la gestione del rash papulopustolare in pazienti trattati con anticorpi

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI UDINE
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Infermieristica
Sede di Udine
Tesi di Laurea
LA GESTIONE DEL RASH PAPULOPUSTOLARE
IN PAZIENTI TRATTATI CON ANTICORPI
MONOCLONALI ANTI-EGFR:
STUDIO OSSERVAZIONALE MULTICENTRICO.
Relatore:
Laureanda:
Prof.ssa Alvisa Palese
Sara Cignola
Correlatore:
Dott.ssa Alessandra Bin
__________________________________________
Anno Accademico 2011-12
Indice
Introduzione
pag. 1
Capitolo 1: Revisione della letteratura
pag. 3
1.1 Anticorpi monoclonali anti-EGFR
pag. 3
1.1.1 Cetuximab
pag. 5
1.1.2 Panitumumab
pag. 7
1.1.3 KRAS
pag. 8
1.2 Il rash papulopustolare
pag. 8
1.2.1 Possibili fattori predisponenti
pag. 13
1.2.2 L’efficacia della terapia
pag. 15
1.2.3 La rilevazione della tossicità
pag. 15
1.3 La gestione del rash papulopustolare
pag. 16
1.3.1 Educazione del paziente
pag. 17
1.3.2 Profilassi
pag. 19
1.3.3 Trattamento
pag. 22
1.3.4 Gestione sintomatica non farmacologica
pag. 24
Capitolo 2: Il protocollo
pag. 25
2.1 Il problema di ricerca
pag. 25
2.2 Obiettivi
pag. 25
2.3 Materiali e metodi
pag. 26
2.3.1 Disegno di studio
pag. 26
2.3.2 Setting
pag. 26
2.3.3 Campionamento
pag. 26
2.3.4 Variabili
pag. 27
2.3.5 Strumenti di raccolta dati
pag. 28
2.4 Bias
pag. 29
I
2.5 Questioni etiche
pag. 30
2.6 Analisi dei dati
pag. 30
Capitolo 3: Risultati
3.1 Popolazione infermieristica
pag. 31
pag. 31
3.1.1 Educazione e informazione del paziente
pag. 31
3.1.2 Standard di gestione
pag. 38
3.1.3 Educazione continua
pag. 38
3.2 Pazienti oncologici
pag. 40
3.2.1 Storia di malattia dei pazienti
pag. 42
3.2.2 Outcome
pag. 44
3.2.3 Grading
pag. 46
3.2.4 Periodo di maggiore severità
pag. 46
3.2.5 Strategie individuali
pag. 47
3.2.6 Tempistica d’informazione del reparto e trattamenti
pag. 48
3.2.7 Sequele
pag. 49
3.2.8 Tempi di risoluzione
pag. 50
3.3 Fattori di rischio per l’insorgenza di rash
pag. 50
3.4 Grading e fattori associati
pag. 52
3.5 Fattori di rischio per la comparsa di sequele
pag. 53
3.6 Altri fattori associati
pag. 54
Capitolo 4: Discussione
4.1 Popolazione infermieristica
pag. 55
pag. 55
II
4.2 Pazienti oncologici
pag. 56
4.2.1 Educazione
pag. 56
4.2.2 Outcome
pag. 56
4.2.3 Spiegazioni soggettive dei pazienti
pag. 57
4.2.4 Grading
pag. 58
4.2.5 Profilassi e trattamento
pag. 59
4.2.6 Strategie individuali
pag. 60
4.2.7 Fattori di rischio
pag. 60
4.2.8 Tempi di risoluzione
pag. 62
4.2.9 Sequele
pag. 62
4.3 Limiti dello studio
pag. 64
Capitolo 5: Conclusioni
pag. 65
Bibliografia
pag. 67
Allegati
pag. 74
Ringraziamenti
pag. 84
III
Introduzione
Le Targeted Therapies (terapie mirate) non colpiscono in maniera indiscriminata tutte le
cellule dell’organismo, ma solo quelle interessate alla crescita della massa neoplastica e
sono quindi più tollerabili rispetto alle convenzionali terapie citotossiche. Tuttavia,
l’utilizzo di questi farmaci è correlato alla crescente comparsa di un nuovo gruppo di effetti
collaterali a livello dermatologico (Balagula et al, 2011; Choi et al, 2011; Myskowski et al,
2009; Ouwerkerk et al, 2010; Peuvrel et al, 2012).
Tra le reazioni cutanee dovute a queste terapie, quelle associate agli inibitori
dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) che bloccano il recettore per il fattore di
crescita dell’epidermide, sono le più frequenti e caratteristiche (Myskowski et al, 2009).
Tali farmaci sono, infatti, responsabili di effetti collaterali dermatologici specifici, mai
descritti in precedenza con le terapie antitumorali convenzionali o con altre terapie
(Segaert et al, 2005; Segaert et al, 2009). Queste reazioni avverse si presentano in più
dell’80% dei pazienti e rappresentano quindi l’effetto collaterale più frequente associato al
loro utilizzo (Peuvrel et al, 2012).
La reazione cutanea più comune, imponente, di rapida insorgenza e caratteristica dei
pazienti trattati con EGFR-inibitori è il rash, o eruzione, papulopustolare definita
frequentemente anche “follicolite”, “rash”, “rash o eruzione acneiforme”, “rash maculopapulare”, “rash follicolare acneiforme” (Peuvrel et al, 2012). Tale eruzione presenta
un’incidenza superiore al 75% (Robert et al, 2012), fino ad arrivare all’85%-90% (Boone
et al, 2007; Galimont-Collen et al, 2007; Pèrez-Soler et al, 2005; Robert et al, 2005), ma
anche al 100% dei casi (Li et al, 2009; Segaert et al, 2009; Segaert et al, 2005).
Il rash è generalmente più frequente e severo nei pazienti trattati con anticorpi monoclonali
anti-EGFR di quelli trattati con piccole molecole che inibiscono i recettori ad attività
tirosin-chinasica specifici per EGFR (Lacouture et al, 2011; Li et al, 2009; Robert et al,
2005; Segaert et al, 2005). Nei pazienti trattati con Cetuximab e Panitumumab il rash
papulopustolare compare, infatti, fino al 90% dei casi (Myskowski et al, 2009).
Essendo visibile e debilitante, il rash cutaneo può impattare significativamente sulla
qualità della vita del paziente (Joshi et al, 2010), nonché richiedere una riduzione del
dosaggio, la sua sospensione o compromettere l’aderenza alla terapia (Boone et al, 2007).
1
E’ importante che il livello della qualità di vita sia bilanciato con l'efficacia, potenziale o
reale, del trattamento. L’utilizzo di EGFR- inibitori è correlato a un aumento della
sopravvivenza dei pazienti, ma essi si trovano inevitabilmente a comparare tale aspetto con
la presenza di effetti collaterali dolorosi e deturpanti come il rash cutaneo, che possono
limitare la loro libertà di uscire (Dunsford, 2008).
Gli infermieri di oncologia svolgono un ruolo fondamentale nell’identificazione precoce di
segni e sintomi di tossicità cutanea e nella gestione proattiva della stessa, come
nell’educazione e nel sostegno dei pazienti (Ouwerkerk et al, 2010), per i quali il supporto
emotivo è essenziale (Morse et al, 2006); sono in grado di fornire un sostegno globale ai
pazienti impegnandosi nel dialogo terapeutico e di supporto, facendo anche riferimento ai
servizi di sostegno psicosociale se necessario. L’introduzione di questa nuova classe di
farmaci evidenzia il ruolo degli infermieri nell’educazione del paziente sui potenziali
effetti collaterali e sulla gestione delle sequele a lungo termine, sulle quali i dati in
letteratura sono insufficienti (Dunsford, 2008). Anche se la maggior parte dei pazienti
trattati con anti-EGFR sperimenta questi fenomeni di tossicità, sono stati condotti pochi
studi controllati per determinare le migliori pratiche per la loro gestione (Lacouture et al,
2011) e allo stato attuale non sono disponibili linee guida condivise sulla prevenzione e
trattamento (Baas et al, 2012).
La tesi in oggetto ha l’obiettivo di rilevare l’incidenza e il grading del rash
papulopustolare, l’eventuale esposizione pregressa a profilassi e/o trattamenti in pazienti
trattati con anticorpi monoclonali anti-EGFR (Cetuximab e Panitumumab). La finalità è
stimare la possibile associazione tra l’esposizione e il rash papulopustolare, e le strategie
preventive/curative attivate dai pazienti.
La tesi si articola in cinque capitoli: il primo dedicato alla revisione della letteratura, per
far emergere quali sono le migliori evidenze su questo argomento; il secondo allo studio
osservazionale condotto nei Day Hospital Oncologici dell’Area Vasta Udinese (ASS n°3
“Alto Friuli”, ASS n°4 “Medio Friuli”, ASS n°5 “Bassa Friulana”) e presso l’AOU “Santa
Maria della Misericordia” di Udine, il terzo capitolo dedicato ai risultati dello studio; il
quarto alla discussione dei risultati ottenuti ed il quinto alle conclusioni e implicazioni per
la pratica infermieristica.
2
Capitolo 1: Revisione della letteratura
1.1 Anticorpi monoclonali anti-EGFR
I tumori rappresentano la seconda causa di morte, dopo le malattie cardio-circolatorie. La
frequenza dei decessi causati dai tumori nelle aree italiane coperte da Registri Tumori è, in
media, ogni anno, di circa 3 decessi ogni 1000 persone (299 morti ogni 100.000 abitanti,
all’anno).
Il tumore più frequente nel totale di uomini e donne, escludendo i carcinomi della cute, è
quello del colon-retto, seguito dal tumore della mammella, di cui il 99% dei casi nelle
donne; seguono il tumore del polmone e della prostata.
Dividendo i dati per genere, tra gli uomini prevale il tumore della prostata che rappresenta
il 20% di tutti i tumori diagnosticati; seguono il tumore del polmone, del colon-retto, della
vescica e dello stomaco. Tra le donne, il tumore della mammella è il più frequente,
rappresentando il 29% di tutti i tumori, seguito dai tumori del colon-retto, del polmone, del
corpo dell’utero e della tiroide.
Dall’esame dei dati più aggiornati in possesso dal Registro dei Tumori, emerge una
riduzione statisticamente significativa della mortalità per la totalità dei tumori globalmente
intesi, in entrambi i sessi. Una parte rilevante nell’incremento della sopravvivenza è
imputabile agli sviluppi della terapia oncologica, particolarmente evidente in alcuni tipi di
tumori, per i quali i progressi terapeutici, ad esempio la recente introduzione di farmaci a
bersaglio molecolare, hanno migliorato la prognosi (AIOM-ARTUM, 2012).
Le recenti scoperte nell’ambito della biologia molecolare, infatti, hanno portato
all’introduzione di nuove terapie antitumorali (Morse et al, 2006). L’ultimo decennio in
oncologia è stato caratterizzato dall’introduzione e crescente utilizzo di farmaci altamente
specifici mirati a meccanismi molecolari strettamente coinvolti nella patogenesi di malattie
maligne.
Le Targeted Therapies (terapie mirate) non colpiscono in maniera indiscriminata tutte le
cellule dell’organismo, ma solo quelle interessate alla crescita della massa neoplastica e
sono quindi più tollerabili rispetto alle convenzionali terapie citotossiche. L’ introduzione
3
di tali farmaci ha portato all’aumento della sopravvivenza dei pazienti e ridotto
significativamente lo spettro di effetti collaterali sistemici collegato alle terapie
convenzionali, sebbene il loro utilizzo sia associato alla comparsa di una nuova classe di
effetti collaterali di tipo dermatologico (Balagula et al, 2011).
Gli infermieri di oncologia svolgono un ruolo fondamentale nell’identificazione precoce di
segni e sintomi di tossicità cutanea e nella gestione proattiva della stessa, come
nell’educazione e nel sostegno dei pazienti (Ouwerkerk et al, 2010), per i quali il supporto
emotivo è essenziale (Morse et al, 2006). La capacità dei pazienti di far fronte a tali
tossicità dipende da diversi fattori, che includono la personalità e la professione svolta. Gli
infermieri hanno l’importante ruolo di preparare i pazienti, aiutarli ad adattarsi ai
cambiamenti del loro aspetto durante la terapia e mantenere una buon livello nella qualità
di vita (Sipples, 2006), spesso influenzata negativamente dalla visibilità del rash e dal
senso di isolamento che ne deriva (Morse et al, 2006).
Tra i diversi agenti target in rapida espansione vi è la classe degli inibitori del recettore per
il fattore di crescita dell’epidermide (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR).
Molti inibitori-EGFR sono stati sviluppati e approvati a partire dal 2004 e rappresentano
parte integrante delle strategie di trattamento per molte neoplasie solide, utilizzati in
monoterapia o in terapia combinata con chemio o radioterapia (Pérez-Soler et al, 2005). Il
principio fondamentale alla base del loro utilizzo è l’aberrante presenza di EGFR attivato
in molte neoplasie epiteliali, dovuta ad una sua sovraespressione, mutazioni attivanti,
amplificazioni geniche o sovraespressione di ligandi del recettore (Morse et al, 2006).
Una valutazione approfondita a intervalli regolari, con un grading appropriato degli effetti
collaterali dermatologici e della qualità di vita ad essi correlata, è fondamentale per
l'assistenza infermieristica dei pazienti trattati con inibitori di EGFR. Le informazioni sulla
buona cura della pelle dovrebbero essere parte integrante dell’educazione che precede
l’inizio del trattamento farmacologico. La rivalutazione è necessaria almeno una volta ogni
due o tre settimane in reparto o tramite report dei pazienti (Dunsford, 2008), che devono
essere incoraggiati a notificare tempestivamente i primi segni di reazioni cutanee
(Ouwerkerk et al, 2010).
La trasduzione del segnale è il sistema chimico responsabile della comunicazione cellulare.
Le cellule ricevono segnali extracellulari e intracellulari che le guidano nello svolgimento
di determinate funzioni, tra cui la differenziazione, divisione, e l'apoptosi o morte cellulare;
4
i segnali sono trasmessi attraverso la membrana cellulare (Morse et al, 2006). EGFR,
chiamato anche ErbB1/HER1, è una glicoproteina transmembrana che appartiene alla
famiglia di recettori tirosin-chinasici di membrana noti come HER/ErbB, di cui fanno
parte ErbB2 (Her2/neu), ErbB3 (HER3) e ErbB4 (HER4). EGFR dispone di tre domini: un
dominio extracellulare che possiede un sito di legame per il ligando specifico, un segmento
trans membrana che collega la proteina recettoriale alla cellula e porta i segnali dall'esterno
all'interno della stessa, e un dominio tirosin-chinasico intracellulare, con diversi siti auto
fosforilazione (Balagula et al, 2011; Morse et al, 2006).
La sovraespressione dell’EGFR è molto associata allo sviluppo e la progressione di una
serie di neoplasie. Gli agenti che hanno come bersaglio EGFR possiedono, quindi, il
potenziale per influire profondamente sul trattamento dei tumori (Lynch et al, 2007).
Negli ultimi dieci anni diversi agenti biologici rivolti al recettore EGF sono emersi come
alternativa contro alcuni tipi di neoplasie. Gli inibitori-EGFR sono agenti mirati utilizzati
nel trattamento di neoplasie polmonari, pancreatiche, mammarie, colon-rettali, di testa e
collo (Lacouture et al, 2011).
Vi sono due strategie per colpire la via metabolica di EGFR; gli anticorpi monoclonali
(mABs) si legano al dominio extracellulare, inibiscono il legame del ligando e la
dimerizzazione del recettore, mentre le piccole molecole inibenti le tirosin-chinasi (TKIs)
bloccano l’autofosforilazione del recettore (Choi et al, 2011; Lacouture, 2007). Gli
anticorpi monoclonali anti-EGFR, come Cetuximab e Panitumumab, in monoterapia o in
combinazione con chemio e/o radioterapia, sono risultati essere attivi agenti anti-tumorali
contro vari tipi di neoplasie (Baas et al, 2012).
1.1.1 Cetuximab
Cetuximab (nome commerciale Erbitux®) è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1
prodotto in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0) mediante tecniche di DNA
ricombinante. Tale farmaco è diretto specificatamente contro il recettore per il fattore di
crescita epidermico (EGFR) e non si lega ad altri recettori facenti parte della famiglia
HER. Le vie trasduzionali del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo
5
della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della
migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare.
Cetuximab si lega al recettore per il fattore di crescita epidermico con un’affinità che è
circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni e blocca quindi il loro legame con
l’EGFR inibendo la funzione di quest’ultimo. Esso induce l’internalizzazione dell’EGFR,
il che può provocare la down-regulation del recettore stesso. Cetuximab inoltre indirizza le
cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR
(citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC) (European Medicines Agency,
2013).
Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del
colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con
gene KRAS non mutato (wild-type):
-
in combinazione con chemioterapia a base di Irinotecan;
-
in prima linea in combinazione con FOLFOX;
