIQUIDI <
Na e disidratazione < volemia e < PAO > renina cellule iuxtaglomerulari renali conversione Ang 1
in Ang 2 > aldosterone
4. Liberazione ALDOSTERONE da zona glomerulare corticale lg recettori tubulari renali distali >ritenzione Na e acqua e > secrezione K+ e Mg > volemia e > PAO; lg MR macrofagi con > TNF, TGF
b, etc. ipertrofia, fibrosi cuore-rene, infiammazione; potenzia l’azione delle catecolammine (azione
simpatico mimetica indiretta inibendo l’uptake di NA da parte del miocardio NA libera aritmie,
ischemia, morte improvvisa; lg MR cellule dendritiche con > produzione IL6, TGFb,etc.
5. ORGANI LINFOIDI: Milza > linf T CD4-; > citochine IL10, IL6 e < TNF
6. TESSUTO ADIPOSO: > LIPOLISI
ALTERAZIONI BIOCHIMICHE NELLA CHETOACIDOSI DIABETICA DOVUTE ALL’AUMENTO
GLUCONEOGENESI, LIPOLISI, CHETOGENESI E DIMINUITA GLICOLISI
Effetti
SNC
Comorbidità diabete e disturbi
psichiatrici
Evidenze dalla letteratura
L’INTERFACCIA TRA DIABETE E DISTURBI MENTALI: UNO
STORICO FASCINO
Nel 17^ secolo Thomas Willis ipotizzò che il dibete sia causato da un " long
sorrow and other depressions."
Sir Henry Maudsley commentò che "Diabetes is a disease which often shows
itself in families in which insanity prevails" in "The Pathology of Mind" published
in 1879.
«Insulin coma therapy» fu usato come trattamento psichiatrico.
Fino a qualche decade fa tale rapporto fu studiato estensivamente e con grande
rigore scientifico.
Diabete e disturbi psichiatrici condividono una associazione
bidirezionale – entrambi si influenzano l’un l’altro in molti
modi.
COMORBIDITA’ TRA DIABETE E DISTURBI PSICHAITRICI:
DIVERSI PATTERNS
1. CONDIZIONI INDIPENDENTI: outcome e vie patogenetiche indipendenti e
parallele
2. DM COMPLICATO DA EMERGERE DI UN DISTURBO PSICHIATRICO: il diabete
contribuisce alla patogenesi del disturbo per diversi fattori biologici e psicolgici.
3. PATOLOGIA PSICHIATRICA COMPLICATA DALL’EMERGERE DI DM: alcuni
disturbi psic. Posso essere fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del diabete
4. OVERLAP TRA LE PRESENTAZIONI CLINICHE: episodi di ipoglicemia e di
chetoacidos si presentano con sintomi psichici sentinella
5. DIABETE QUALE EFFETTO COLLATERALE DI ANTIPSICOTICI
6. INADEGUATA ADERENZA AL TRATTAMENTO
IMPLICAZIONI della comorbidità tra diabete e
disturbi psichiatrici
1. SCARSA ADERENZA AL TRATTAMENTO
2. SCARSO CONTROLLO GLICEMICO
3. AUMENTO VISITE IN URGENZA PER CHETOACIDOSI DIABETICA
4. ALTA FREQUENZA DI OSPEDALIZZAZIONE
5. ALTO TASSO DI ASSENTEISMO DA ATTIVITA’ LAVORATIVE, SOCIALI
6. AUMENTATO COSTO DELLE CURE
IPOTESI PATOGENETICA MULTIFATTORIALE
DEPRIVAZIONE SOCIOECONOMICA/CULTURALE
GENETICA, FATTORI PERINATALI
FATTORI EPIGENETICI
COMORBIDITA’ INTERCORRENTI
DISTRESS, DISTURBI D’ANSIA E
AFFETTIVI – ALTA COMORBIDITA’
RISPOSTA
BIOLOGICA
(ATTIVAZIONE
RISPOSTA ALLO
STRESS)
+
FATTORI
EPIGENETICI
ACCESSO ALLE CURE
SUPPORTO FAMILIARE
FATTORI PSICOLOGICI ED EVENTI DI VITA
+ EFFETTI COLLATERALI TP + COMPORTAMENTI
NON DESIDERABILI
COMORBIDITA’ E PREMATURA MORTALITA’
RIMANDO AL CASO CLINICO
Fattori psicologici: Il lutto finora impossibile da elaborare
Fattore traumatico slatentizzante: All’età di 17 anni muore il padre per complicazioni
legate proprio al diabete. La paziente si sentiva molto simile al papà da cui si sentiva
amata e riconosciuta. È la maggiore di due sorelle, la più piccola ha 7 anni meno di lei
ed è anche lei affetta da DM1. Il rapporto con la madre era difficile.
