Gli Studi Randomizzati e Controllati

Gli Studi Randomizzati
e Controllati
Alberto Dal Molin
PERCHE’ UTILIZZARE FORTI PROVE DI EFFICACIA
NELLA PRATICA CLINICA?
Non è sufficiente che una teoria sull’efficacia
di un trattamento suoni convincente, deve
essere provata.
Alcune teorie che avevano predetto l’efficacia
di un trattamento sono state smentite da
prove successive …
Imogen Evans, Hazel Thornton, Iain Chalmers.
Come sapere se una cura funzione,
Il pensiero scientifico, 2007, pp 2
Caso: Sudden Infant Death Syndrome (1)
“… ci sono due svantaggi nel far dormire il
bambino sulla schiena. In caso di vomito è più
probabile che ne vanga soffocato.
… il bambino tende a tenere il capo girato
sempre dallo stesso lato … e ciò potrebbe
schiacciare quel lato della testa … io penso che
sia preferibile porre il bambino a dormire sulla
pancia fin dall’inizio”
Caso: Sudden Infant Death Syndrome (2)
Gilbert, IJE 2005
1943 al 1988: si raccomanda di posizionare il neonato in culla
prono
1992: Linee guida raccomandano la posizione supina
Caso: Sudden Infant Death Syndrome (3)
L’intervento di posizionare il neonato prono
poteva sembrare logico, ma era basato su una
teoria non sperimentata
• Studi osservazionali: il ricercatore NON
modifica la pratica (clinica-assistenziale), ma
osserva quello che già esiste
• La forza dei risultati evidenziati da uno studio
osservazionale è minore rispetto a quella
derivante da studi sperimentali
• Studi sperimentale: il ricercatore manipola e
controlla una o più variabili e osserva gli effetti su
altre variabili.
La manipolazione e il controllo vengono realizzati
quando il ricercatore somministra un trattamento
o attua un intervento solo su una parte del
campione.
Esempio: Studio Clinico Randomizzato e Controllato
Gerarchia delle Prove di Efficacia
REVISIONE
SISTEMICA
TRIAL
RANDOMIZZATO
STUDIO DI COORTE
STUDIO CASO - CONTROLLO
SERIE DI CASI
OPINIONE DI ESPERTI
Disegni sperimentali
• Disegno pretest – posttest: una determinata
variabile viene misurata prima e dopo un
determinato intervento;
• Disegno solo posttest;
• Disegno di studio crossover (attenzione ai
possibili effetti carry –over)
Studi Sperimentali
Sperimentazione Randomizzata Controllata
(RCT)
Indagini che studiano l’effetto di uno specifico trattamento in
uno o più gruppi di pazienti e distribuiti tra i gruppi in modo
randomizzato
Randomised Controlled Trial
• Gli RCTs sono considerati gli studi più adatti per la
valutazione dell’efficacia di interventi.
• Modello, se adeguatamente pianificato, in grado
di controllare i bias
Randomizzazione
• La randomizzazione è importante perché spalma
tutte le variabili di confondimento in modo
uniforme tra i gruppi in studio, anche quelle di cui
non siamo a conoscenza.
• Scopo: creare due o più gruppi di confronto che
siano simile
• La determinazione a quale gruppo assegnare il
paziente deve essere casuale
Blinding – Cecità
• Singola cecità: i soggetti non sanno se sono nel
gruppo sperimentale o nel gruppo di controllo;
• Doppia cecità: sia il curante che il paziente non
sanno a quale gruppo è collocato il paziente;
Quando NON fare RCT
• Quando non è necessario (revisioni sistematiche
della letteratura hanno già risolto il quesito)
• Quando è impraticabile (troppi i pazienti da
includere nello studio; non etico randomizzare i
pazienti al gruppo di sperimentale piuttosto che al
gruppo di controllo)
• Quando è inappropriato (quanto esistono altri
disegni di studio per raggiungere gli obiettivi posti)
Come Scrivere un Report di RCT
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
 TITOLO e SOMMARIO
Descrivere come i partecipanti vengono
assegnati agli interventi terapeutici (es.