-
in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di Oxaliplatino e
Irinotecan e che siano intolleranti a Irinotecan.
E’ inoltre indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di
testa e collo in:
-
combinazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata;
-
combinazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o
metastatica, seguita da Cetuximab come terapia di mantenimento fino a
progressione della malattia.
Il Cetuximab è somministrato per via endovenosa ed è controindicato nei pazienti affetti da
carcinoma metastatico del colon-retto con KRAS mutato o nei pazienti di cui non è noto lo
stato del gene KRAS. Dati ottenuti in studi clinici dimostrano, infatti, che i pazienti affetti
da carcinoma metastatico del colon-retto con mutazioni attivanti del gene KRAS hanno
una probabilità molto bassa di trarre beneficio dal trattamento con Cetuximab o da una
combinazione di Cetuximab e chemioterapia, per questo motivo l’evidenza dello status
mutazionale di KRAS wild-type è richiesta prima dell’inizio della terapia (European
Medicines Agency, 2013).
Con la determinazione n° 36 del 13 giugno 2005 (Determinazione/C n. 36/2005) l’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA) ha stabilito il regime di rimborsabilità e il prezzo di vendita
6
dell’Erbitux®, autorizzata con procedura centralizzata europea dalla Commissione
Europea con la decisione del 29 giugno 2004 ed inserita nel registro comunitario dei
medicinali (Agenzia Italiana del Farmaco, 2005).
1.1.2 Panitumumab
Panitumumab (nome commerciale Vectibix®) è un anticorpo monoclonale completamente
umano del tipo IgG2, prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante
tecnologia del DNA ricombinante.
Tale farmaco si lega con elevata affinità e specificità al dominio dell’EGFR responsabile
del legame al ligando e inibisce l’autofosforilazione del recettore indotta da tutti i ligandi
noti dell’EGFR. Il legame di Panitumumab all’EGFR comporta l’interiorizzazione del
recettore, l’inibizione della crescita cellulare, l’induzione dell’apoptosi e diminuisce la
produzione di interleuchina 8 e del fattore di crescita vascolare endoteliale.
Panitumumab è somministrato per via endovenosa ed è indicato per il trattamento dei
pazienti adulti con cancro colon-rettale metastatico KRAS wild-type:
-
in prima linea in combinazione con FOLFOX;
-
in seconda linea in combinazione con FOLFIRI in pazienti che hanno ricevuto in
prima linea chemioterapia a base di fluoropirimidine (escludendo Irinotecan);
-
come monoterapia dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti
fluoropirimidine, Oxaliplatino e Irinotecan.
La combinazione di Panitumumab con chemioterapia contenente oxaliplatino è
controindicata nei pazienti con cancro colon-rettale metastatico e KRAS mutato o non
noto. L’evidenza dello status mutazionale di KRAS wild-type è richiesta prima dell’inizio
della terapia (European Medicines Agency, 2013).
Con la determinazione n° 241 del 17 dicembre 2008 (Determinazione n. 241/2008)
l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha stabilito il regime di rimborsabilità e il prezzo di
vendita del Vectibix®, autorizzata con procedura centralizzata europea dalla Commissione
Europea (Agenzia Italiana del Farmaco, 2008).
7
1.1.3 KRAS
La proteina KRAS, legante il GTP e codificata dal proto-oncogene KRAS (Kirsten
sarcoma 2 viral oncogene homologue), è un trasduttore centrale del segnale a valle per
l’EGFR. Il gene KRAS è uno degli oncogeni attivati più di frequente nei tumori umani.
Una serie di stimoli, incluso quello mediato dall’EGFR, attivano KRAS, che a sua volta
induce altre proteine cellulari in grado di promuovere la proliferazione cellulare, la
sopravvivenza cellulare e l’angiogenesi. Alle mutazioni attivanti nel gene KRAS, che si
verificano di frequente in diversi tumori umani, è stato attribuito un ruolo importante sia
nell’oncogenesi sia nella progressione del tumore. I risultati degli studi clinici evidenziano
un bilancio rischio-beneficio negativo nei tumori con mutazioni del gene KRAS;
l’evidenza dello status mutazionale di tale gene è per questo richiesta prima dell’inizio
della terapia (European Medicines Agency, 2013). Nel carcinoma del colon-retto,
l’incidenza di mutazioni attivanti del gene KRAS è compresa tra il 35 e il 50%. Le
mutazioni del gene KRAS alterano la conformazione dell’omonima proteina KRAS,
compromettendo l’attività delle GTPasi che comporta l’attivazione intracellulare
indipendente della trasduzione del segnale di EGFR (Miravalle et al, 2012).
1.2 Il rash papulopustolare
L'EGFR non è espresso soltanto in diversi tipi di neoplasie, ma è presente anche nel tessuto
cutaneo sano e svolge un ruolo fondamentale nella normale differenziazione dei
cheratinociti presenti nell’epidermide. L’attivazione dell’EGFR regola processi di
proliferazione, migrazione, cheratinizzazione e sopravvivenza dei cheratinociti che sono di
fondamentale importanza nella guarigione delle ferite e nel mantenimento della barriera
epidermica. L’inibizione di questo recettore porta alla rottura dell'equilibrio tra
proliferazione e differenziazione, causando un assottigliamento dello spessore epidermico.
Poichè l’EGFR è espresso nei cheratinociti dei follicoli piliferi e delle ghiandole sebacee,
la sua inibizione causa una disorganizzazione dei follicoli nelle aree sebacee della pelle,
dove sono localizzate la maggior parte delle ghiandole sebacee (Galimont-Collen et al,
2007).
8
Maggiore attenzione nei confronti delle tossicità cutanee da anti-EGFR si evince dal
numero crescente di pubblicazioni e dal significativo impegno volto ad indagare le loro
caratteristiche cliniche, l’istopatologia e la fisiopatologia sottostanti. Nonostante questi
progressi, i meccanismi alla base di tali effetti collaterali non sono ancora completamente
chiariti (Balagula et al, 2011).
Gli inibitori-EGFR sono associati a effetti collaterali a livello dermatologico che
colpiscono la maggior parte dei pazienti. Tali tossicità cutanee hanno una semiologia
classe-specifica unica per il loro genere, distinta dalle tossicità osservate con le
chemioterapie convenzionali (Segaert et al, 2005; Segaert et al, 2009).
Il rash papulopustolare, la reazione cutanea più comune, di rapida insorgenza e
caratteristica dei pazienti trattati con inibitori dell’EGFR, è descritta con termini vari,
inadeguati e imprecisi. L’espressione “acneiforme”, infatti, è spesso erroneamente
utilizzata. Anche se localizzato nelle aree seborroiche e clinicamente simile all’acne, il
rash è caratterizzato prevalentemente da eruzioni follicolari con papule e pustole, non è
associato a lesioni cistiche o comedoni e si distingue patologicamente ed eziologicamente
dall’acne vulgaris; è, inoltre, spesso pruriginoso e questa caratteristica non è associata
all’acne. Il termine più preciso e raccomandato per definire tale reazione cutanea è quello
di “rash papulopustolare” (Lacouture, 2007; Lacouture et al, 2010; Peuvrel et al, 2012;
Robert et al, 2012; Segaert et al, 2009;).
Le zone tipicamente colpite, quelle più ricche di ghiandole sebacee, sono viso
(specialmente naso, guance, fronte e mento), cuoio capelluto, tronco, petto e la parte
superiore della schiena, ma può estendersi ad altri siti come le estremità (fatta eccezione
per i palmi delle mani e le piante dei piedi), l’addome e i glutei, ed essere associata a
prurito, dolore, bruciore, aumentata sensibilità cutanea e discomfort, comportando una
restrizione nelle attività quotidiane e nell’autonomia dei pazienti (Li et al, 2009; Segaert et
al, 2009; Wagner et al, 2007).
L’eruzione può apparire un paio di giorni dopo l’inizio della terapia (Segaert et al, 2009),
nel corso delle prime due settimane (Amitay-Laish et al, 2010; Balagula et al, 2011;
Heidary et al, 2008; Jatoi et al, 2009; Li et al, 2009; Myskowski et al, 2009; Peuvrel et al,
2012; Robert et al, 2012) o comunque entro le prime quattro settimane di trattamento
(Lacouture et al, 2011). Comunemente inizia nel corso della prima settimana con un
disturbo sensitivo accompagnato da eritema e edema, progredendo con la comparsa delle
9
tipiche papule infiammate caratterizzate da formazioni pustolari al centro, evolvendo poi
con la formazioni di croste (Balagula et al, 2011; Choi et al, 2011). In alcuni casi le pustole
possono aggregarsi tra loro e asciugarsi formando croste giallastre aderenti e compatte
(Segaert et al, 2005).
Il periodo di massima intensità del rash è, per la maggior parte degli studi reperiti, incluso
nelle prime quattro settimane di trattamento (Amitay-Laish et al, 2010; Bachet et al, 2012;
Heidary et al, 2008; Myskowski et al, 2009; Ouwerkerk et al, 2010; Peuvrel et al, 2012;
Segaert et al, 2009) o comunque entro le prime sei (Lacouture et al, 2011).
Molti autori segnalano come il rash papulopustolare possa regredire parzialmente o
completamente con il tempo nel corso del trattamento (Balagula et al, 2011; Li et al, 2009)
e senza alcun tipo di trattamento dermatologico, nonostante possa riacutizzarsi dopo ogni
nuova infusione di anticorpi monoclonali anti-EGFR (Peuvrel et al, 2012; Segaert et al,
2009).
Dopo l’ottava settimana il rash tende a migliorare (Myskowski et al, 2009) ed è comunque
meno comune dopo i sei mesi di terapia, quando sono invece più comuni e frequenti altri
effetti collaterali dermatologici (Osio et al, 2009); generalmente si risolve dalle 2-4
settimane ai due mesi dalla sospensione della terapia (Balagula et al, 2011; Li et al, 2009;
Peuvrel et al, 2012; Segaert et al, 2009; Sipples, 2006;), ma sequele come telangectasia,
xerosi, eritema e iperpigmentazione possono durare anche per mesi o anni (Lacouture et al,
2011; Peuvrel et al, 2012), nonostante alcune fonti riportino che tipicamente non vi siano
sequele permanenti o a lungo termine sotto forma di cicatrici (Balagula et al, 2011;
Sipples, 2006). Il rash è un effetto collaterale fastidioso, che ha un forte impatto sul
benessere psicosociale, può causare imbarazzo e compromettere la qualità di vita dei
pazienti (Joshi et al, 2010).
Per definire il grading del rash viene comunemente utilizzato il NCI-CTCAE (National
Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version), che include
voci derivate da dati oggettivi e dall’esperienza soggettiva dei pazienti (Cirillo et al, 2009).
L’introduzione del NCI-CTCAE, nella sua terza versione, fu antecedente alla diffusione
degli anti-EGFR e di altri agenti target, per questo motivo tale classificazione risulta poco
efficace per la registrazione accurata della tipologia e del grado degli eventi avversi a
livello dermatologico osservati con le terapie introdotte negli ultimi anni. Tale
problematica causa spesso una sottostima degli effetti collaterali o una metodica di
10
classificazione poco affidabile degli eventi dermatologici specifici. La versione 4.0 del
CTCAE, pubblicata nel maggio 2009, permette una distinzione più precisa della
percentuale di superficie corporea coinvolta e risulta più precisa della precedente (Chen et
al, 2012). Nel settembre 2009 fu pubblicata la versione 4.02 del NCI-CTCAE, alla quale
furono apportate modifiche minime. Tale versione considera la percentuale di superficie
corporea coinvolta, la limitazione nelle IADL (Instrumental Activity of Daily Living) o
Self-Care ADL (attività della cura di sé), la presenza di infezione, la necessità di una
terapia antibiotica o dell’interruzione del trattamento, e suddivide quindi il rash
papulopustolare secondo i gradi di severità riportati in tabella 1 (Chen et al, 2012; Grossi,
2011).
Tabella 1: Grading del rash papulopustolare secondo il NCI-CTCAE versione 4.02.
Grado 1
Papule e/o pustole che ricoprono meno del 10% della superficie
corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di
dolore.
Grado 2
Papule e/o pustole che ricoprono il 10-30% della superficie corporea,
che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore.
Hanno un impatto psico-sociale. Limitazione delle attività quotidiane
non di cura della persona (instrumental ADL).
Grado 3
Papule e/o pustole che ricoprono più del 30% della superficie corporea,
che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore.
Limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self-care
ADL) associate a superinfezione locale con indicazione ad un
trattamento antibiotico per os.
Grado 4
Papule e/o pustole che ricoprono qualsiasi % di superficie corporea,
che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore e
associate a estesa sovra-infezione con indicazione ad un trattamento
antibiotico endovena; conseguenze potenzialmente letali.
Grado 5
Decesso.
(Grossi, 2011).
11
La classificazione NCI-CTCAE è la più abitualmente utilizzata per il grading degli effetti
collaterali nei trial clinici. Tuttavia è stata progettata principalmente come uno strumento
di sorveglianza delle reazioni avverse, e il suo valore come guida nella scelta degli
interventi e nella previsione della loro efficacia è discutibile. Vi sono inoltre delle
limitazioni al suo utilizzo nel monitoraggio delle reazioni cutanee da agenti anti-EGFR.
Alcuni criteri di classificazione, per esempio, basandosi sulla superficie corporea coinvolta
dal rash risultano fuorvianti dato che nella maggior parte dei casi le aree coinvolte sono la
parte superiore del tronco e il viso e che l’eruzione può essere severa in tali siti anatomici
(Lynch et al, 2007). Gli esperti ne consigliano comunque l’utilizzo, sottolineando
l’importanza di una valutazione che tenga maggiormente conto della severità che
dell’estensione della reazione cutanea (Potthoff et al, 2010).
La maggior parte delle eruzioni sono considerate di entità lieve o moderata (grado 1 o 2),
con gradi 3 o 4 segnalati dal 5% al 20% dei casi. Le reazioni dermatologiche possono
essere gestite modificando il trattamento con anti-EGFR, ma anche riducendo il dosaggio
di anticorpi monoclonali, ritardando il trattamento o interrompendo la terapia (Ouwerkerk
et al, 2010).
Boone e collaboratori (2007) riportano interruzione della terapia nel 32% dei casi, e nel
76% che prosegue la terapia riferiscono comunque la necessità di rinviarne alle volte la
somministrazione; nel 60% dei casi, inoltre, la presenza del rash rende necessaria una
riduzione del dosaggio terapeutico (Boone et al, 2007). Dato che le riduzioni dei dosaggi o
rinvii nella somministrazione possono potenzialmente influenzare in modo negativo gli
outcomes del trattamento, gli infermieri di oncologia svolgono un ruolo fondamentale
nell’identificazione precoce di segni e sintomi di tossicità cutanea e nella gestione proattiva
della stessa, come nell’educazione e nel sostegno del paziente.
La prevenzione e la gestione delle tossicità cutanee sono fondamentali per ridurne
l’incidenza e la gravità, in un’ottica basata non solo sul trattamento di una complicanza
clinicamente rilevante che può compromettere la continuità della terapia influendo
negativamente sugli outcomes clinici, ma anche e soprattutto a favore di un miglioramento
nella qualità di vita dei pazienti (Ouwerkerk et al, 2010).
12
1.2.1 Possibili fattori predisponenti
Jatoi e collaboratori nel 2009, effettuarono uno studio su un campione di 933 pazienti
trattati con Cetuximab e chemioterapia adiuvante per neoplasia del colon all’interno del
trial clinico N0147 di fase III del North Central Cancer Treatment Group, che testava
l’efficacia di tale protocollo terapeutico in pazienti precedentemente sottoposti a resezione
chirurgica. Per il grading del rash fu utilizzata la versione 3 del NCI-CTCAE. In questo
studio fu osservata un’incidenza maggiore di rash di grado 3 nei pazienti di sesso maschile
e nei pazienti con età inferiore ai 70 anni, nonostante il rischio di sviluppare rash di grado
severo rimanesse comunque basso (< 10%).