LUTTO DEL PADRE + LUTTO SIMBOLICO DI Sé SANA + PERDITA DI PARTE DI Sè
Ancora oggi in più colloqui psichiatrici riporta tra le lacrime che «prima della morte del
padre stava bene e che lei era simile al papà… allora era brava a scuola, nella danza e
nelle lingue straniere. Era una ragazzina modello ed il papà ne era orgoglioso».
Antipsicotici e iperglicemia
PERCHE’ GLI ANTIPSICOTICI CAUSANO IPERGLICEMIA?
Studi nel DM2
• SINDROME METABOLICA:
Clozapina > Olanzapina > Risperidone
> Quetiapina
• FARMACI MOLTO MENO GRAVATI
DA TALE EVENIENZA:
• Aripiprazolo +/• Asenapina • Ziprasidone +/-
MOTIVAZIONE: ANTAGONISMO SUI RECETTORI SEROTONINERGICI 2C (5HT2C) E ISTAMINERGICI 1 (H1) AUMENTO
APPETITO E PESO
ANTAGONISMO RECETTORI MUSCARINICI M3 (M3) ALTERATA REGOLAZIONE INSULINICA IL legame Ach ai
recettori muscarinici M3 delle cellule pancreatiche determina la secrezione di insulina (OLANZAPINA E CLOZAPINA)
RECETTORE X SCONOSCIUTO: COINVOLTO NELLA RAPIDA PRODUZIONE DI INSULINO RESISTENZA RAPIDO AUMENTO
TRIGLICERIDI
ANTIPSICOTICI E DM1
Diversi case reports specie in età pediatrica/adolescenza.
Recente studio su 60,162 soggetti con DM1 dai 25 anni di età registrati nel nazionale German/Austrian Diabetes
Survey s. BMI; HbA1c; treatment strategy; prevalence of hypertension, dyslipidemia, microalbuminuria, and
retinopathy; frequency of hypoglycemia and diabetic ketoacidosis (DKA); and immigrant status among subjects
treated with typical or atypical antipsychotics were compared with those without antipsychotic medication and
analyzed by regression analysis.
RESULTS 291 pazienti con DM1 (durata mediana diabete 7.2 anni) hanno ricevuto un antipsicotico (più
freuentemente risperidone). I soggetti trattati presentano un più alto BMI (P = 0.004) e dislipidemia (P = 0.045). La
frequenza di severa ipoglicemia e chetoacidosi diabetica sono significativamente più alti in chi assume antipsicotici
(P < 0.001). La prevalenza di ipertensione, microalbuminuria e retinopatia invece non differiscono dai controlli. Nei
pz trattati con antipsicotici atipici, significativamente di più che nei pz trattati con tipici (gravati però da effetti
extrapiramidali e cardiovascolari), i livelli di HbA1c sono più alti (P = 0.022).
PEGGIOR CONTROLLO GLICEMICO E MAGGIOR FREQUENZA COMPLICANZE
ACUTE nei pz trattati con antipsicotici atipici
Galler A, Bollow E, Meusers M, Bartus B, Näke A,Haberland H, Schober E, Holl RW; German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) Competence Network Diabetes Mellitus,
Comparison of glycemic and metabolic control in youth with type 1 diabetes with and without antipsychotic medication: analysis from the nationwide German/Austrian Diabetes Survey
(DPV). Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):1051-7. doi: 10.2337/dc14-2538. Epub 2015 Mar 17.
DM1 E DCA
UNA PERICOLOSA COMORBIDITA’
Percentage of Sample
Comuni comportamenti negli adolescenti affetti da DM1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Baseline
Follow-up
Binge *Dieting **Insulin ***Self- Laxative
eating
omission induced use
vomiting
McNemar’s test for change in prevalence, baseline to follow-up:
*p=0.01; **p=0.003; ***p=.06 (Rydall et al., 1997).