“assegnazione random”, randomizzato).
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
 INTRODUZIONE - BACKGROUND
Background scientifico e spiegazione delle
ragioni per cui lo studio e’ stato intrapreso.
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
 METODI
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
 METODI
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
RISULTATI
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
Flow – chart studio
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
RISULTATI
CONSORT: Consolidated Standards of
Reporting Trials
DISCUSSIONI
Quali domande porsi per valutare un
articolo?
• I risultati sono validi?
• Quali sono i risultati?
• Come posso applicare i risultati alla cura dei
miei pazienti?
I risultati sono validi
• I pazienti sono stati randomizzati?
• La randomizzazione è nascosta?
– La sequenza di allocazione dei pazienti ai gruppi di
trattamento è generata attraverso un processo random?
– Chi assegna i pazienti ai gruppi di trattamenti non è a
conoscenza prima a quale gruppo sarà assegnato il
soggetto
Esempio: Hansen JB, et al., Laparoscopic versus open
appendectomy: prospective randomized trial. World J Surg.
1996;20:17-20
I risultati sono validi
• I pazienti sono analizzati nei gruppi in cui sono
stati randomizzati
– Analisi Intention – to – treat
• I gruppi dei pazienti sono simili per le principali
variabili
– Eventuali differenze sono discusse
Analisi Intention – to – treat
200 pazienti
randomizzati
100 gruppo
sperimentale
100 al gruppo
di controllo
20 pazienti
non
aderiscono
80 pazienti
aderiscono
100 pazienti
aderiscono
Evento
Evento
Evento
12/20
8/80 (10%)
20/100 (20%)
20%
20%
I risultati sono validi
• I pazienti sono consapevoli in quale gruppo di
trattamento sono assegnati?
• I clinici sono consapevoli in quale gruppo di
trattamento sono assegnati i pazienti?
• I valutatori degli outcome sono consapevoli in
quale gruppo è assegnato il paziente?
• Il follow – up è stato completato?
I risultati sono validi
ALLOCATION
• Selection bias
Intervention group
Control group
Exposed to
intervention
Not exposed to
intervention
• Exclusion bias
Follow - up
Follow - up
• Detection bias
Outcomes
Outcomes
• Performance bias
Randomizzazione e cecità
• La randomizzazione e la cecità riducono la
possibilità che si verifichino:
– Selection bias (modalità di selezione dei pazienti)
– Performance bias (modalità con cui viene fornita e
valutata nel tempo l’assistenza)
– Detecion bias (modalità con cui vengono valutati gli
eventi da parte del medico o da altri)
– Attrition bias (eventuali deviazioni dal protocollo e
perdita di pazienti al follow – up) [analisi Intention
to Treat]
Quali sono i risultati
• Quanto è grande l’effetto dell’intervento?
– Outcome variabili dicotomiche (guarigione,
riammissione, accesso DEA,…)
• Absolute risk reduction
– Outcome variabili continue (livello di dolore,
livello della PAO, qualità di vita,…)
• Risultati espressi in media o mediana
• DIFFERENZA
STATISTICAMENTE
SIGNIFICATIVA TRA
UOMINI E DONNE
• DIFFERENZA NON
STATISTICAMENTE
SIGNIFICATIVA TRA
UOMINI E DONNE
Quali sono i risultati
• Quanto è preciso la stima dell’effetto dell’intervento?
– Intervello di confidenza: Indica il probabile ambito di
variazione nel quale ci si aspetta rientri il parametro di una
popolazione.
– Un IC 95% significa che c’è una probabilità del 95% che il
valore “vero” nella popolazione sia compreso tra i due limiti.