In una revisione non sistematica del 2011, Kyriakou e collaboratori studiarono il ruolo
delle terapie mirate nei pazienti anziani con neoplasia colon-rettale metastatica, riferendosi
specificatamente alla tossicità e tollerabilità. La quantità di fonti in letteratura ad aver
preso in esame la popolazione anziana nello specifico risultò limitata, poiché i pazienti
anziani sono spesso sottotrattati e sottorappresentati negli studi clinici. In questa revisione
furono citati 6 studi per quanto riguarda i pazienti trattati con Cetuximab e 3 studi per
quelli trattati con Panitumumab. Non furono evidenziate differenze nella sicurezza e
nell’insorgenza di effetti collaterali tra i pazienti anziani e quelli più giovani trattati con tali
farmaci.
Per quanto riguarda il fototipo, la letteratura riporta dati a sostegno del fatto che in pazienti
con fototipo di Fitzpatrick più basso aumenti la frequenza di rash di grado severo,
evidenziando quindi il possibile ruolo del fototipo come fattore di rischio per lo sviluppo
dello stesso (Balagula et al, 2011; Segaert et al, 2009).
Ad ogni modo, come emerge dalla revisione sistematica di Baas e collaboratori del 2012,
in letteratura sono presenti dati discordanti e inconsistenti sulla possibile associazione tra
l’incidenza e la severità del rash con l’età, il fototipo o la razza e gli indici di performance
dei pazienti.
Una storia clinica di acne, rosacea o pelle grassa non è inoltre associata alla severità del
rash (Balagula et al, 2011; Melosky et al, 2009; Segaert et al, 2005), mentre numerosi
autori concordano sul fatto che l’esposizione ai raggi ultravioletti (UVR) o al sole possa
contribuire o aggravare lo sviluppo dello stesso (Bachet et al, 2012; Myskowski et al,
2009; Peuvrel et al, 2012).
13
Bachet e collaboratori nella loro revisione sistematica del 2012, ma anche Peuvrel e
collaboratori nella loro revisione non sistematica, sempre del 2012, indicano inoltre, come
possibile fattore di rischio, l’inadeguata idratazione della pelle e la concomitanza di
trattamento radioterapico. In base alla relazione temporale tra radioterapia e trattamento
con anti-EGFR, si può osservare una risposta cutanea paradossale.
Un aumento significativo del rischio di dermatite severa da radioterapia (grado 3/4) è stato
osservato nei pazienti trattati in terapia combinata con anti-EGFR (Balagula et al, 2011;
Lacouture et al, 2011) ma, al contrario, il rash papulopustolare può essere assente nelle
zone precedentemente irradiate, che rimangono nettamente delineate dalle aree cutanee
affette dal rash non sottoposte alla radioterapia in precedenza (Balagula et al, 2011).
Nei pazienti trattati con Cetuximab in combinazione alla chemioterapia citotossica, rispetto
a quelli trattati con Cetuximab in monoterapia, si riscontra un rischio maggiore di
sviluppare rash di qualsiasi grado, ma anche di sviluppare rash di grado severo (Balagula
et al, 2011).
In pazienti trattati con Erlotinib (piccola molecola inibente le tirosin-chinasi specifiche per
EGFR) si è osservata, inoltre, una minor incidenza di rash per i fumatori rispetto ai non
fumatori. Nei fumatori trattati con Erlotinib si riscontra infatti un livello plasmatico di
farmaco minore e un minore beneficio clinico dalla terapia con anti-EGFR (Li et al, 2009).
Joshi e collaboratori nel 2010 effettuarono uno studio retrospettivo tramite revisione delle
cartelle cliniche di pazienti visti, tra luglio 2007 e aprile 2008, presso la clinica per le
reazioni cutanee e oculari da inibitori di EGFR e chinasi della Northwestern University,
includendo un totale di 67 pazienti. Presero in esame pazienti trattati con anticorpi
monoclonali e con piccole molecole aventi come bersaglio il recettore EGF per definire
l’impatto delle tossicità cutanee sulla qualità della vita. Furono inclusi pazienti che
avevano compilato lo Skindex-16 per la valutazione della qualità di vita alla prima visita. Il
grading del rash fu rilevato tramite il NCI-CTCAE versione 3, mentre per il fototipo fu
utilizzata la classificazione di Fitzpatrick. I risultati dello studio rivelarono come in
pazienti più giovani (<50 anni) la percezione globale della qualità di vita correlata alle
tossicità dermatologiche sia più bassa e come, nello specifico, il dominio delle emozioni
sia quello maggiormente impattato dalla presenza di rash; da questo studio risultò inoltre
come alti gradi di severità del rash siano correlati ad una complessiva riduzione della
qualità di vita. Nessuna delle altre caratteristiche esaminate, come genere, fototipo, tipo di
14
farmaco e neoplasia furono significativamente connesse col grado della qualità di vita auto
percepita correlata alle tossicità cutanee.
1.2.2 L’efficacia della terapia
Alcune evidenze sostengono che l’occorrenza di rash cutaneo possa rappresentare un
valido marker per l’efficacia degli EGFR-inibitori (Lynch et a, 2007). Vi sono, infatti,
studi che sostengono una correlazione positiva tra l’occorrenza e l’intensità dell’eruzione,
risposta tumorale e overall survival (sopravvivenza globale) (Baas et al, 2012; Lynch et a,
2007; Ouwerkerk et al, 2010; Robert et al, 2012;).
Ad ogni modo questa supposizione è ancora in fase di valutazione; non tutti i pazienti che
sviluppano rash rispondono al trattamento e, al contrario, alcuni pazienti con documentata
risposta alla terapia non sviluppano questo effetto collaterale (Ouwerkerk et al, 2010). Ci
sono, infatti, un numero limitato di studi che non hanno dimostrato una correlazione tra
rash e outcome clinico (Lacouture et al, 2011).
Non è quindi possibile sostenere che tali terapie siano inefficaci in pazienti che non
sviluppano l’eruzione (Lynch et al, 2007) e tale correlazione non è ritenuta utile come
marker clinico nel predire l’efficacia del trattamento (Baas et al, 2012).
1.2.3 La rilevazione della tossicità
Il trattamento delle neoplasie è spesso molto efficace nell’arrestare la progressione delle
stesse, ridurre il dolore e prolungare la vita dei pazienti, ma le terapie sono frequentemente
associate a considerevoli effetti collaterali. La valutazione dei sintomi durante la terapia
può essere cruciale per le decisioni terapeutiche, considerando, inoltre, che molte terapie
hanno un intento palliativo. Il monitoraggio degli effetti collaterali durante la
chemioterapia diventa perciò essenziale non solo nei trial clinici che valutano l’efficacia di
nuovi trattamenti, ma anche nella pratica quotidiana, in quanto tali eventi avversi possono
influenzare la qualità di vita dei pazienti.
15
Recenti studi a supporto dell’utilità dei patient-reported outcomes (PROs) nei trial clinici
sostengono la validità dei dati riportati dai pazienti in merito alla severità dei loro sintomi
durante la chemioterapia. Anche la rilevazione dei dati da parte dello staff infermieristico
può essere una valida e interessante alternativa per la valutazione della tossicità (Cirillo et
al, 2009).
Cirillo e collaboratori nel 2009 somministrarono un questionario in doppio-cieco, con 13
voci comuni modulate in funzione del NCI-CTCAE (versione 3), a medici e infermieri che
riportarono le tossicità di pazienti sottoposti a chemioterapia in regime di Day Hospital
presso l’Ospedale “Sacro Cuore-Don Calabria” di Negrar (Verona). I pazienti compilarono
un questionario modificato con termini semplificati, riportando le tossicità sperimentate nel
corso della terapia. Furono in tutto valutati 85 questionari di medici/infermieri abbinati al
corrispondente questionario compilato dai pazienti. I risultati dimostrarono che paziente,
infermiere e medico sono generalmente concordi sulla maggior parte dei sintomi e gradi di
tossicità, sostenendo il valore dei dati ottenuti direttamente dai pazienti riguardo la severità
di sintomi soggettivi ed oggettivi e sottolineando che la raccolta routinaria di informazioni
direttamente dal paziente dovrebbe essere considerata un valido strumento nei trial clinici
per valutare il beneficio relativo di un trattamento.
I risultati nel loro complesso confermarono l’accuratezza delle segnalazioni di tossicità da
parte dell’infermiere, comparata con quella riportata dal medico, anche per dati sugli eventi
avversi espressi nei gradi definiti dal CTCAE. Lo studio di Cirillo e collaboratori rivelò
quindi la validità delle informazioni sulla tossicità riportate dagli infermieri, sostenendo,
data la loro grande abilità nell’ottenere le informazioni dai pazienti, il possibile ruolo dello
staff infermieristico in quest’area di monitoraggio.
1.3 La gestione del rash papulopustolare
La strategia per una gestione efficace è il trattamento precoce. I pazienti dovrebbero
informare gli operatori sanitari al primo segno di rash così da poter immediatamente
iniziare il trattamento (Sipples, 2006). L’identificazione e il trattamento precoci delle
tossicità cutanee EGFR-correlate possono migliorare la qualità di vita dei pazienti e
prevenire reazioni severe, che potrebbero causare il rinvio o l’interruzione del trattamento
(Lacouture, 2007).
16
Come riportato nella revisione sistematica di Baas e collaboratori del 2012, alcuni autori
sostengono che l’implementazione di metodiche profilattiche e di gestione delle reazioni
cutanee non permetterebbe più di sfruttare la tossicità cutanea come potenziale marker di
funzionalità del trattamento. Anche se sono stati fatti dei tentativi per implementare la
valutazione della tossicità cutanea nel processo di decisione clinica, essa non rappresenta
uno strumento convalidato con sufficiente potere predittivo positivo o negativo sul piano
individuale del paziente per giustificare decisioni ad alto impatto clinico sul
proseguimento, l'interruzione o gli aggiustamenti nel dosaggio del farmaco. Ci sono però
evidenze che dimostrano chiaramente il valore della gestione di tali tossicità a favore della
qualità di vita dei pazienti e dell’efficacia del trattamento. L’efficacia può essere
ottimizzata quando le tossicità severe (grado 3-4) sono prevenute o limitate, riducendo la
necessità di ricorrere a correzioni nel dosaggio o interruzioni della terapia (Baas et al,
2012).
1.3.1 Educazione del paziente
E’ fondamentale che i pazienti siano informati sul trattamento e le sue conseguenze, inclusi
gli effetti collaterali, ancora prima di iniziare la terapia (Lacouture, 2007). Possono, inoltre,
essere fornite ai pazienti informazioni scritte sul farmaco che sarà loro somministrato e
possono essere istruiti a chiamare in reparto all’occorrenza di sintomi o effetti collaterali
(Eaby et al, 2008; Oishi, 2008).
Gli infermieri di oncologia, che svolgono un ruolo fondamentale nell’educazione e nella
formazione dei pazienti, hanno il compito di aiutarli a riconoscere e gestire il rash e di
incoraggiarli a segnalare sin dai primi segni l’insorgenza di reazioni cutanee ai loro
infermieri e allo staff sanitario, poichè la gestione precoce può migliorare la loro qualità di
vita riducendo dolore, discomfort e impatto psico-sociale (Lacouture, 2007).
Nel corso della terapia con anti-EGFR i pazienti dovrebbero essere istruiri ad idratare le
zone più secche del corpo due volte al giorno utilizzando emollienti senza alcool, per
prevenire o alleviare l’eccessiva secchezza della pelle (Eaby et al, 2008; Lynch et al, 2007;
Oishi, 2008), evitando l’utilizzo di pomate grasse che, date le loro proprietà occlusive,
17
possono facilitare lo sviluppo di rash occludendo il follicolo (Melosky et al, 2009; Potthoff
et al, 2011).
E’ importante educare i pazienti ad evitare attività o prodotti che possono seccare la pelle.
Prodotti a base alcolica o contenenti profumi, come lozioni, profumi, prodotti per il bucato
o la pulizia della casa, andranno quindi evitati (Eaby et al, 2008; Melosky et al, 2009;
Oishi, 2008); per l’igiene personale sono da preferire prodotti delicati come quelli utilizzati
per l’igiene dei bambini (Oishi, 2008). Mantenere un’adeguata pulizia della cute con
detergenti ipoallergenici è essenziale (Dunsford et al, 2008).
Docce di durata prolungata (superiore ai cinque minuti), con l’acqua calda sono
sconsigliate, a favore di quelle con l’acqua tiepida (Eaby et al, 2008; Melosky et al, 2009;
Segaert et al, 2005); è preferibile non utilizzare un’eccessiva quantità di sapone durante la
doccia e applicare sempre una lozione o crema idratante senza profumi dopo l’igiene
personale (Potthoff et al, 2011). Dato il potenziale rischio infettivo è raccomandato
l’utilizzo di asciugamani puliti e lisci per asciugare la pelle, provvedendo ad asciugarla
tamponandola e senza strofinarla. Sono inoltre da preferire i vestiti di cotone sottile,
anziché quelli di materiale sintetico (Potthoff et al, 2011).
E’ preferibile evitare l’eccessiva crescita della barba ed utilizzare un rasoio multilama ben
affilato (Pinto et al, 2011), effettuando la rasatura molto cautamente (Potthoff et al, 2011).
E’ necessario utilizzare creme emollienti prima della rasatura e soluzioni idratanti dopo,
che non contengano alcool, ed evitare i classici dopo-barba o l’utilizzo del rasoio elettrico
(Pinto et al, 2011).
Per la gestione del rash papulopustolare, distinguendosi dall’acne, va evitato l’utilizzo di
prodotti anti acne come il perossido di benzoile o i retinoidi, perché potrebbero irritare e
peggiorare la condizione della cute (Lacouture, 2007; Melosky et al, 2008; Oishi, 2008;
Segaert et al, 2005).
I pazienti dovrebbero essere informati sull’utilizzo di adeguate misure preventive contro il
sole, perché l’esposizione allo stesso può aggravare il grado del rash nelle aree del corpo
esposte (Lynch et al, 2007; Melosky et al, 2009; Oishi, 2008). I pazienti dovrebbero essere
istruiti ad applicare una protezione solare con fattore di protezione solare (SPF) ≥ 15 prima
dell'esposizione al sole e ripetere l’applicazione se l’esposizione è prolungata, evitare le
lampade abbronzanti ed utilizzare cappelli o vestiti adeguati per proteggersi dal sole
(Lynch et al, 2007; Oishi, 2008; Ouwerkerk et al, 2010; Sipples, 2006). Un protettore
18
solare fisico ad ampio spettro, contenente ossido di zinco o biossido di titanio, dovrebbe
essere sempre essere usato quando ci si trova all’esterno (Eaby et al, 2008; Lacouture,
2007;) e preferito rispetto ai filtri solari chimici che possono irritare la pelle (Lynch et al,
2007; Ouwerkerk et al, 2010).
I cosmetici possono essere utilizzati, seppur con cautela, per coprire il rash. Sono
raccomandati cosmetici ipoallergenici (Lacouture, 2007; Oishi, 2008), utilizzabili
tranquillamente per coprire rash di grado lieve-moderato (grado 1-2) (Dunsford, 2008), ed
è comunque preferibile non utilizzarli nella fase acuta dell’eruzione (Ouwerkerk et al,
2010). E’ poi necessario che il trucco sia rimosso giornalmente con detergenti delicati e
ipoallergenici (Oishi, 2008).
1.3.2 Profilassi
Data l’elevata frequenza del rash papulopustolare nei pazienti trattati con anti-EGFR e la
sua consistente comparsa nelle prime 2-4 settimane di terapia, e considerate inoltre le
sequele cutanee a lungo termine che possono perdurare per mesi o anni dopo la fine del
trattamento, misure profilattiche/preventive sono raccomandate, a meno che non vi siano
controindicazioni basate su fattori legati al paziente o agli operatori sanitari (Lacouture et
al, 2011).
Scope e collaboratori nel 2007 furono i primi a pubblicare i risultati di un trial clinico sulla
gestione del rash papulopustolare con l’obbiettivo di valutare l’efficacia del trattamento
con minociclina orale, tazarotene topico o entrambi, nel ridurre o prevenire il rash cutaneo
correlato alla terapia con Cetuximab (in monoterapia o associato alla chemioterapia),
somministrandoli in via profilattica dal primo giorno di infusione del farmaco. In questo