Age and Prevalence of Insulin Omission
for Weight Control.
Prevalence of Insulin Omission (%)
40
30
Insulin
Series1
Omission
20
10
0
1
9-13 years
1Colton
2
3
12-18 years 16-22 years
et al., 2000 (n=90): 1% prevalence of insulin omission in pre-teen girls;
et al., 1997 (n=91): 14% in adolescent girls (baseline assessment);
3 Rydall et al., 1997 (n=91): 34% in young adult women (four-year follow-up of
baseline sample).
2 Rydall
Nei DCA: Iperglicemia «permissiva»
• This case history highlights the complexities inherent to refeeding a patient with
anorexia nervosa who also has concomitant Type 1 Diabetes Mellitus.
• “permissive” hyperglycemia for the early stages of refeeding in severe anorexia
nervosa, wherein blood sugar levels are permitted to run at a higher level than is
typically the standard for a diabetic patient.
•
“permissive” hyperglycemia in the refeeding guideline for Type 1 diabetes patients
with anorexia nervosa. A blood glucose level in the range of 180–240 mg/dL is in
concert with the very recently published 2014 Standards of Medical Care in Diabetes,
for persons with diabetes who also have a significant chronic medical comorbid
condition that places them at risk for hypoglycemia.
(Carrie Brown, MD1 Philip S. Mehler, MD: Anorexia Nervosa Complicated by Diabetes Mellitus: The Case for
Permissive Hyperglycemia, Int J Eat Disord 2014; 47:671–674)
Il DM1 prima dell’insulina
L’analogia tra le presentazioni dell’era pre insulinica con l’inapproriato managment del DM1
Starvation diabetica o anoressia? Comportamento compensatorio
inappropriato in DM1… e rigidità psicotica in pz con alto QI
Trattamento del diabete nell’era pre-insulinica
1870: mangia il
meno possibile
1914-1917: Under
nutrition Therapy
Frederick Allen
ha imposto una
severa restrizione
calorica (< 500
cal/die)
Brevissima storia dell’insulina
1869: Paul Langerhans identifica la presenza di piccoli heaps di cellule il cui secreto è
importante per la regolazione della digestione.
1916: Nicolae Paulescu estrae dal pancreas una soluzione acquosa che, iniettata in un cane
diabetico, normalizza i valori di glicemia nel sangue.
1921: Frederick Grant Banting e Charles Herbert Best isolano l’isletina, oggi nota come insulina,
e ne testano l’effetto ipoglicemico nei cani diabetici.
1922: estrazione dell’insulina dal pancreas bovino grazie al quale viene trattato il primo
paziente.
1922: il professore August Krogh e la moglie Marie ottengono il permesso di produrre l’insulina
in Europa.
1923: premio Nobel a Banting e Macleod per la scoperta dell’insulina.
1925: l’insulina è disponibile per la prima volta insieme ad un’apposita siringa semiautomatica.