• Esempio:
• (OR 2.22, IC 95% 1.19 – 4.16)
• (OR 1.15, IC 95% 0.20 – 2.15)
Differenza clinicamente significativa
Significatività statistica
≠
Significatività clinica
La grandezza del campione
• È determinata da calcoli statistici che tengono
in considerazione:
• La grandezza della differenza che si vuole evidenziare
con lo studio:
– Più è piccola maggiore sarà il campione
• Stima della prevalenza del fenomeno sulla base di dati
esistenti in letteratura
• Precisione desiderata (Errore di I e II tipo)
Come posso applicare i risultati alla
cura dei miei pazienti?
• I pazienti in studio sono simili ai miei pazienti?
• Sono stati considerati tutti gli outcomes
importanti?
• I vantaggi sono maggiori rispetto i potenziali
danni o costi?
Surrogate end points (1)
• Un end point surrogato può essere definito come
una misurazione usata come sostituto di un altro end
point che misura direttamente una caratteristica sul
paziente.
• Esempio:
– La misurazione delle conoscenze e attitudini invece che i
comportamenti
– La misurazione della densità minerale ossea invece che le
fratture ossee
Surrogate end points (2)
• Perché vengono utilizzati gli end points
surrogati?
– Permettono di condurre studi con meno pazienti o
con un periodo di follow up più breve
Surrogate end points (3)
Surrogate end points (4)
Surrogate end points (5)
Surrogate end points (6)
Surrogate end points (7)
Surrogate end points (8)
Surrogate end points (9)
CARATTERISTICHE IDEALI DI UN END POINT SURROGATO
• L'endpoint surrogato deve essere affidabile, riproducibile,
clinicamente disponibile, facilmente quantificabile, a prezzi
accessibili e deve mostrare un effetto "dose-risposta"
• Dovrebbe essere un vero fattore predittivo di malattia. La
relazione tra l’end point surrogato e la malattia dovrebbe
avere una plausibilità biologica
• Dovrebbe essere sensibile e specifico
• Dovrebbe avere un cut off tra valori normali e non normali
• Dovrebbe avere valore predittivo positivo e negativo
accettabile
• Dovrebbe essere suscettibile a controlli di qualità
• Cambiamenti nel end point surrogato dovrebbero verificarsi
rapidamente e con precisione come risposta alla terapia
Tratto da Greenhalgh T, How to Read a Paper – the basics of evidence-based medicine – 4
Edition –Wiley-Blackwell – 2010: pp 83
La Registrazione degli RCT
La Registrazione degli RCT
Perché registrare gli Studi?
Test sui farmaci:
risultati nascosti ai pazienti
Link:
http://www.corriere.it/inchieste/reportime/salu
te/test-farmaci-risultati-nascostipazienti/4a56e38c-44dd-11e4-9d03df008df8627d.shtml
Strumenti per valutare gli RCT
ESERCITAZIONE …
Esercitazione - 1
QUESITO:
Nell’angioplastica, quale accesso venoso ha
meno effetti collaterali (ematoma o
sanguinamenti)?
Esercitazione - 1
PICO:
P: pazienti sottoposti ad angioplastica
I: accesso radiale
C: accesso femorale
O: complicanze (sanguinamento e/o ematoma)
Esercitazione - 1
KEYWORD:
P: angioplasty
I: radial artery
C: femoral artery
O: hematoma – hemorrhage – bleeding
Esercitazione - 1
STRINGA DI RICERCA:
angioplasty AND radial artery AND femoral
artery AND (hematoma OR hemorrhage OR
bleeding)
Filters: Randomized Controlled Trial
Esercitazione - 1
Esercitazione - 2
QUESITO:
Quale ago deve essere utilizzato per effettuare
la vaccinazione nei bambini?
Esercitazione - 2
PICO:
P: bambini sottoposti a vaccinazione
I: ago lungo con diametro grosso (23 gauge – 25 mm)
C: ago corto con diametro piccolo (25 gauge – 16 mm)
O: reazioni locali
Esercitazione - 2
KEYWORD:
P: immunisation
I: longer needle
C: shorter needle
O: local reactions
Esercitazione - 2
STRINGA DI RICERCA:
immunisation AND longer needle AND shorter
needle AND local reactions
Esercitazione - 2