trial randomizzato in doppio cieco, svolto presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center (New York), i pazienti, tutti affetti da cancro colon-rettale metastatico, furono
randomizzati a ricevere il trattamento profilattico orale con minociclina 100 mg/die (24
pazienti) o placebo (24 pazienti) nelle prime otto settimane di trattamento, e a ricevere
l’applicazione di tazarotene topico (un derivato della vitamina A) sul lato destro (24
pazienti) o sinistro (24 pazienti) del viso una volta al giorno. L’utilizzo topico di
tazarotene, comparato al lato del viso non esposto a tale agente, non risultò efficace nella
19
riduzione delle lesioni; inoltre, la compliance al suo utilizzo fu compromessa dalla
conseguente irritazione della pelle. L’utilizzo della minociclina, invece, apportò un
beneficio clinico dimostrando la sua efficacia nel ridurre l’estensione del rash solo fino
all’ottava settimana, dato che da questo momento in poi il rash dei pazienti nel gruppo di
controllo migliorò spontaneamente.
Jatoi e collaboratori nel 2008 testarono l’efficacia della profilassi con tetracicline versus
placebo nella prevenzione del rash papulopustolare. In questo trial controllato in doppio
cieco, condotto dal North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), 61 pazienti furono
randomizzati a ricevere la profilassi con tetracicline 500 mg due volte al giorno (31
pazienti) o placebo (30 pazienti). Il grading del rash fu assegnato tramite il NCI-CTCAE
versione 3. L’incidenza di rash nei due gruppi risultò sovrapponibile. In questo studio, le
tetracicline non furono efficaci nel prevenire il rash correlato agli inibitori-EGFR, ma
alcune considerazioni preliminari sulla diminuzione della severità del rash e sul
miglioramento della qualità di vita dei pazienti, suggerirono la necessità di ulteriori studi
sull’efficacia di questi antibiotici.
Nella revisione sistematica di Baas e collaboratori del 2012 vengono citati altri RCTs sulla
gestione del rash che però fallirono nel dimostrare un beneficio tramite il trattamento
proposto.
L’European Medical Agency propone comunque di valutare l’utilizzo profilattico di
tetracicline orali per 6-8 settimane e l’applicazione di una crema idratante a base di
idrocortisone all’1%; anche Bachet e collaboratori, nella loro revisione sistematica del
2012, sostengono che le tetracicline dovrebbero essere prescritte routinariamente come
profilassi per un periodo minimo di sei settimane, se non controindicato.
Jatoi e collaboratori nel 2010, in un trial controllato in doppio cieco, studiarono la possibile
efficacia di una profilassi con crema solare (SPF 60) applicata due volte al giorno.
Arruolarono 54 pazienti nel gruppo sperimentale (crema solare) e 56 pazienti nel gruppo di
controllo (placebo). Il grading del rash fu valutato con l’NCI-CTCAE versione 3. Non
furono riscontrate differenze nell’incidenza e severità di rash tra i due gruppi di pazienti
trattati con profilassi o placebo.
Lo studio STEPP di Lacouture e collaboratori del 2010, un RCT multicentrico in aperto di
fase II condotto negli Stati Uniti, arruolò 95 pazienti con cancro colon-rettale metastatico
sottoposti a terapia con Panitumumab randomizzandoli in due gruppi. Un gruppo, di 48
20
pazienti, fu sottoposto a profilassi con creme idratanti, creme solari, idrocortisone topico
1% e doxiciclina (100 mg due volte al giorno), mentre l’altro, di 47 pazienti, fu sottoposto
a trattamento reattivo che constava di qualsiasi trattamento ritenuto necessario dal
ricercatore per trattare il rash; ai pazienti nel gruppo di controllo non fu comunque vietato
l’utilizzo di creme idratanti o solari se decidevano di farlo autonomamente. Le tossicità
cutanee da Panitumumab furono valutate utilizzando una versione modificata del NCICTCAE (versione 3). Nello STEPP l’incidenza di rash grado≥2 durante le prime sei
settimane di trattamento fu ridotta di più del 50% nel gruppo sottoposto a profilassi rispetto
al gruppo di controllo, senza interferire con l’attività anti-tumorale del farmaco; i pazienti
appartenenti al gruppo sottoposto a profilassi riportarono, inoltre, un minor impatto sulla
qualità di vita (valutata tramite il Dermatology Life Quality Index) e l’occorrenza di
tossicità di grado severo fu significativamente ritardata. Lo STEPP fu il primo studio a
rafforzare e sostenere fermamente il potenziale valore di un trattamento profilattico.
L’utilizzo profilattico di una crema contenente urea e vitamina k1 0,1%, applicata due
volte al giorno sul viso dalla prima infusione di terapia, fu testato su quattro pazienti con
cancro colon-rettale in terapia di prima linea con Cetuximab associato alla chemioterapia in
uno studio non controllato svolto presso l’Istituto Oncologico di Lubiana, il cui scopo era
permettere ai pazienti di portare a termine il trattamento senza riduzioni del dosaggio o
interruzioni nella terapia. Durante lo studio nessuno dei pazienti necessitò la prescrizione
di antibiotici per via orale o topica o di altre creme. Nessuno dei pazienti necessitò, inoltre,
riduzioni del dosaggio o interruzioni nel trattamento, attestando quindi la possibile
efficacia profilattica della crema con urea e vitamina k1 0,1% (Ocvirk, 2010).
Ocvirk e collaboratori (2010) effettuarono un altro studio non controllato sull’efficacia
della profilassi con crema a base di urea e vitamina k1 0,1% su un gruppo di 43 pazienti
con cancro colon-rettale metastatico che applicarono la crema due volte al giorno dal
primo giorno d’infusione della terapia. I risultati dello studio segnalarono una riduzione
nell’insorgenza di rash di ogni grado, non furono osservati rash di grado 3 e 4, e non
furono necessarie riduzioni del dosaggio o interruzioni nella terapia. Il grading del rash fu
rilevato tramite il NCI-CTCAE versione 3.
21
1.3.3 Trattamento
Le raccomandazioni per il trattamento del rash si basano sul suo grado e sulle sue
caratteristiche. I pazienti potrebbero ricevere la prescrizione per eventuali trattamenti topici
prima di iniziare la terapia, in modo da iniziare il trattamento al primo segno (Sipples,
2006).
Il rash di grado 1 può non richiedere un trattamento (Lynch et al, 2007; Pinto et al, 2011;),
tuttavia può essere appropriato trattare alcuni rash di grado 1 con l’utilizzo di steroidi
topici (come l’idrocortisone 1% o 2,5% e l’ alclometasone dipropionato 0,05%) o di
antibiotici topici, come clindamicina 1% (Lacouture, 2007; Lynch et al, 2007),
eritromicina, metronidazolo o nadifloxacina (Potthoff et al, 2011). Il trattamento
appropriato per il rash di grado 2 e 3 include gli stessi agenti topici utilizzati per quello di
grado 1 con l’aggiunta di antibiotici per via orale, come minociclina e doxiciclina. Nel caso
di un mancato miglioramento del rash dopo questo regime terapeutico potrebbe essere
preso in considerazione l’utilizzo di cortisonici per via orale, come un breve ciclo di
metilprednisolone (Lacouture, 2007).
Nei pazienti con rash di grado 3 è consigliata l’interruzione del trattamento fino ad un
miglioramento dell’eruzione ed una sua recessione al grado 2. Rash di grado 3 in pazienti
molto sintomatici o che non rispondono ai trattamenti possono essere gestiti con retinoidi
per via orale, corticosteroidi endovena, antistaminici endovena/intramuscolo, antibiotici
endovena o idratazione (Pinto et al, 2011). Nel caso di pazienti con rash di grado 3-4 sono
consigliati la prescrizione di analgesici (Dunsford, 2008) e l’utilizzo di un unguento topico
a base di sulfadiazina d'argento che facilita la guarigione formando una barriera protettiva
(Oishi, 2008).
Le reazioni di grado 4 sono molto rare e richiedono un’immediata e definitiva interruzione
della terapia, trattamento topico (come indicato per i gradi minori), trattamento sistemico
come indicato per il rash di grado 3 (Pinto et al, 2011). Il rash al cuoio capelluto può
essere trattato con clobetasolo in schiuma o fluocinolone in shampoo (Lacouture, 2007),
ma anche l’eritromicina topica al 2% può essere applicata (Pinto et al, 2011). Le
ulcerazioni che è noto si formino nelle narici possono essere invece trattate con mupirocina
nasale al 2% in pomata (Lacouture, 2007).
22
Il prurito, che è frequentemente associato alla secchezza della cute, può essere alleviato
dall’utilizzo di antistaminici come idrossizina o difenidramina. Gel ad uso topico
contenenti collagene, aloe, vitamina E e lidocaina possono inoltre essere utilizzati per
ridurre il prurito e la sensazione di bruciore associata allo stesso (Lacouture, 2007).
Ocvirk e collaboratori nel 2008 e 2009 attestarono l’efficacia di una crema a base di urea e
vitamina K1 0,1% nella gestione del rash papulopustolare, con due studi non controllati
svolti presso l’Istituto di Oncologia di Lubiana, includendo rispettivamente 30 e 79
pazienti con cancro colon-rettale metastatico. La crema fu applicata due volte al giorno
dopo la comparsa del rash. I risultati evidenziarono l’efficacia della crema nella gestione
del rash e di altre tossicità cutanee. Il grading del rash fu rilevato tramite il NCI-CTCAE
versione 3.
Radovics e collaboratori nel 2010 effettuarono in Austria uno studio non controllato
sull’efficacia di una crema contenente vitamina k1. Inclusero 64 pazienti in trattamento
con Cetuximab associato alla chemioterapia per diverse indicazioni, principalmente tumori
del colon-retto metastatici o carcinomi a cellule squamose di testa e collo. La crema veniva
applicata dall’inizio della terapia o alla prima occorrenza di rash, senza una precisa
indicazione sul timing e sulla modalità di applicazione (se confinata alla zona interessata
dal rash o estesa). Il grading del rash fu valutato da una Independent Review Committee
(IRC) composta da un dermatologo, un infettivologo e un oncologo che esaminarono le
fotografie dei pazienti attribuendo, nella maggior parte dei casi, grading superiori a quelli
rilevati dai medici curanti. I pazienti documentarono un miglioramento del dolore e del
prurito, nonché delle complicanze, dimostrando la validità della crema con vitamina k1
non solo dal punto di vista del medico curante, ma anche dal punto di vista del paziente.
E’attualmente in fase di studio anche l’efficacia della vitamina K3 (menadione) nella
prevenzione delle tossicità cutanee correlate agli inibitori di EGFR (Perez-Soler et al,
2011).
La gestione del rash dovrebbe comunque essere personalizzata per ogni paziente, in base al
tipo, severità e localizzazione della tossicità cutanea. I pazienti dovrebbero essere valutati
da un dermatologo esperto nella gestione del rash causato da agenti anti-EGFR se non
migliora dopo 14 giorni di trattamento (Melosky et al, 2009), se è di grado severo, se le
lesioni hanno un aspetto o una distribuzione inusuale (Lynch et al, 2007; Oishi, 2008), se il
rash è associato a necrosi, sanguinamento, petecchie o porpora (Lacouture, 2007).
23
1.3.4 Gestione sintomatica non farmacologica
Molti dei pazienti che sviluppano rash papulopustolare hanno esperienza di prurito, dolore,
bruciore e infiammazione della pelle (Lacouture et al, 2011; Peuvrel et al, 2012).
L’utilizzo di lozioni alla farina d’avena può avere un potere lenitivo e antinfiammatorio,
permettendo un beneficio sintomatico e un miglioramento dell’eruzione (Alexandrescu et
al, 2007). Beneficio sintomatico può essere ottenuto, inoltre, dall’utilizzo di creme
mantenute fredde, per esempio in frigorifero (Melosky et al, 2009).
Per quanto riguarda il prurito, che risulta più comune (57%) nei pazienti trattati con
Panitumumab (Lacouture, 2007), è innanzitutto necessario mantenere un’adeguata
idratazione della pelle nonché utilizzare trattamenti topici come lozioni al mentolo, alla
farina d’avena e impacchi freddi (Wu et al, 2011); anche lozioni a base di urea o
polidocanolo sono consigliate per lenire il prurito (Potthoff et al, 2011). E’ stato dimostrato
che il mentolo suscita la stessa sensazione rinfrescante provocata dalle basse temperature e
che tale sensazione porta beneficio nei pazienti che presentano prurito (Lacouture et al,
2011).
Per il rash severo, inoltre, l’applicazione di impacchi umidi può aiutare a
ridurre
l’infiammazione (Lacouture, 2007).
24
Capitolo 2: Il protocollo
2.1 Il problema di ricerca
Come appare dalla revisione della letteratura, non ci sono al momento linee guida sulla
profilassi e il trattamento del rash papulopustolare. Questo effetto collaterale, seppur
raramente grave o fatale, impatta significativamente sulla qualità di vita del paziente e può
compromettere la continuazione del trattamento richiedendo modificazioni del dosaggio,
interruzioni o l’abbandono della terapia. E’ ribadito in letteratura il ruolo fondamentale che
l’infermiere di oncologia svolge nell’educazione del paziente, nonché nella gestione
proattiva e tempestiva dei questo effetto collaterale. Per tali motivi si è pensato di esplorare
le pratiche attualmente in uso nei Day Hospital oncologici dell’Area Vasta Udinese,
nonché le eventuali strategie messe in atto autonomamente dai pazienti e stimare la
possibile associazione tra tali fattori e l’insorgenza del rash papulopustolare.
2.2 Obiettivi
Gli obiettivi primari dello studio condotto erano:
-
Rilevare l’incidenza e il grading del rash papulopustolare, l’esposizione pregressa
a profilassi e/o trattamenti e altre caratteristiche rilevanti del campione.
-
Rilevare le indicazioni/raccomandazioni per la prevenzione non farmacologica
fornite dall’infermiere al paziente e gli standard di gestione del rash
papulopustolare.
Gli obiettivi secondari dello studio erano:
-
Confrontare le caratteristiche dei pazienti che hanno sviluppato o meno rash, al fine
di stimare la possibile associazione tra l’esposizione e l’esito sanitario; evidenziare,
quindi, eventuali fattori di rischio e/o fattori protettivi.
25
-
Confrontare le caratteristiche dei pazienti che hanno sviluppato rash, al fine di
evidenziare eventuali fattori di rischio e/o fattori protettivi per l’insorgenza di rash
di grado >2.
2.3 Metodi e strumenti
2.3.1 Disegno di studio
E’ stato condotto uno studio osservazionale multicentrico.
2.3.2 Setting dello studio
Lo studio è stato svolto presso i Day Hospital Oncologici dell’Area Vasta Udinese (ASS
n°3 “Alto Friuli”, ASS n°4 “Medio Friuli”, ASS n°5 “Bassa Friulana”) e dell’AOU “Santa
Maria della Misericordia” di Udine.
2.3.3 Campionamento
Lo studio ha coinvolto due popolazioni: i pazienti oncologici trattati o in trattamento con
Cetuximab o Panitumumab (monoterapia o in associazione con chemioterapia), e gli
infermieri di oncologia.
E’ stato effettuato un campionamento di convenienza.
Erano eleggibili pazienti con almeno 18 anni, con diagnosi di patologia tumorale trattata, o
in trattamento, con Cetuximab o Panitumumb (monoterapia o in associazione con
chemioterapia) per un periodo minimo di 1 mese (Lacouture et al, 2011). Sono stati inclusi
solo pazienti che comprendessero la lingua italiana, senza deficit cognitivi e che avessero
compilato il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
Erano considerati criteri di esclusione:
-
Presenza di rash cutaneo precedente all’inizio della terapia con Cetuximab o
Panitumumab.
26
Erano poi eleggibili infermiere prestanti servizio presso un Day Hospital oncologico
all’interno dell’Area Vasta Udinese che avessero compilato il modulo per il consenso
informato scritto per la partecipazione allo studio. Era criterio di esclusione essere
un’infermiere neoassunto in periodo di affiancamento.
Sono stati pertanto arruolati 39 pazienti trattati, o in trattamento, con Cetuximab o
Panitumumab. Sono stati inclusi pazienti trattati, o in trattamento, dal gennaio 2011 al
marzo 2013, che avessero effettuato almeno un mese di terapia.
Sono inoltre stati arruolati 35 infermieri.
2.3.4 Variabili
Le variabili analizzate nel campione dei pazienti sono state:

genere;

età;

diagnosi;

valutazione KRAS (wild type/mutato);

schema terapeutico e cicli effettuati;

risposta terapeutica alla prima rivalutazione;

modifiche terapeutiche a causa del rash;

fototipo;

storia di acne, rosacea, pelle grassa;

fumo di tabacco nel corso della terapia;

profilassi farmacologica per la prevenzione del rash;

raccomandazioni/indicazioni non farmacologiche per la prevenzione del rash e
aderenza da parte del paziente;

comparsa di rash papulopustolare;

timing della comparsa;

segni e sintomi associati al rash;

reazione soggettiva del paziente (se aspettava la comparsa del rash e che tipo di
spiegazione ha dato a tale evento);

definizione soggettiva del rash;
27

strategie individuali attivate ed efficacia delle stesse;

tempistica di informazione del reparto e figura con la quale è avvenuto il primo
contatto;

trattamento a cui il paziente è stato sottoposto dopo la comparsa del rash e
percezione di efficacia/non efficacia;

periodo di maggiore severità del rash e grading;

esposizione, anche indiretta, al sole ed eventuale utilizzo di creme solari;

utilizzo di cosmetici;

tempistica di risoluzione/eventuale grading attuale;

sequele cutanee e tempistica di risoluzione.
Le variabili analizzate nel campione degli infermieri sono state:

genere;

età;

anzianità di lavoro come infermiere;

anzianità di lavoro nell’area oncologica;

informazione del paziente sulla tossicità cutanea e modalità d’informazione;

raccomandazioni/indicazioni non farmacologiche per la prevenzione del rash e
modalità d’informazione;

raccomandazioni/indicazioni non farmacologiche per la gestione sintomatica del
rash e modalità d’informazione;

standard di gestione farmacologica (profilassi e di trattamento);