Danni cerebrali
Encefalopatia metabolica acuta, deficit cognitivi, rifotta flessibità cognitiva, cervello con corpi chetonici vs cervello con glucosio
I Glucocorticoidi mediano deficit nella neurogenesi e nella plasticità
sinaptica a livello dell’ippocampo
• RISCHIO DI DECLINO COGNITICO
• IL DM1 INFLUENZA L’ASSE HPA TUTTAVIA COME CIO’ DETERMINI DEFICIT
COGNITIVI RESTA INESPLORATO
• MODELLI MURINI TRATTATI CON STREPTOZOCINA E TOPI CON DM IPERGLICEMIA E < INSULINA DIFETTO NEUROGENESI IPPOCAMPALE, RIDOTTA
PLASTICITA’ SINAPTICA E ALTERATO APPRENDIMENTO. SE I LIVELLI DI
CORTICOSTERONE SONO MANTENUTI A NORMALI LIVELLI FISIOLOGICI
RIPRENDE UNA NORMALE PLASTICITA’ NEURONALE
1. Alexis M Stranaahan1,2, Thiruma VArumugam2,4, Roy G Cutler2, Kim Lee2, Josephine M Egan3 & Mark P Mattson Diabetes impairs
hippocampal function through glucocorticoid-mediated effects on new and mature neurons, Nature Review – 2008)
FATTORI CONTRIBUENTI ALLO SVILUPPO DI DISFUNZIONI COGNITIVE NEL DIABETE
LO SVILUPPO DI COMPLICANZE MICRO E MACROVASCOLARI Può CONTRIBUIRE A DISFUNZIONI COGNITIVE CHE POSSONO
ESSERE ESACERBATE DA UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA NEI CONFRONTI DI «NEUROINFLAMMATORY BRAIN DISEASE»
• Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes and
cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
• Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes and cognitive dysfunction, Lancet 2012;
379: 2291–99
• Vi sono evidenze che indicano
che la presenza di retinopatia
possa essere suggestiva del
flusso cerebrale vista
l’omologia tra il flusso retinico e
cerebrale. Se ciò venisse
confermato il fundus potrebbe
essere un’indagine non
invasiva e a basso costo
sull’assessment del
microcircolo cerebrale.
IPERGLICEMIA CRONICA
E DANNO
MICROVASCOLARE
SONO LE MAGGIORI
CAUSE
IPERGLICEMIA CRONICA E LUNGA DURATA DEL
DIABETE 1 > SVILUPPO ALTERAZIONI COGNITIVE:
1) Stesso pattern di disfunzione cognitiva in bambini,
adolescenti ed adulti
2)Invece, apprendimento e memoria, i domini cognitivi più
suscettibili nel neurosviluppo, non sembrano compromessi
quando i pazienti hanno avuto una lunga storia di povero
controllo glicemico.
3) Le disfunzioni cognitive emergono precocemente e tendono
ad avere effetti molto circostanziati, particolarmente
sull’intelligenza e velocità psicomotoria
4) Il cervello dei bambini può essere più suscettibile di quello
degli adulti agli effetti del diabete eppure il controllo diabetico
può essere più difficile da raggiungere in questa popolazione
5)Le persone con diabete precoce (<7 anni di età) sono ad alto
rischio di sviluppare deficit cognitivi e per di più più severi
rispetto a coloro in cui insorge dopo
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
MODIFICHE NEUROFISIOLOGICHE
All’EEG:
Alla magneto-encefalografia
• 1) ridotta attività onde a rapida frequenza:
alfa, beta, gamma specie nelle regioni
temporo occipitali
• 2) aumentata attività onde lente delta e theta
1)
Anormalità nei campi funzionali
magnetici e nella connettività neurale
2)
Queste anomalie paiono peggiori in pz
con retinopatia e neuropatia
• 3) la ridotta attività gamma è associata a
disfunzioni cognitive mentre l’attività delta e
theta è associata a lesioni subcorticali e
all’encefalopatia metabolica
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes
and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
MODIFICHE CEREBROVASCOLARI
ALLA PET:
• Misure le flusso cerebrale alla PET di
bambini e adulti con DM1 mostrano
significative variazioni (aumento o
diminuzione) nella perfusione
cerebrale in diverse regioni cerebrali,
ma specialmente nel
CERVELLETTO, LOBI FRONTALI E
FRONTOTEMPORALI
• Le modifiche nella perfusione cerebrale
sono correlate con lo scarso controllo
glicemico e con la presenza di
complicazioni microvascolari come la
retinopatia.
• Tuttavia una forte correlazione tra
cattivo controllo glicemico e test
cognitivi non è riportata e non vi è
evidenza che suggerisca che anomalie
della perfusione giochino un importante
ruolo nello sviluppo delle disfunzioni
cognitive nel DM1
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes
and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
NEUROIMAGING
ALLA MRI:
ALLA DTI:
• NEI PZ CON DM1 RIDUZIONE DEL 4-5%
NELLA DENSITA’ DELLA MATERIA GRIGIA
IN DIVERSE REGIONI (82 adults aged 25–
40 years with type 1 diabetes and 36 healthy
participants) CHE CORRELA CON I
VALORI DI HbA1c LIFETIME, MA NON COI
PUNTEGGI DEI TEST COGNITIVI O CON
LA STORIA DI IPOGLICEMIA
• ALTRI STUDI: PZ CON RETINOPATIA
HANNO UNA SOSTANZIALE RIDUZIONE
DELLA DENSITà DELLA MATERIA GRIGIA
NEL GIRO FRONTALE, LOBO OCCIPITALE
E CERVELLETTO
• ALTERAZIONI MICROSTRUTTURALI DELLA
SOSTANZA BIANCA IN PZ CON LUNGA
STORIA DM1. Alterazioni a carico: CORONA
RADIATA POST, RADIAZIONI OTTICHE. LE
ANOMALIE SONO PROPORZIONALI AI
LIVELLI DI HbA1C LIFE TIME, BASSI
RISULTATI NEI TEST COGNITIVI INERENTI
L’ANALISI
VISUOSPAZIALE.
LE
ALTERAZIONI
SONO
CORRELATE
DIRETTAMENTE CON LA RIDUZIONE
NELLA SOSTANZA GRIGIA SOPRATTUTTO
NELLE REGIONI CEREBRALI POST
•
DTI MISURA LA DIFFUSIONE DELL’ACQUA NEI TESSUTI
EED è UN INDICE DELL’ INTEGITA’ DELLA SOSTANZA
BIANCA
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes
and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
RIDUZIONE GLUCOSIO CEREBRALE
• IL RAPPORTO TRA GLUCOSIO INTERSTIZIALE E GLUCOSIO CEREBRALE (1:5 circa)
rimane costante pur in un ampio range di concentrazioni di Glucosio.
• STUDI CON SPETTROSCOPIA IN RM UN POVERO CONTROLLO GLICEMICO è
ASSOCIATO CON ALTERATA INTEGRITA’ NEURONALE E CON RIDOTTA
CONCENTRAZIONE DI GLUCOSIO A LIVELLO CEREBRALE NEI PZ CON DM1 CON
RETINOPATIA
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes
and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
IPOGLICEMIA O IPERGLICEMIA?
• ANEDOTTICO FIN DAI PRIMI ANNI 1990 CHE LE DISFUNZIONI
COGNITIVE NEL DM1 SIANO LEGATE A RIPETUTI E SEVERI
EPISODI IPOGLICEMICI ALCUNI REPORTS AVREBBERO
EVIDENZIATO MODIFICHE NELLA CORTECCIA FRONTALE E
TEMPORALE, GANGLI DELLA BASE E IPPOCAMPO.
• STUDI EPIDEMIOLOGICI HANNO INVECE DIMOSTRATO COME
L’IPERGLICEMIA CRONICA ED IL DANNO MICROVASCOLARE SIA
IMPORTANTE NELLA PATOGENESI DELLE DISFUNZIONI
COGNITIVE ASSOCIATE AL DIABETE TIPO 1.
Rory J McCrimmon, Christopher M Ryan, Brian M Frier, Diabetes and cognitive dysfunction, Lancet 2012; 379: 2291–99
GLUCOCORTICOIDI E PSICOSI
• I Glucocorticoidi possono influenzare la neuroplasticità (diminuire la neurogenesis ed il
rimodellamento dei dendriti neuronali) modifiche livelli neurotrofine come BDNF e
attraverso la sua interazione con citochine proinfiammatorie e aa neuroeccitatori e
recettori NMDA (review McEwen, 2000).
• Modifiche nel volume cerebrale nella psicosi all’esordio suggerendo un ruolo cruciale
per la neuroplasticità (Takahashi et al., 2009, Cahn et al., 2009).
• ALTI LIVELLI DI CORTISOLO ASSOCIATI CON RIDOTTO VOLUME IPPOCAMPALE
AL PRIMO EPISODIO PSICOTICO che potrebbe correlare l’iperattvità dell’asse HPA e
il primo episodio psicotico. (Mondelli et al., 2010, Mondelli et al., 2011).