necessità di aggiornamento e ambito specifico della stessa.
2.3.5 Strumenti di raccolta dati
Sono stati utilizzati strumenti di raccolta dati costituiti ad hoc e riportati in allegato (All n.1
e All n.2). Per il campione dei pazienti è stato ideato un questionario-intervista strutturato
compilato dall’intervistatore (All n.1). Alcune delle variabili rilevate (età, diagnosi, schema
28
terapeutico, cicli effettuati, risposta terapeutica, modifiche terapeutiche, tempo di
interruzione della terapia) sono state invece dedotte dalla cartella clinica del paziente. Per
la popolazione infermieristica è stato ideato un questionario ad hoc compilato
autonomamente dagli infermieri (All n.2).
2.4 Bias
I possibili bias sono stati controllati con le seguenti strategie:
1. Bias di selezione:
-
Sono stati arruolati tutti i pazienti trattati o in trattamento con Cetuximab o
Panitumumab dal 2011 al marzo 2013 prendendo in considerazione 6
ospedali, senza esclusioni riguardanti la patologia di base o lo schema
terapeutico.
-
L’inclusione di pazienti che avessero effettuato un periodo di terapia troppo
breve avrebbe potuto causare una sottostima dell’incidenza di rash. Per
questo motivo, sulla base dei dati riportati in letteratura (Lacouture et al,
2011), sono stati inclusi solo pazienti che avessero effettuato almeno quattro
settimane di terapia.
2. Bias dell’intervistatore (o interviewer bias):
-
Il fatto che l’intervistatore sapesse se i pazienti avevano sviluppato rash, il
grado dello stesso e i trattamenti a cui erano stati sottoposti, avrebbe potuto
influenzare il processo di raccolta dati facendo sì che la rilevazione fosse
condizionata dalle informazioni presenti in cartella. Per controllare questo
bias l’intervistatore ha visionato le cartelle dei pazienti in un primo
momento solo per considerare gli schemi terapeutici e valutare i criteri
d’inclusione ed ha quindi visionato le cartelle nel dettaglio soltanto dopo
aver effettuato l’intervista.
3. Bias del ricordo (o recall bias):
-
Pazienti che hanno sviluppato rash potrebbero ricordare l’esposizione in
maniera diversa rispetto a chi non l’ha sviluppato o viceversa. A tale
proposito l’intervistatore ha condotto l’intervista nella maniera più oggettiva
29
possibile, senza esprimere valutazioni personali o riferire al paziente se il
fattore che stava indagando era un possibile fattore di rischio o protettivo.
2.5 Questioni etiche
Lo studio è stato condotto rispettando le norme di buona pratica etica.
Sono state ottenute le autorizzazioni necessarie garantendo la privacy dei pazienti e degli
infermieri ottenendo il loro consenso informato scritto alla partecipazione allo studio.
I pazienti e gli infermieri sono stati numerati, rispettivamente da 1 a 39 e da 1 a 35, per
garantire la privacy dei dati raccolti.
2.6 Analisi dei dati
I dati sono stati analizzati con l’utilizzo del programma SPSS versione 18.
Dopo aver utilizzato gli strumenti e metodi della statistica descrittiva per individuare
frequenza, percentuali e valori di tendenza centrale con un intervallo di confidenza (IC) al
95%, si è utilizzata la statistica inferenziale.
Per confrontare gruppi, nel caso di variabili dicotomiche, è stato utilizzato il Test Chi
Quadrato (χ²) mentre, nel caso di variabili continue è stato utilizzato il test ANOVA (per
più gruppi) o T Test – U Mann Whitney per due gruppi, in relazione alla normalità della
distribuzione delle variabili.
E’ stato pertanto adottato un modello di analisi multivariata per la definizione di rapporti di
associazione tra le variabili considerate. In accordo al disegno di studio è stato calcolato
l’Odds Ratio (OR) con un IC95%.
Il valore di significatività Statistica è stato posto a valori di p < 0.05.
30
Capitolo 3: Risultati
3.1 Popolazione infermieristica
Hanno risposto al questionario 35 infermieri su un totale di 43 (81.4%) di sei Day Hospital
oncologici di centri diversi così distribuiti: 2 (5.7%) dall’Ospedale di Gemona, 3 (8.6%)
dall’Ospedale di Latisana, 4 (11.4%) dall’Ospedale di San Daniele del Friuli, 5 (14.3%)
dall’Ospedale di Palmanova e 6 (17.1%) dall’Ospedale di Tolmezzo. Presso l’Azienda
Ospedaliero-Universitaria di Udine hanno infine risposto 15 infermieri (42.9%).
Gli intervistati erano per la quasi totalità di genere femminile (34; 97.1%) e avevano un’età
media di 45.4 anni (IC95% 43.4-47.38). Osservando la distribuzione per età tra i diversi
centri coinvolti, non emergono differenze statisticamente significative (F 0.999; p=0.436).
Analizzando l’esperienza complessiva come infermieri, la popolazione intervistata aveva
una media di anzianità di servizio di 23.8 anni (IC95% 21.3-26.3), mentre un’anzianità
specifica presso l’area oncologica di mediamente 10.5 anni (IC95% 8.0-13.0). Stratificando
per centro non emergono differenze statisticamente significative tra i centri per anzianità di
servizio (F 1.053; p=0.406), come pure non emerge differenza nell’anzianità specifica in
oncologia (F 1.086; p=0.390).
3.1.1 Educazione e informazione del paziente
Alla domanda in cui era chiesto se nel centro di appartenenza i pazienti sono informati
sulla tossicità cutanea, la quasi totalità dei partecipanti (34; 97.1%) ha risposto in maniera
affermativa. Solo un infermiere (2.9%) ha specificato che l’informazione sulla tossicità
cutanea non avviene con regolarità.
Nei vari centri si utilizzano mediamente 1.5 modalità per informare i pazienti in merito alle
tossicità cutanee (range: 1-3): 19 infermieri (54.3%) riportano di utilizzare una sola
modalità, 13 (37.1%) ne riportano almeno 2, e 3 infermieri (8.6%) riportano 3 modalità.
31
Va segnalato che esiste una variabilità nelle modalità utilizzate tra i centri: sono più
numerose in alcuni (modalità media di 2.6, DS: 0.5) e meno in altri (modalità media di 1.0,
DS: 0.25). Tale differenza è statisticamente significativa (F 11.466; p=0.000).
Complessivamente le modalità utilizzate per informare i pazienti sono riportate di seguito.
Tabella 2: Modalità di trasmissione delle informazioni sulle tossicità cutanee.
Modalità
Frequenza
%
Colloquio orale
35
100
Opuscolo fornito dalla casa farmaceutica
12
34.3
Opuscolo creato ad hoc dal servizio
5
14.2
Nella successiva domanda si chiedeva se erano fornite raccomandazioni o indicazioni non
farmacologiche per la prevenzione, o l’attenuazione, del rash papulopustolare. I
partecipanti hanno risposto in maniera affermativa nella prevalenza dei casi (24; 68.6%);
va tuttavia segnalato che 7 partecipanti (20%) riportano che le raccomandazioni non
vengono sempre fornite, mentre 2 (5.7%) riferiscono di non fornire informazioni e altri 2
(5.7%) non ne sono a conoscenza.
Quando fornite le indicazioni riguardano igiene, idratazione e cura del corpo per 30
partecipanti (96.7%), aspetti attinenti l’esposizione al sole e fattori atmosferici (18; 58%),
la tipologia di indumenti da preferire (12; 38.7%), la cosmesi (13; 41.9%), la rasatura (6;
19.3%), e infine l’alimentazione (3; 9.7%). Tali indicazioni sono di norma fornite con, in
media, 1.5 modalità (IC95% 1.3-1.7).
Tabella 3.1: Indicazioni/raccomandazioni su igiene, idratazione e cura del corpo.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
Idratare la cute
22
31.8
Mantenere una buona igiene
19
27.5
13
18.8
personale
Utilizzare detergenti delicati/non
32
aggressivi
Utilizzare emollienti e oli da bagno o
doccia
4
5.8
Non utilizzare prodotti contenenti
profumi o additivi
2
2.9
Evitare l’acqua troppo calda per
2
2.9
2
2.9
Idratare la cute con creme specifiche
2
2.9
Non rimuovere le crosticine con le
1
1.5
1
1.5
1
1.5
l’igiene, preferirla tiepida
Mantenere pulite le unghie e
tagliarle regolarmente
unghie
Controllare giornalmente lo stato
della cute
Utilizzare shampoo anti-forfora
Tabella 3.2: Indicazioni/raccomandazioni sull’esposizione al sole e fattori atmosferici.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
Evitare l’esposizione al sole
17
74.0
Evitare l’esposizione a vento e basse
2
8.7
2
8.7
1
4.3
1
4.3
temperature
Usare filtri solari ad alta/altissima
protezione
Utilizzare occhiali da sole con filtri
UV e cappello di grandi dimensioni
Evitare l’esposizione a fonti di
calore
33
Tabella 3.3: Indicazioni/raccomandazioni sulla tipologia di indumenti da preferire.
Indicazione/raccomandazione
Preferire l’utilizzo di indumenti in
Frequenza
%
8
50.0
7
43.8
1
6.2
fibre naturali (cotone e lino)
Utilizzare calzature morbide e non
strette
Evitare indumenti di lana, con elastici
e/o lacci, cerniere, colletti alti e stretti
Tabella 3.4: Indicazioni/raccomandazioni sulla cosmesi.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
Cosmesi ( non specificato)
8
57.1
Utilizzare solo cosmetici
3
21.5
Evitare la cosmesi
2
14.3
Evitare l’utilizzo di creme colorate per
1
7.1
ipoallergenici compatti
il viso
Tabella 3.5: Indicazioni/raccomandazioni sulla rasatura.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
Radersi regolarmente con rasoi
3
33.3
3
33.3
2
22.3
multilama, evitando i rasoi elettrici
Utilizzare creme emollienti prerasatura ed idratanti dopo la rasatura,
assicurandosi che non contengano
alcol o profumi
Utilizzare rasoi elettrici e non rasoi a
34
lama
Radersi con cautela
1
11.1
Tabella 3.6: Indicazioni/raccomandazioni sull’alimentazione.
Indicazione/raccomandazione
Mantenere
un
buon
Frequenza
%
3
75.0
1
25.0
apporto
alimentare
Bere abbondante acqua
Nel particolare un infermiere specifica il tipo di oli o emollienti da utilizzare per
l’idratazione e il numero di volte in cui vanno giornalmente applicati, citando l’olio di
mandorla o i prodotti a base di vitamina E applicati due volte al giorno. Per quanto
riguarda l’esposizione al sole, inoltre, un solo infermiere specifica che se non è possibile
evitarla è comunque necessario evitare le ore più calde ed esporsi gradualmente.
La modalità più frequente con cui le informazioni sono fornite rimane il colloquio (32;
91.4%), seguita dall’opuscolo fornito dalla casa farmaceutica (12; 34.3%) e dall’opuscolo
creato ad hoc dal servizio (8; 22.8%).
Per quanto riguarda invece la gestione sintomatica non farmacologica, 19 partecipanti
(54.3%)
offrono
indicazioni/raccomandazioni,
7
(20%)
non
sempre
offrono
indicazioni/raccomandazioni, 6 (17.1%) non offrono raccomandazioni, mentre 3 (8.6%)
non ne sono a conoscenza.
Coloro che ritengono di offrire indicazioni si concentrano sull’utilizzo di trattamenti topici
(16; 61.5%), sull’igiene e cura del corpo (15; 57.7), sull’utilizzo di impacchi e composti
naturali (5; 19.2%), sull’esigenza di limitare l’esposizione al sole e agenti atmosferici (3;
11.5%) e sugli indumenti da utilizzare (3; 11.5%). Tali informazioni sono mediamente
offerte con 1.4 modalità (IC95% 1.2-1.6) che riguardano prevalentemente il colloquio orale
(26; 74.3%), seguita dall’opuscolo informativo della casa farmaceutica (5; 14.3%) e da
quello creato ad hoc dal servizio (5; 14.3%).
35
Confrontando le attitudini non emergono differenze statisticamente significative nella
quantità di partecipanti che offrono informazioni sulla tossicità cutanea e coloro che
offrono raccomandazioni di profilassi (χ²=4.118; p=0.249); emerge invece una più alta
attitudine degli infermieri a offrire informazioni sulla profilassi rispetto a quelle per la
gestione sintomatica non farmacologica (χ²=25.911; p=0.002).
Tabella 4.1: Trattamenti topici per la gestione sintomatica non farmacologica.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
8
47.0
Creme contenenti urea e/o vit. K
6
35.3
Utilizzo di creme specifiche
2
11.8
Crema al mentolo naturale
1
5.9
Utilizzo di creme emollienti,
idratanti, lenitive
Tabella 4.2: Igiene e cura del corpo per la gestione sintomatica non farmacologica.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
7
29.1
4
16.6
4
16.6
Cura della persona
2
8.3
Utilizzare spugne naturali
1
4.2
Utilizzare oli da bagno come l’olio
1
4.2
1
4.2
Mantenere una buona igiene
personale
Utilizzare l’acqua tiepida per
l’igiene
Non utilizzare detergenti
aggressivi/irritanti
di mandorle dolci
Non utilizzare latte detergenti o
simili, ma creme da lavaggio per il
viso
36
Asciugare la pelle tamponandola
1
4.2
Tagliare frequentemente le unghie
1
4.2
Utilizzare cosmetici ipoallergenici
1
4.2
Evitare la crescita della barba, quindi
1
4.2
evitando di sfregare
radersi frequentemente
Tabella 4.3: Impacchi e composti naturali per la gestione sintomatica non farmacologica.
Indicazione/raccomandazione
Frequenza
%
Bagni con amido di riso
3
23.1
Impacchi freddi
3
23.1
Igiene con composti naturali ad
3
23.1
Impacchi con amido di riso
2
15.3
Impacchi di soluzione fisiologica
1
7.7
Impacchi di camomilla e/o malva
1
7.7
effetto lenitivo
Tabella 4.4: Limitazione dell’esposizione al sole ed eventi atmosferici per la gestione
sintomatica non farmacologica.
Indicazione/raccomandazione
Limitare l’esposizione al
sole
e
Frequenza
%
2
66.7
1
33.3
utilizzare schermi solari
Evitare l’esposizione al vento e alle
basse temperature
37
Tabella 4.5: Indicazioni/raccomandazioni sull’abbigliamento per la gestione sintomatica
non farmacologica.
Indicazione/raccomandazione
Utilizzare indumenti in fibra naturale
Frequenza
%
2
66.7
1
33.3
(cotone e lino)
Utilizzare indumenti che non irritano
la pelle
Nel particolare un infermiere specifica che è necessario educare il paziente a riconoscere i
vari gradi di tossicità cutanea e gestirne i sintomi, ma ad avvisare la struttura nel caso in
cui i trattamenti non farmacologici non siano abbastanza efficaci. Due infermieri
specificano, inoltre, che nei casi più severi l’oncologo potrebbe scegliere di indirizzare il
paziente dal dermatologo.
3.1.2 Standard di gestione
Gli infermieri coinvolti ritengono che nella propria unità operativa siano adottate
metodiche farmacologiche per la prevenzione e trattamento del rash papulopustolare (29;
89.9%). Tuttavia 3 infermieri (8.6%) segnalano che nella loro unità operativa non vengono
utilizzate metodiche farmacologiche per la prevenzione del rash o non ne sono a
conoscenza (3; 8.6%); rispetto al trattamento del rash, invece, 2 infermieri (5.7%)
segnalano che nella loro unità operativa non vengono utilizzate metodiche di trattamento
farmacologico e 4 (11.4%) non ne sono a conoscenza.
3.1.3 Formazione continua
Complessivamente su questa tematica gli infermieri coinvolti riterrebbero importante un
aggiornamento specifico (26; 74.3%), mentre 6 infermieri (17.1%) non lo ritengono
prioritario e
3 (8.6%) sono indecisi. Le tematiche su cui gli infermieri ritengono
importante un aggiornamento sono riportate di seguito.
38
Tabella 5: Necessità di aggiornamento.
Ambito
Frequenza
%
Prevenzione e/o trattamento
9
36.0
Indicazioni/raccomandazioni non
5
20.0
3
12.0
Prevenzione non farmacologica
2
8.0
Tutti gli ambiti in cui l’infermiere può
2
8.0
1
4.0
1
4.0
Gradi di tossicità cutanea
1
4.0
Tossicità cutanea di tutti i farmaci in
1
4.0
farmacologiche per la gestione
sintomatica
Tossicità cutanea in ambito
oncologico
agire
Approccio multidisciplinare mirato
per la gestione della tossicità cutanea
Indicazioni di trattamento
farmacologico e non farmacologico
uso
3.2 Pazienti oncologici
Sono stati selezionati 45 pazienti rispondenti ai criteri di inclusione prestabiliti; di questi
pazienti 2 hanno rifiutato l’intervista e 4 non sono stati contattati per problematiche
relative alla loro situazione clinica. Sono stati quindi intervistati 39 pazienti. Di tali
pazienti ne sono stati intervistati 7 trattati nel centro di Palmanova (17.9%), 22 nel centro
di Udine (56.4%), 4 di Latisana (10.3%), 4 di San Daniele (10.3%) e 2 (5.2%)
rispettivamente di Gemona e Tolmezzo. Il profilo clinico dei pazienti è riportato nella
tabella di seguito.
39
Tabella 6: Caratteristiche della popolazione dei pazienti.
Caratteristiche
Frequenza (%)
Media (IC 95%)
Genere
Maschi
24 (61.5)
Femmine
15 (38.5)
Età
64.4 (61.7-67.2)
Fototipo
2
11 (28.2)
3
17 (43.6)
4
9 (23.1)
5
2 (5.1)
Diagnosi
K colon-rettale
30 (76.9)
K testa-collo
7 (17.9)
altro
2 (5.2)
Valutazione KRAS
31 (79.5)
KRAS wild type
31 (79.5)
KRAS mutato
0 (0)
Terapia
1° fase
FOLFIRI+Cetuximab
16 (41)
Panitumumab
4 (10.3)
Cetuximab
2° fase
1 (2.6)
5 (18.8)
Al-Sarraf+Cetuximab
7 (17.9)
Cpt 11+Cetuximab
5 (12.8)
De Gramont+Cetuximab
1 (2.6)
FOLFOXIRI+Cetuximab
3 (7.7)
FOLFOX+Cetuximab
1 (2.6)
Carboplatino+Paclitaxel+Cetuximab 1 (2.6)
40
GEMOX+Panitumumab
1 (2.6)
FOLFOX6+Panitumumab
1 (2.6)
Cicli di terapia effettuati (IC95%)
6.85
(5.1-8.5)
6.2
(2.7-9.8)
Risposta alla prima rivalutazione
Sì
21 (53.8)
No
5 (12.8)
Stabilità
8 (20.5)
Non ancora rivalutato
5 (12.8)
Tipo di risposta
RM
2 (5.9)
RP
19 (55.9)
SD
8 (23.5)
PD
5 (12.8)
3.2.1 Storia di malattia dei pazienti
Solo 8 pazienti (20.5%) hanno riportato problemi di acne o pelle grassa, nello specifico 3
(7.7%) di acne e 5 (12.8%) di pelle grassa. Durante il trattamento hanno inoltre continuato
a fumare solo 2 pazienti (5.1%).
In preparazione alla terapia, solo 8 pazienti (20.5%) avevano effettuato un trattamento per
prevenire le reazioni cutanee, mentre gli altri 31 (79.5%) non avevano effettuato alcun
trattamento preventivo. Nel dettaglio, i pazienti avevano eseguito una preparazione topica
con urea+ vitamina K (8/8; 100%). Nessuno dei pazienti ha riportato profilassi antibiotica
per via orale o endovenosa, utilizzo di creme contenenti solo vit. K, trattamenti topici a
base cortisonica o antibiotica o altro.
Dal punto di vista delle informazioni ricevute quasi tutti i pazienti (35; 89.7%) hanno
riferito di aver ricevuto una qualche informazione cui tuttavia non sempre hanno aderito.
Nella tabella riportata di seguito sono descritte le informazioni ricevute e l’aderenza dei
pazienti.
41
Tabella 7: Raccomandazioni ricevute e aderenza da parte dei pazienti.
Raccomandazione
Ricevuta (%)
Aderenza (%)
Limitare l’esposizione al sole
31 (79.5)
34 (87.2)
Utilizzare creme solari con SPF ≥ 15 in caso di
10 (25.6)
7 (17.9)
Proteggersi dal sole con cappello e vestiario
23 (59.0)
28 (71.8)
adeguato
Non esporsi a lampade abbronzanti
10 (25.6)
38 (97.4)
Evitare l’utilizzo di prodotti a base alcolica o
18 (46.2)
23 (59.0)
Non utilizzare prodotti antiacne
2 (5.1)
34 (87.2)
Non utilizzare cosmetici nella fase acuta del rash
3 (7.7)
5 (12.8)
4 (10.3)
4 (10.3)
22 (56.4)
25 (64.1)
19 (48.7)
17 (43.6)
3 (7.7)
4 (10.3)
Evitare docce prolungate (>5 minuti) con acqua
11 (28.2)
19 (48.7)
calda
Asciugare la pelle, senza strofinarla, con
16 (41.0)
26 (66.7)
10 (25.6)
20 (51.3)
esposizione al sole
contenenti profumi (lozioni, saponi, shampoo,
profumi, e prodotti per la pulizia della casa) che
possono seccare la pelle
o se di grado superiore al G2
Rimuovere i cosmetici con detergenti delicati a
base non alcolica
Mantenere una buona pulizia della pelle con
detergenti ipoallergenici
Idratare il corpo (almeno le zone più secche) due
volte al giorno utilizzando creme emollienti
senza alcool
Evitare l’utilizzo di pomate grasse
asciugamani puliti e lisci
Fare la barba con molta cautela
42
Utilizzare vestiti di cotone sottile al posto di
15 (38.5)
17 (43.6)
7 (17.9)
7 (17.9)
quelli in materiale sintetico
Altro (non schiacciare i foruncoli, evitare
l’esposizione al vento o basse temperature,
limitare la quantità di sapone utilizzato durante
l’igiene)
3.2.2 Outcome
35 pazienti (89.7%) riferiscono la comparsa di rash cutaneo; 4 pazienti (10.3%) invece non
hanno riportato la comparsa di rash. Analizzando le cartelle cliniche dei pazienti per 23
(59%) di loro non è mai stata modificata la terapia, mentre per gli altri (16; 41%) sono stati
effettuati da 1 a 3 diversi aggiustamenti: 10 pazienti (25.6%) hanno avuto una riduzione