• Review Aiello et al. (2012) individui geneticamente ad alto rischio per psicosi
aumento livelli ACTH in risposta allo stress (Brunelin et al., 2008), aumentati livelli
di cortisolo basale e in risposta a distress (Collip et al., 2011)
DEMIELINIZZAZIONE OSMOTICA E
SDR.OSMOTICA IPERGLICEMICA (HHS)
• BEN DOCUMENTATA LA DEMIELINIZZAZIONE IN CORSO DI HHS • PROBABILMENTE PER INSULTO IPERTONICO RAPIDO
• ALTERAZIONI NEL DECISION MAKING, ATTENZIONE E MEMORIA
PRIMO EPISODIO PSICOTICO: INSULTO
NEUROINFIAMMATORIO?
• (premessa: IPOTESI NEUROINFIAMMATORIA IN DIVERSI DISTURBI AFFETTIVI E
D’ANSIA)
• NEI PAZIENTI ALL’ESORDIO PSICOTICO: AUMENTATO LIVELLO IL-6, TNF-α E IL-1β
e aumentata risposta al cortisolo durante il primo gg di ricovero (Ryan et al., 2004, Gunduz-Bruce
et al., 2007, Hempel et al., 2010, Mondelli et al., 2010, Pruessner et al., 2012)
• Associazione tra marker infiammatori e sintomi clinici
• Effetto degli antipsicotici sull’infiammazione: GLI ANTIPSICOTICI ATIPICI RIDUCONO I
LIVELLI DI CORTISOLO (+ dei tipici) (Zhang et al., 2005, Popovic et al., 2007, Jakoveljevic et al., 2007 e Tanaka
et al., 2008).
• La somministrazione di ANTIPSICOTICI ATIPICI A CONTROLLI SANI RIDUCONO I
LIVELLI DI CORTISOLO ciò suggerisce che questi effetti siano indipendenti dall’effetto
sui sintomi psicotici (Cohrs et al., 2006).
• Biomarker non ancora a disposizione; necessary ulteriori studi
Zajkowska Z, et al., First-episode psychosis: an inflammatory state?, Review article, Neuroimmunomodulation. 2014;21(2-3):102-8.
ASSE IPOTALAMO – IPOFISI – SURRENE E
PRIMO EPISODIO DI PSICOSI
•
S. Borges, C.Gayer-Anderson, V.mondelli A systematic review of the activity of the hypothalamic–pituitary–
adrenal axis in first episode psychosis Psychoneuroendocrinology Volume 38, Issue 5, May 2013
IPERATTIVITA’ ASSE HPA ALTI LIVELLI CORTISOLO E AUMENTATO VOLUME IPOFISI IN
PRIMO EPISODIO PSICOTICO; BRUSCA RISPOSTA HPA ALLO STRESS AL PRIMO EPISODIO
PSICOTICO EFFETTI SUL SISTEMA NEUROTRASMETTITORIALE E SULLA NEUROGENESI
Insulina a livello cerebrale
Clavo et al. DIABETES/METABOLISM RESEARCH AND REVIEWS Diabetes Metab Res Rev 2015; 31:1-13
INSULINA PASSA LA BEE e questa è la
maggior quota di insulina nel liquido cerebrospinale
Insulina quale regolatore d’energia necessaria per l’alta domanda
metabolica associata alla plasticità sinaptica, all’apprendimento ed alla
memoria
• A LIVELLO CEREBRALE ABBIAMO I RECETTORI PER IL GLUCOSIO GLUT1 and GLUT3
INDIPENDENTI DALL’INSULINA
• PERO’ NELL’IPPOCAMPO E’ ESPRESSO ANCHE IL RECETTORE GLUT4
• L’INSULINA REGOLA IL METABOLISMO ENERGETICO A LIVELLO IPPOCAMPALE E
PUO’ ESSERE CRUCIALE NELLA DOMANDA METABOLICA ASSOCIATA CON
L’INSTAURARSI DELLA PLASTICITA’ SINAPTICA, DELL’APPRENDIMENTO E DELLA
MEMORIA.
LEGAME INSULINA
RECETTORE IPPOCAMPALE
ATTIVAZIONE
CASCATA IRS-1/PI3-K/Akt
cascade. SINTESI
PROTEICA E PROMUOVE LA
LOCALIZZAZIONE DEL
TRASPORTATORE GLUT4
( AUMENTATO
METABOLISMO SINAPTICO)
OLTRE CHE FAVORIRE LA
TRASMISSIONE
GLUTAMMATERGICA, LA
CRESCITA E LA
SOPRAVVIVENZA
NEURONALE
POTENZIAMENTO
IPPOCAMPALE MEMORIA
E APPRENDIMENTO
L’INSULINA GIOCA UN RUOLO CRUCIALE NELLA FUNZIONE
NEURONALE REGOLANDO IL METABOLISMO ENERGETICO, LA
CRESCITA, LA SOPRAVVIVENZA E LA DIFFERENZIAZIONE
• LIVELLI OTTIMALI DI INSULINA A LIVELLO
CEREBRALE SONO NEUROPROTETTIVI E
NEUROTROFICI.
• INOLTRE AUMENTANO LA MEMORIA E
FACILITANO LA PLASTICITA’ SINAPTICA
NELL’IPPOCAMPO, REGIONE CEREBRALE
CHE GIOCA UN IMPORTANTE RUOLO
NELLA MEMORIA E
NELL’APPRENDIMENTO.
CONCLUSIONI
• L’ANTICA INTERFACCIA TRA ENDOCRINOLOGIA, METABOLISMO E
PSICHIATRIA RESTA ATTUALE
• L’AUMENTO DELLE CONOSCENZE SPECIALISTICHE RENDE
INDISPENSABILE IL LAVORO D’EQUIPE
• IMPORTANTE CONTINUARE CON LA RICERCA IN QUEST’AMBITO
• INTERESSANTI STUDI IN CORSO SUL RUOLO DELL’ANGIOTENSINA VIA CASCATA HPA
E CORRELAZIONI CON LA MEMORIA (AUMENTATE CONNESSIONI CON TALUNI LOBI
AMIGDALA, MODIFICHE EPIGENETICHE RECETTORE MINERALCORTICOIDE
ASSOCIATE A PERMANENZA MEMORIE TRAUMATICHE, IPRAROUSAL, ETC)
CONCLUSIONI
• CRUCIALE UN BUON MANAGEMENT DEL DIABETE FIN DALL’ETA’
PEDIATRICA CON PRECOCE INDIVIDUAZIONE BAMBINI/RAGAZZINI A
RISCHIO DI CATTIVO CONTROLLO GLICEMICO ( E MOTIVI
SOGGIACENTI CON ATTENZIONE AD ESSI) CHE Può PEGGIORARE DAI
17 AI 22 AA per un peggior uso dell’insulina se in comorbidità in questa
fascia di età
• MIGLIORAMENTO QUADRO NEURO COGNITIVO E PSICHICO nonché
MAGGIOR PROBABILITA’ ADERENZA (PER MAGGIOR FLESSIBILITA’
COGNITIVA E APPRENDIMENTO) nonché MAGGIOR POSSIBILITA’ DI
TERAPIE PSICHIATRICHE SIA PSICOTERAPICHE CHE
FARMACOLOGICHE
Ground Round – scuole di area medica
Dott.ssa Maria Elena Bacchin | Prof.ssa Angela Favaro | Scuola di Specializzazione in Psichiatria
ALCUNI UTILI RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
•
Carrie Brown, MD1 Philip S. Mehler, MD: Anorexia Nervosa Complicated by Diabetes Mellitus: The Case for Permissive
Hyperglycemia, Int J Eat Disord 2014; 47:671–674
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Alexis M Stranaahan1,2, Thiruma VArumugam2,4, Roy G Cutler2, Kim Lee2, Josephine M Egan3 & Mark P Mattson Diabetes
impairs hippocampal function through glucocorticoid-mediated effects on new and mature neurons, Nature Review – 2008
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Galler A, Bollow E, Meusers M, Bartus B, Näke A,Haberland H, Schober E, Holl RW; German Federal Ministry of Education and
Research (BMBF) Competence Network Diabetes Mellitus, Comparison of glycemic and metabolic control in youth with type
1 diabetes with and without antipsychotic medication: analysis from the nationwide German/Austrian Diabetes Survey
(DPV). Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):1051-7. doi: 10.2337/dc14-2538. Epub 2015 Mar 17.
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(Pathologies of the oral cavity in patients with non-controlled diabetes type 1 and type 2 - Analysis of periodontal status
and periodontal treatment needs - Article in Endokrynologia Polska 66(5):428-433 · October 2015)
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