del dosaggio, altri 10 (25.6%) hanno avuto la necessità di rinviare l’infusione della terapia
e 2 (5.2%) hanno interrotto la terapia.
Il rash è comparso per 22 pazienti su 35 (62.8%) nel corso della prima settimana di
trattamento; per 8 (22.8%) nel corso della seconda settimana di trattamento; per 4 (11.4%)
nel corso della terza settimana di trattamento e per solo un paziente (2.8%) nel corso della
quarta settimana di trattamento. I segni e sintomi associati sono stati diversificati: i pazienti
hanno riportato mediamente 2.2 segni/sintomi (IC95% 1.7-2.6) cosi come riportato nella
tabella di seguito.
Tabella 8: Segni e sintomi associati al rash papulopustolare.
Segni/Sintomi
Frequenza
%
Prurito
24
68.5
Secchezza
24
68.5
Rossore
23
65.7
Edema
8
22.8
Dolore
4
11.4
Altro (febbre, bruciore)
4
11.4
43
Complessivamente la maggioranza dei pazienti si aspettava questo effetto collaterale (31;
79.5%), tuttavia mentre tra chi ha avuto il rash (35 pazienti) 30 si aspettavano di averlo
(85.7%) e 5 non si aspettavano di averlo (14.3%), tra coloro che non hanno avuto rash (4)
la prevalenza non si aspettava di averlo (3; 75%). Tale differenza è statisticamente
significativa (χ²=8.116; p=0.004). I pazienti hanno giustificato la comparsa o non comparsa
del rash con 7 motivazioni diverse riportate nella tabella di seguito.
Tabella 9: Spiegazioni dei pazienti alla comparsa/non comparsa del rash.
Spiegazione
Mi avevano spiegato che era
normale per questa terapia,
ero tranquillo/a.
Paziente che ha
sviluppato rash (n=35)
(%)
15 (42.9)
Paziente che non ha
sviluppato rash (n=4)
(%)
Sapevo che può venire e se
c’è questa reazione è un
bene perchè vuol dire che la
terapia fà effetto. L'ho
accettato come un beneficio
anche se è stato brutto.
10 (28.5)
E’ una normale reazione del
farmaco, ma non pensavo
sarebbe stata così
tremenda/improvvisa.
7
(20.0)
Sapevo che era normale, ma
è stato brutto.
2
(5.7)
Può venire come non venire,
io ho avuto altre reazioni.
0
3
(75.0)
Il mio tipo di pelle sopporta
bene la cura.
0
1
(25.0)
Dicono che compare e che è
un bene se compare, ma non
è sempre vero. A certi miei
amici è comparso e sono
morti lo stesso. Non vuol
dire niente se compare.
1
(2.9)
0
44
Nel particolare, 4 pazienti (11.4%) riferiscono che la presenza del rash li faceva
vergognare e limitare o eliminare del tutto le uscite di casa, 4 (11.4%) si definivano
irriconoscibili nel periodo in cui la reazione è stata peggiore e 3 (8.6%) riferiscono di
essersi spaventati alla comparsa del rash.
Le caratteristiche con cui i pazienti descrivono i sintomi sono diversificate: tutti e 35
indicano una caratteristica, mentre 10 ne indicano due. Prevale la percezione di imbarazzo
(18; 51.4%), seguita dal fastidio (16; 45.7%), ma anche dalla percezione pruriginosa (4;
11.4%) e dolorosa (2; 5.7%). Due pazienti (5.7%) segnalano una percezione di tipo
leggero.
3.2.3 Grading
Dal punto di vista del grading i rash sono stati descritti dal paziente come segue: per 17
(48.6%) di grado 2, per 9 (25.7%) di grado 1 e per altri 9 pazienti di grado 3 (25.7%).
Nessun paziente ha riferito un grado 4.
3.2.4 Periodo di maggiore severità
I pazienti hanno espresso il momento peggiore del rash utilizzando periodi temporali
diversi che indicavano sempre comunque un intervallo di tempo. Nell’analisi pertanto sono
state considerate le indicazioni dei pazienti descrivendo il momento peggiore entro il primo
mese (coloro che hanno indicato uno spazio temporale incluso nel primo mese come più
critico), il momento peggiore entro il 2 mese (coloro che indicato uno spazio temporale
incluso nel secondo mese come più critico), quindi il terzo mese (coloro che hanno
indicato uno spazio temporale incluso nel terzo mese come più critico) e altro. Hanno
indicato più periodi 8 pazienti: 7 hanno avuto due periodi di intensità mentre 1 ne ha avuti
3. Analizzando la loro distribuzione emerge che 26 pazienti (74.2%) hanno indicato il
peggior momento entro il 1 mese, 9 (25.7%) entro il secondo mese e 3(2.8%) entro il terzo
e 6 in altri momenti (17.1%). Nella tabella di seguito indicata sono riportati i dati nel
dettaglio.
45
Tabella 10: Periodo di maggiore severità del rash percepito dai pazienti.
Periodo
Frequenza
%
Entro il primo mese
26
74.2
Entro il secondo mese
9
25.7
Entro il terzo mese
3
2.8
Primo periodo
2
5.7
Primi sei mesi
1
2.8
Ogni volta nei 15 giorni dopo la
1
2.8
1
2.8
1
2.8
Altro (tot=6)
terapia
Ogni volta dal 3° al 5° giorno dopo
la terapia
Dal 17° al 21° mese
3.2.5 Strategie individuali
Strategie individuali per la gestione del rash o per alleviarne la sintomatologia sono state
attivate da 12 pazienti (34.3%), mentre 23 (65.7%) non hanno attivato alcuna strategia
individuale. Coloro che l’hanno attivata hanno utilizzato acqua e bicarbonato, acque
termali, creme alla farina d’avena, creme idratanti, ipoallergeniche, termali o all’olio
d’oliva, impacchi di acqua e sale, sali del mar morto, saponi all’olio d’oliva ed erbe
medicinali, shampoo alla lavanda, creme solari con SPF 50.
Emergono strategie diversificate: ciascuno dei pazienti che attiva strategie individuali ne
attiva di molto personalizzate. Solo 3 pazienti si accomunano utilizzando come strategia
quella di schiacciare i foruncoli e uno di essi riferisce di ricorrere alla disinfezione dopo
tale procedura. Si accomunano inoltre 3 pazienti che riferiscono di utilizzare creme
idratanti, di cui uno specifica l’utilizzo di creme idratanti ipoallergeniche, e 2 pazienti che
utilizzano spray a base di acque termali. Di questi 12 pazienti che hanno attivato una
qualche strategia individuale 7(58.3%) hanno riferito effetti positivi correlati alla stessa.
46
3.2.6 Tempistica d’informazione del reparto e trattamenti
I pazienti tuttavia non sempre hanno segnalato immediatamente al reparto la comparsa del
rash: sono solo 18, infatti, i pazienti che informano subito il reparto(51.4%). Di norma
hanno atteso anche qualche giorno: 11 (64.7%) hanno atteso la seduta di terapia,
considerando l’evento come normale, mentre 6 (35.3%) hanno atteso la seduta di terapia
perché era molto frequente.
Di norma i pazienti informano in prima istanza il medico (29; 82.9%) e quindi l’infermiere
(6; 17.1%), tuttavia 7 pazienti (17.9%) si preoccupano di informare entrambi. Un paziente
ha inoltre chiamato la guardia medica considerata l’insorgenza di rash durante notte.
Il trattamento cui i pazienti sono stati sottoposti sono riportati di seguito in tabella.
Tabella 11: Trattamenti a cui i pazienti sono stati sottoposti dopo l’insorgenza di rash.
Trattamenti
Frequenza
%
Trattamento Topico
35
100
Crema cortisonica
3
8.5
Crema antibiotica
10
28.5
Crema antistaminica
0
0
Crema con vit. K
0
0
Crema con urea+vit. K
34
97.1
Altro(creme specifiche indicate dal
dermatologo)
Antibiotici
2
5.7
20
57.1
Antibiotici per via orale
20
57.1
Antibiotici endovena
0
0
Cortisonici
3
8.5
Cortisonici per via orale
3
8.5
Cortisonici endovena
0
0
Antistaminici
10
28.5
Altro (talco mentolato e impacchi di
soluzione fisiologica; impacchi di
acqua borica)
Non ricorda
2
5.7
0
0
47
La percezione dei pazienti sull’efficacia del trattamento è stata completa per 25 (71.4%),
non efficace per 8 (22.9%) ed efficace in parte per 2 (5.7%).
3.2.7 Sequele
Hanno riferito sequele 27 pazienti (77.1%) su 35. Mediamente i pazienti riportano 1.8
sequele (IC95% 1.5-2.1). Tra chi ha riferito sequele le più frequenti sono il rossore (21;
77.8%), seguito dalla secchezza della pelle (14; 51.8%), dall’iperpigmentazione (6; 22.2%)
e dalle teleangectasie (4; 14.8%), un paziente ha invece riportato prurito (3.7%). Per 24
pazienti (88.9%) le sequele non si sono ancora risolte al momento dell’intervista; un
paziente (3.7%) non ricorda, mentre per coloro a cui le sequele si sono risolte (2; 5.1%) i
tempi sono rispettivamente 3-4 mesi e 20 giorni. Per coloro ai quali le sequele non si sono
ancora risolte, 8 pazienti sono ancora in terapia, mentre gli altri 16 non sono attualmente in
terapia da un periodo variabile che va da 15 a 365 giorni.
Tabella 12: Tempi di interruzione della terapia nei pazienti con sequele.
Giorni
30
15
21
60
90
120
195
300
365
Pazienti attualmente in
terapia
Frequenza
3
2
2
2
2
2
1
1
1
8
%
12.5
8.3
8.3
8.3
8.3
8.3
4.2
4.2
4.2
33.4
48
3.2.8 Tempi di risoluzione
Rispetto alle giornate in cui i pazienti hanno osservato una risoluzione del rash, 18 pazienti
(46.2%) hanno riferito che la risoluzione è avvenuta dopo l’interruzione della terapia, 15
(38.5%) hanno riferito che il rash non si è ancora risolto, mentre 2 (5.1%) hanno riferito le
giornate/mesi di risoluzione dalla comparsa del rash. Stratificando la risoluzione del rash
tra chi ha registrato un miglioramento, con sospensione o meno della terapia, emerge
quanto riportato di seguito.
Tabella 13: Tempi di risoluzione del rash.
Modalità di risoluzione
Dalla comparsa del rash
Dopo l’interruzione della
terapia
*= i pazienti sono due
Giornate medie
55 (DS 49.4)*
35.5 (DS 27.06)
p-value
p= 0.384
Nei 15 pazienti in cui il rash non si è risolto al momento dell’intervista il grading era di G1
per 14 pazienti (93.3%), mentre per un solo paziente era di G2 (6.6%).
3.3 Fattori di rischio per l’insorgenza di rash
Assumendo come esito la comparsa di rash sono stati inclusi nel modello i fattori
documentati sino ad ora quali caratteristiche associate alla comparsa, o esacerbazione,
dell’esito. Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli OR di ciascun fattore e la loro
significativa associazione con la comparsa di rash. Non emerge alcuna differenza
statisticamente significativa nella comparsa di rash e diagnosi oncologica (χ²=3.200;
p=0.202).
49
Tabella 14: Fattori di rischio per l’insorgenza di rash di ogni grado.
Variabili
Età inferiore a 70
Genere
Terapia associata
alla chemioterapia
Fototipo (2, 3)
Storia di acne,
rosacea o pelle
grassa
OR
.112
-.016
IC95%
- .144 to .367
-.232 to .200
-.200
-.585 to .184
.877
.290
-.093
.033
-.212 to .026
-.255 to .320
.118
.817
Fumo
Profilassi
Effettivo utilizzo di
crema solare durante
l’esposizione al sole
-.636
-.027
.464
-1.096 to -.175
-.266 to .212
-.048 to .976
.009
.814
.073
Limitata esposizione
al sole
Utilizzo di creme di
protezione solare
Vestiario adeguato
per la protezione dal
sole
-.117
-.460 to .226
.487
-.447
-.943 to .049
.075
-.218
-.457 to .020
.071
Abolizione dei
prodotti contenenti
alcool o profumi
.140
-.100 to .380
.238
Buona igiene con
prodotti delicati
Buona idratazione
della cute due
volte/die
.023
-.214 to .260
.842
.246
.061 to .431
.011
Evitare pomate
grasse
Evitare docce con
acqua calda
Asciugare la pelle
tamponando e non
strofinarla
-.408
-.759 to -.058
.025
-.040
-.246 to .166
.691
.066
-.168 to .301
.563
p-value
.373
R2= 0.64
50
Come riportato in tabella, il fatto che il paziente continui a fumare nel corso della terapia
risulta un fattore protettivo statisticamente significativo per l’insorgenza di rash (p=0.009),
così come l’aderenza del paziente nell’evitare l’utilizzo di pomate grasse (p=0.025).
E’ invece un fattore di rischio statisticamente significativo l’aderenza all’idratazione
cutanea (p=0.011). Considerando che i pazienti che dichiarano di non utilizzare pomate
grasse sono soltanto 4 (10.2%), mentre quelli che sono aderenti nell’idratazione della cute
sono 17 (43.6%) è verosimile che i pazienti aderenti all’idratazione utilizzassero pomate
grasse, portando così l’idratazione a diventare un fattore di rischio statisticamente
significativo.
3.4 Grading e fattori associati
Non emerge alcuna differenza statisticamente significativa tra grading e
gruppo
diagnostico di appartenenza (χ²=1.533; p=0.821).
Tabella 15: Fattori di rischio per l’insorgenza di rash severo (grado>2).
Variabili
Età inferiore a 70
Genere
Fototipo
Storia di acne,
rosacea o pelle
grassa
Fumo
Profilassi
Avvenuta
esposizione al sole
Limitata esposizione
al sole
Utilizzo di creme di
protezione solare
OR
IC95%
p-value
.547
-.581
.156
-.134
-.431 to 1.525
-1.369 to .206
-.284 to .596
-1.251 to .983
.249
.135
.456
.799
-2.017
-.159
-.730
-4.724 to .690
-1.025 to .706
-1.632 to .172
.131
.697
.104
.040
-1.199 to 1.279
.946
.010
-2.128 to 2.147
.992
51
Vestiario adeguato
per la protezione dal
sole
-.613
-1.622 to .396
.212
Abolizione dei
prodotti contenenti
alcool o profumi
1.181
.197 to 2.165
.022
Buona igiene con
prodotti delicati
Buona idratazione
della cute due
volte/die
-.657
-1.562 to .249
.141
.029
-.712 to .771
.933
Evitare pomate
grasse
Evitare docce con
acqua calda
Asciugare la pelle
tamponando e non
strofinarla
-.359
-1.673 to .956
.565
.075
-.762 to .912
.849
.326
-.558 to 1.210
.440
Tempistica di
informazione del
reparto
.066
-.608 to .741
.835
Timing di
insorgenza del rash
Terapia associata
alla chemioterapia
Effettivo utilizzo di
creme solari
Diagnosi
-.022
-.446 to .402
.912
-1.426
-2.750 to -.103
.037
.616
-1.626 to 2.857
.563
-.372
-1.244 to .500
.374
R2= 0.57
3.5 Fattori di rischio per la comparsa di sequele
Ponendo come variabile dipendente la comparsa di sequele cutanee sono stati inclusi nel
modello i fattori che potrebbero incidere su tale esito. Nella tabella riportata di seguito
sono indicati gli OR di ciascun fattore e la loro significativa associazione con la presenza
di sequele.
52
Tabella 16: Fattori di rischio per la comparsa di sequele.
Variabili
OR
IC95%
p-value
Profilassi
- .250
-.603 to .103
.158
Tempistica di
.080
-.093 to .252
.354
-.281
-.558 to -.004
.047
Grading
.153
-.162 to .468
.328
Cicli di terapia
-.033
-.061 to -.004
.025
.089
-.336 to .514
.672
sviluppo del rash
Tempistica di
informazione del
reparto
effettuati
Effettivo utilizzo di
crema solare durante
l’esposizione al sole
3.6 Altri fattori associati
Non si è riscontrata correlazione statisticamente significativa tra presenza di rash e risposta
terapeutica (χ²=3.665; p=0.300), come tra severità del rash e risposta terapeutica
(χ²=7.076; p=0.314).
Non è risultata statisticamente significativa nemmeno la correlazione tra severità del rash e
tempistica di risoluzione (χ²= 8.398; p= 0.078).
53
Capitolo 4: Discussione
4.1 Popolazione infermieristica
Lo studio è stato effettuato su 35 infermieri di Day Hospital oncologici di sei centri
ospedalieri diversi. Boone e collaboratori (2007) intervistarono, sulla gestione del rash
papulopustolare, 110 professionisti dell’area oncologica di cui solo 25 erano infermieri e 4
studenti infermieri. Lacouture e collaboratori (2007) intervistarono 12 professionisti (4
infermieri di oncologia, 1 infermiere di dermatologia, 3 oncologi, 3 dermatologi e un
oftalmologo) e 20 pazienti oncologici sul carico di sintomi e l’impatto sulla qualità di vita
nei pazienti trattati con inibitori-EGFR.
Nel nostro studio sono stati inclusi solo infermieri: il ruolo della popolazione
infermieristica è fondamentale nella gestione dei pazienti con rash cutaneo.
Ad esempio, Ouwerkerk et al (2010) sostengono il ruolo dell’infermiere nell’educazione
del paziente, a cui è importante fornire delle raccomandazioni non farmacologiche per la
prevenzione del rash. Tuttavia, nessuno studio ha esplorato le pratiche quotidiane attivate
dagli infermieri nella prevenzione e gestione del rash papulopustolare.
La totalità degli infermieri afferma di fornire informazioni sulla tossicità cutanea sempre o
in maniera non regolare, di fornire raccomandazioni/indicazioni non farmacologiche per la
prevenzione del rash nella maggior parte dei casi, mentre poco più della metà degli
infermieri offre indicazioni sulla gestione sintomatica non farmacologica.
Oishi (2008) afferma l’importanza di fornire al paziente anche informazioni scritte oltre a
quelle riferite tramite il colloquio orale. Nel nostro campione la modalità più frequente con
cui le informazioni sono fornite è sempre il colloquio orale, seguito dall’opuscolo fornito
dalla casa farmaceutica e da quello creato ad hoc dal servizio. Esaminando i valori medi
delle modalità con cui vengono fornite le raccomandazioni e sulla base delle
raccomandazioni riportate in letteratura si evince la necessità di implementare un maggior
numero di modalità con cui educare il paziente nella pratica clinica, portandole almeno a
due. E’ importante creare un ambiente favorevole all’educazione durante il colloquio in
reparto, ma fornire al paziente anche delle informazioni scritte, che possa rileggere
tranquillamente fuori dall’ambiente ospedaliero, gli permette di ricordare un maggior
numero di indicazioni.
54
Dal nostro studio emerge, in modo statisticamente significativo, una più alta attitudine
degli infermieri ad offrire informazioni sulla profilassi rispetto alla gestione sintomatica
non farmacologica. Tale dato è in accordo con la quantità di fonti disponibili in letteratura
(Boucher et al, 2011; Dunsford, 2008; Melosky et al, 2009; Ocvirk et al, 2008; Ouwerkerk
et al, 2010; Pinto et al, 2011; Potthoff et al, 2011; Sipples, 2006).
Una parte degli infermieri riferisce, come riportato da Pinto e collaboratori (2011), di
consigliare per la rasatura l’utilizzo di rasoi multilama al posto di quelli elettrici, mentre
altri indicano l’opposto. Per quanto riguarda la cosmesi alcuni infermieri consigliano
cosmetici ipoallergenici (Lacouture, 2007; Eaby et al, 2008; Pérez-Soler et al, 2005), ma
altri suggeriscono di non utilizzare cosmetici. Anche se è preferibile non utilizzare
cosmetici nella fase acuta dell’eruzione (Ouwerkerk et al, 2010) o se di grado maggiore a 2
(Dunsford, 2008), Robert e collaboratori (2005) riportano l’importanza di incoraggiare i
pazienti ad utilizzare cosmetici per camuffare il rash e ridurre l’imbarazzo.
Non sono stati reperiti studi sull’utilizzo di shampoo anti-forfora, mentre è consigliato
l’utilizzo di shampoo delicato (Potthoff et al, 2011). L’utilizzo di spugne naturali e creme
da lavaggio per il viso, sebbene non citato in letteratura, potrebbe rifarsi alla necessità di
utilizzare prodotti delicati e spugne che non provochino abrasioni alla pelle (Potthoff et al,
2011). Considerando il potere lenitivo della farina d’avena (Alexandrescu et al, 2007),
l’amido di riso e gli impacchi a base di camomilla e malva potrebbero essere altrettanto
efficaci.
Gli infermieri ritengono che nella propria unità operativa siano adottate metodiche
farmacologiche per la prevenzione e trattamento del rash. Nello studio di Boone e
collaboratori (2007) gli operatori riferiscono l’utilizzo di trattamenti topici, orali o
entrambi, nonostante una parte di essi si limiti a monitorare le reazioni senza trattarle
indipendentemente dal grado.
Nonostante alcune fonti rivelino timori sulla possibile interazione tra un trattamento
sistemico per le tossicità cutanee e l’efficacia del farmaco, è necessario gestire tali tossicità
(Baas et al, 2012). Evitare l’insorgenza di reazioni gravi, e quindi di riduzioni del dosaggio
o rinvii nella terapia, permette di sfruttarne al massimo l’efficacia del farmaco e mantenere
un buon livello nella qualità di vita del paziente.
55
4.2 Pazienti oncologici
Lo studio è stato effettuato su 39 pazienti oncologici seguiti presso 6 centri diversi in
regime di Day Hospital.
Lacouture e collaboratori (2007) intervistarono 20 pazienti oncologici e 12 professionisti
sul carico di sintomi e l’impatto sulla qualità di vita nei pazienti trattati con inibitori-EGFR
(Erlotinib e Cetuximab). L’età media di tali pazienti era di 57 anni, la maggior parte era di
razza bianca e di genere femminile. Le diagnosi oncologiche più frequenti erano neoplasia
polmonare, colon-rettale e pancreatica.
Il nostro campione è costituito da 24 pazienti di genere maschile e 15 di genere femminile
affetti da neoplasie colon-rettali, di testa-collo, cervice uterina e fegato. La maggior parte
dei pazienti è stata trattata con Cetuximab in associazione alla chemioterapia e una minima
parte con Panitumumab in monoterapia o terapia combinata.
4.2.1 Educazione
Alcuno studio in letteratura ha esplorato le informazioni fornite ai pazienti e la loro
aderenza. Quasi la totalità del campione ha ricevuto indicazioni/raccomandazioni per la
prevenzione del rash. Le più frequenti riguardano la protezione dai raggi solari e l’igiene
con prodotti ipoallergenici. La maggior parte dei pazienti limita l’esposizione al sole, evita
le lampade abbronzanti e i prodotti anti-acne.
Nonostante la maggior parte del campione riferisse di aspettare la comparsa del rash,
alcuni non pensavano che la reazione sarebbe stata così tremenda e/o improvvisa e altri si
sono spaventati. Si evince l’importanza di educare il paziente alla comparsa della reazione,
ma anche alla tempistica e al grado di severità con cui potrebbe manifestarsi.
4.2.2 Outcome
Nel nostro studio, in accordo con la letteratura (Myskowski et al, 2009), l’89.7% dei
pazienti riferisce di aver sviluppato rash durante la terapia. Il 25.6% dei pazienti ha avuto
56
una riduzione del dosaggio terapeutico, il 25.6% ha avuto rinvii nell’infusione e il 5.2% ha
interrotto la terapia. Boone e collaboratori (2007) riportano proporzioni di modifiche
terapeutiche e interruzioni di terapia molto più elevate, ma non avevano esplorato
l’aderenza dei pazienti alle indicazioni di profilassi, non permettendoci il confronto su tali
aspetti.
In accordo con la letteratura, nei pazienti che hanno sviluppato rash la reazione è comparsa
entro le prime 4 settimane di trattamento (Lacouture et al, 2011) con la frequenza più alta
nella prima settimana di terapia (Choi et al, 2011; Jatoi et al, 2009; Segaert et al, 2009).
Il momento più severo è stato per la maggior parte dei pazienti incluso nel primo mese di
trattamento, in accordo con la letteratura (Amitay-Laish et al, 2010; Bachet et al, 2012;
Heidary et al, 2008; Myskowski et al, 2009; Ouwerkerk et al, 2010; Peuvrel et al, 2012;
Segaert et al, 2009).
Nello studio di Boone e collaboratori (2007) l’80% dei pazienti lamenta prurito e il 57%
dolore, richiedendo nel 32% dei casi la prescrizione di analgesici. Nel nostro studio non si
rileva l’utilizzo di analgesici, ma è possibile che i pazienti li assumessero precedentemente
per la loro situazione clinica; il dolore risulta comunque uno dei sintomi riferiti meno
frequentemente. I segni e sintomi più frequenti sono prurito, secchezza della pelle e
rossore. Wagner e collaboratori (2007) riferiscono che la maggior parte dei pazienti
lamenta dolore, bruciore, irritazione della pelle, prurito, nonché isolamento e imbarazzo.
Anche nel nostro studio la percezione prevalente tra i pazienti è quella dell’imbarazzo;
alcuni riferiscono che la presenza del rash li faceva vergognare e limitare o eliminare del
tutto le uscite di casa, mentre altri si definivano irriconoscibili.
4.2.3 Spiegazioni soggettive dei pazienti
Non vi sono studi che riportino le spiegazioni soggettive dei pazienti. Nel nostro studio la
maggior parte dei pazienti si aspettava la comparsa del rash, tuttavia tra coloro che l’hanno
avuto la maggior parte se lo aspettava, mentre tra coloro che non l’hanno avuto la
prevalenza non si aspettava di averlo. Alcuni pazienti che hanno avuto rash sono stati
informati sulla correlazione tra rash ed efficacia del trattamento. In letteratura tale
correlazione rimane discussa e i pareri sono spesso discordanti. Dunsford (2008) ritiene
57
che il paziente dovrebbe esserne informato per favorire la sua tolleranza e aderenza alla
terapia. Ouwerkerk e collaboratori (2010) sottolineano l’incertezza di tale correlazione,
confermata da Lynch e collaboratori (2007). Nel nostro studio non si è riscontrata
correlazione statisticamente significativa tra presenza di rash, o grading, e risposta
terapeutica. Sulla base di questo ragionamento è ipotizzabile che, nei pazienti che non
hanno avuto rash e riferivano di non aspettarlo, si sia instaurato un meccanismo di difesa
nel caso in cui fossero stati informati su tale correlazione, portandoli a riferire di non aver
aspettato la reazione. E’ inoltre possibile che, in pazienti che ritengono il rash normale e
inevitabile durante il percorso terapeutico, vi sia una minore aderenza alle
raccomandazioni di prevenzione.
4.2.4 Grading
I pazienti hanno riportato rash di grado 2 nel 48.6% dei casi, grado 1 e grado 3 nel 25.7%
e nessuno ha riferito un grado 4.
La maggior parte delle eruzioni sono considerate di entità lieve o moderata (grado 1 o 2),
con gradi 3 o 4 segnalati dal 5% al 20% dei casi (Ouwerkerk et al, 2010). Wagner e
collaboratori (2007), tuttavia, riportano rash grado 2 nel 40% e di grado 3 nel 45%.
Balagula e collaboratori (2011) riportarono rash severo (grado ≥3) dal 6.3% al 25.4% dei
casi, nonostante l’incidenza complessiva di rash severo risultò 12.8%.
L’incidenza di rash severo (G>2) nel nostro studio risulta elevata. Tuttavia, per rilevare il
grading è stata utilizzata l’ultima versione del NCI-CTCAE (4.02) che potrebbe non essere
confrontabile con le versioni precedenti. La NCI-CTCAE presenta dei limiti nel
monitoraggio delle reazioni cutanee da agenti anti-EGFR e, nonostante gli esperti ne
consiglino l’utilizzo, sottolineano l’importanza di una valutazione che consideri
maggiormente la severità che dell’estensione del rash (Potthoff et al, 2010) facendo
emergere il problema dell’influenza soggettiva di chi effettua le rilevazione.
58
4.2.5 Profilassi e trattamento
Solo 8 pazienti hanno effettuato una profilassi per la prevenzione del rash cutaneo con
crema a base di urea e vitamina K. A differenza di quanto riportato nello studio di Ocvirk e
collaboratori (2010), tale metodica profilattica non riduce l’insorgenza di rash di ogni
grado o di grado >2. Anche Jo et al (2013) hanno riportato una mancata efficacia della
profilassi con crema contenente vit. K; tuttavia, non specificavano se la crema contenesse
oltre alla vitamina K, anche l’urea. Va segnalato che nel nostro studio il numero di pazienti
sottoposti a profilassi è limitato rispetto a quello riportato dagli studi presenti in letteratura
(Ocvirk et al, 2010; Jo et al, 2013) e pertanto ogni generalizzazione va attuata con
prudenza.
All’insorgenza di rash la totalità dei pazienti è stata sottosta a trattamenti topici. Sono state
quindi utilizzate creme cortisoniche e antibiotiche, ma anche antibiotici, cortisonici e
antistaminici per via orale (Lacouture, 2007). La quasi totalità del campione con rash è
stata sottoposta al trattamento con crema urea e vit. K (Ocvirk et al, 2008; Ocvirk et al,
2009).
Un paziente ha utilizzato il talco mentolato su suggerimento dell’infermiere; tale strategia è
concorde con quanto riportato da Wu e collaboratori (2011), ma anche da Lacouture e
collaboratori (2011) per la gestione sintomatica del rash. Anche gli impacchi di soluzione
fisiologica suggeriti a un paziente sono consigliati da Lacouture (2007) per ridurre
l’infiammazione. In letteratura non sono presenti informazioni sull’acqua borica.
I pazienti hanno riportato un’efficacia completa nella maggior parte dei casi.
Nello studio di Radovics e collaboratori (2010) i pazienti documentarono un
miglioramento di dolore e prurito, nonché delle complicanze, grazie all’utilizzo di una
crema a base di vitamina K. Nel nostro studio 10 pazienti (28.6%) sono stati trattati
soltanto con crema a base di urea e vitamina K. Considerando tali pazienti, 6 (60%)
riferiscono che il trattamento è stato efficace, 1 (10%) lo definisce efficace in parte e 3
(30%) non l’hanno percepito efficace. Non è stato comunque possibile valutare l’efficacia
di tale crema come metodica di trattamento reattivo del rash poichè quasi la totalità dei
pazienti con rash è stata trattata con la crema e la variabile risultava una costante.
59
4.2.6 Strategie individuali
Nel nostro studio 12 pazienti hanno attivato strategie individuali, con effetti positivi
riportati in 7 casi; in letteratura non sono documentate le strategie individuali attivate dai
pazienti per la gestione del rash.
I pazienti tendono ad utilizzare maggiormente prodotti naturali per la gestione del rash:
tuttavia, non vi sono prove di efficacia sui bagni con acqua e bicarbonato, acque o creme
termali, creme all’olio d’oliva, saponi all’olio d’oliva o erbe medicinali, impacchi di acqua
e sale, sali del mar morto, shampoo alla lavanda.
L’utilizzo di creme alla farina d’avena è efficace per il suo potere lenitivo (Alexandrescu et
al, 2007) e l’utilizzo di creme idratanti è efficace nella gestione del prurito (Wu et al,
2011). L’applicazione di creme solari con SPF ≥15, utilizzata dai nostri pazienti, è
suggerita anche da Lynch et al (2007).
Tre pazienti riferiscono di schiacciare i foruncoli, ma Potthoff e collaboratori (2011)
sconsigliano la manipolazione della pelle per il potenziale rischio infettivo.
4.2.7 Fattori di rischio
Jatoi e collaboratori nel 2009 osservarono un’incidenza maggiore di rash di grado 3 nei
pazienti di genere maschile e con età <70 anni trattati con Cetuximab; Wheatley-Price e
collaboratori (2008) osservarono, in pazienti di età ≥70 anni trattati con Erlotinib,
un’incidenza maggiore di rash di ogni grado e di rash severo (>2) rispetto ai pazienti più
giovani.
In letteratura sono presenti dati discordanti sulla possibile associazione tra incidenza e
severità del rash con età, fototipo o razza (Baas et al, 2012). Una storia clinica di acne,
rosacea o pelle grassa non è associata alla severità del rash (Balagula et al, 2011; Melosky
et al, 2009; Segaert et al, 2005). L’inadeguata idratazione della cute è un fattore aggravante
(Bachet et al, 2012) e l’esposizione ai raggi ultravioletti (UVR) o al sole sembra
contribuire o aggravare lo sviluppo del rash (Bachet et al, 2012; Myskowski et al, 2009;
Peuvrel et al, 2012).
Diversamente nel nostro studio non sono emerse significatività tra insorgenza di rash e
fototipo, età, genere, storia di acne, rosacea o pelle grassa, ma nemmeno tra rash ed
60
esposizione al sole. E’ emersa invece una associazione protettiva del fumo in accordo a
quanto documentato da Li et al (2009) nei pazienti trattati con Erlotinib.
Potthoff e collaboratori (2011) hanno suggerito di abolire le creme grasse perché,
occludendo i follicoli, possono favorire lo sviluppo di rash; dai nostri risultati il non
utilizzo di pomate grasse sembra un fattore protettivo per l’incidenza di rash.
Probabilmente i pazienti aderenti all’idratazione utilizzavano pomate grasse; infatti, per
esempio, l’effettivo utilizzo della crema solare è un fattore di rischio, seppur non
statisticamente significativo. Tra i pazienti che dichiarano di non utilizzare pomate grasse
nessuno ha utilizzato creme solari; è ipotizzabile, quindi, che una parte di chi ha utilizzato
creme solari ne abbia utilizzate di grasse.
Cunningham et al (2004) rilevarono la stessa incidenza di rash (80%) in pazienti trattati
con Cetuximab in monoterapia e in associazione all’Irinotecan, mentre Balagula et al
(2011) registrarono un’incidenza maggiore per pazienti trattati in terapia associata. PerézSoler et al (2005) rilevarono, invece, un’incidenza dell’88% in pazienti trattati con
Cetuximab e Irinotecan e del 90% in pazienti trattati in monoterapia con Cetuximab. Non
si sono invece osservate nel nostro studio associazioni significative tra lo schema
terapeutico e l’insorgenza di rash, come pure tra numero di cicli terapeutici e rash.
Balagula et al (2011) osservarono una maggiore incidenza di rash nei pazienti con diagnosi
di carcinoma colon-rettale; mentre per quanto riguarda l’incidenza di rash severo la
correlazione non risultò statisticamente significativa. Nel nostro studio non si è registrata
correlazione statisticamente significativa tra diagnosi e insorgenza o grading del rash.
Per quanto riguarda il rischio di sviluppare rash di grado >2, Balagula et al (2011)
ritengono sia più elevato per pazienti in terapia associata alla chemioterapia, confermando
la tesi di Cunningham e collaboratori (2004). Tuttavia, Jia e collaboratori nella loro
metanalisi del 2009, rilevarono un'incidenza di rash e di rash severo significativamente più
bassa nei pazienti trattati con Erlotinib e chemioterapia rispetto a quelli trattati solo con
Erlotinib.
Nel nostro studio l’associazione tra Cetuximab/Panitumumab e chemioterapia è un fattore
protettivo per l’insorgenza di rash di grado >2.
I pazienti sottoposti a terapie con anticorpi monoclonali anti-EGFR vanno educati
nell’astensione da prodotti a base alcolica o contenenti profumi (Eaby et al, 2008; Melosky
61
et al, 2009; Oishi, 2008). Nel nostro studio l’astensione da tali prodotti risulta un fattore di
rischio statisticamente significativo (OR 1.181; p=0.022).
4.2.8 Tempi di risoluzione
Molti autori segnalano come il rash papulopustolare possa regredire parzialmente o
completamente con il tempo nel corso del trattamento senza alcun tipo di trattamento
dermatologico (Balagula et al, 2011; Li et al, 2009). Generalmente si risolve dalle 2-4
settimane ai due mesi dalla sospensione della terapia (Balagula et al, 2011; Li et al, 2009;
Peuvrel et al, 2012; Segaert et al, 2009; Sipples, 2006;).
Nello studio di Boone e collaboratori (2007) il 26% degli intervistati riferisce che il rash si
risolve autonomamente, il 24% riferisce l’opposto e il 50% ritiene questo dato sia
variabile.
La maggior parte dei pazienti nel nostro studio riferisce che, se il rash si è risolto, è
successo dopo l’interruzione della terapia con Cetuximab/Panitumumab. La correlazione
tra severità del rash e tempistica di risoluzione non è risultata statisticamente significativa.
4.2.9 Sequele
Dopo
la
risoluzione
del
rash,
sequele
come
telangectasia,
xerosi,
eritema,
iperpigmentazione e secchezza della cute possono durare anche per mesi o anni (Lacouture
et al, 2011; Peuvrel et al, 2012; Potthoff et al, 2010).
Tuttavia, non vi sono dati in letteratura sulla frequenza, l’effettiva durata delle sequele o
sui possibili fattori di rischio. Wagner e collaboratori (2007) sottolineano il senso di
preoccupazione riferito dai pazienti nei confronti delle possibili cicatrici cutanee.
Nel nostro studio il 77.1% dei pazienti ha riferito sequele. Quelle più frequenti sono il
rossore, seguito dalla secchezza della pelle, dall’iperpigmentazione e dalle teleangectasie.
Tra coloro ai quali le sequele non si sono ancora risolte, 8 sono ancora in terapia, mentre
gli altri 16 non sono attualmente in terapia da un periodo variabile che va da 15 a 365
giorni.
Peuvrel e collaboratori (2012) riportano che l’iperpigmentazione può essere favorita
dall’esposizione al sole e dal fototipo scuro.
62
All’analisi multivariata l’aver effettuato un numero inferiore di cicli terapeutici è risultato
un fattore protettivo per la comparsa di sequele: è pertanto fondamentale seguire nel tempo
e con particolare cura coloro che effettuano molti cicli di terapia. La valutazione a
intervalli regolari, con l’appropriato grading degli effetti collaterali e della qualità di vita, è
fondamentale per l’assistenza infermieristica di questi pazienti (Dunsford, 2008). Una delle
strategie da considerare è quella del follow-up telefonico, che permette agli infermieri di
seguire ed educare il paziente per tutta la durata del trattamento, monitorando il suo stato di
salute e permettendogli di esternare la sua esperienza nel periodo della terapia (Boucher et
al, 2011).
Inoltre, informare il reparto in maniera tempestiva dell’insorgenza di rash, ed essere quindi
verosimilmente sottoposti a un trattamento, è un fattore protettivo per la comparsa di
sequele sottolineando, in accordo con Eaby e collaboratori (2008), l’importanza di educare
il paziente ad informare precocemente lo staff sanitario.
I pazienti che informano subito il reparto dell’insorgenza di rash sono soltanto il 51.4%; la
maggior parte dichiara di aver atteso la seduta di terapia perché molto frequente o perché
considerava l’evento normale. Nello studio di Boone e collaboratori (2007), invece, lo staff
sanitario è informato dai pazienti telefonicamente nel 47% dei casi.
Oltre ad educare il paziente sulla terapia e i suoi effetti collaterali all’inizio del trattamento
(Oishi, 2008; Eaby et al, 2008) è necessario istruirlo ad informare tempestivamente lo staff
sanitario dell’insorgenza di rash. Il trattamento precoce garantisce, infatti, una gestione
ottimale e una minor insorgenza di sequele (Eaby et al, 2008; Sipples, 2006).
Dato che il primo trattamento cui i pazienti sono generalmente sottoposti all’insorgenza di
rash è quello con crema con urea+vit. K è possibile ipotizzarne il ruolo nel ridurre
l’insorgenza di sequele a lungo termine. In accordo con Sipples (2006), una possibile
strategia è di fornire ai pazienti la prescrizione per eventuali trattamenti topici prima di
iniziare la terapia, in modo che possano iniziare il trattamento in maniera tempestiva.
Seppur non statisticamente significativa, è interessante notare inoltre la tendenza protettiva
(OR -0.250) della profilassi con crema urea e vit. K sulla comparsa di sequele. Lacouture e
collaboratori (2011) suggeriscono, infatti, che adeguate misure preventive e di trattamento
dovrebbero essere considerate durante il periodo di terapia e nel follow-up per minimizzare
le sequele cutanee.
63
4.3 Limiti dello studio
Lo studio presenta dei limiti: il campione è limitato e pertanto, una popolazione più ampia
darebbe risultati più certi.
La natura retrospettiva potrebbe aver causato la perdita di alcune informazioni rilevanti.
Nella raccolta di informazioni sulle terapie, inoltre, ci potrebbe essere stata una sottostima
delle stesse da parte dei pazienti. Molti assumevano alcuni farmaci, per esempio il
cortisone, indipendentemente dalla presenza di rash; è possibile, quindi, che se il dosaggio
fosse stato aumentato a causa del rash, il paziente non l’abbia riferito ricordando
l’assunzione del farmaco come indipendente dalla reazione cutanea.
Non è stata rilevata l’eventuale pregressa radioterapia; nonostante la letteratura riporti che
le zone precedentemente irradiate non siano colpite dal rash (Balagula et al, 2011) e che
comunque la dermatite da radioterapia non si presenti specificatamente nelle aree
seborroiche (mentre invece si presenta nella zona irradiata), è possibile che tale esperienza
abbia alterato il ricordo del paziente.
Non è stata inoltre considerata la presenza di terapie concomitanti che potrebbero inibire o
rallentare il metabolismo degli inibitori di EGFR (Oishi et al, 2008).
Per il grading del rash abbiamo utilizzato l’ultima versione del CTCAE (4.02); il
confronto con le rilevazioni effettuate nel nostro studio e quelle documentate in letteratura
tramite l’utilizzo di versioni precedenti potrebbe non coincidere perfettamente. Il fatto,
inoltre, di aver rilevato il grading tramite il paziente potrebbe aver minacciato
l’accuratezza del dato.
64
Capitolo 5: Conclusioni
La totalità degli infermieri nel nostro studio forniva informazioni sulle tossicità cutanee e
la maggior parte dei pazienti, infatti, si aspettava la comparsa del rash. Emerge, tuttavia,
una differenza statisticamente significativa tra i pazienti che hanno sviluppato o meno la
reazione: la maggior parte dei pazienti che ha avuto il rash si aspettavano di averlo, mentre
tra coloro che non l’hanno avuto la prevalenza non si aspettava la sua comparsa.
Alcuni pazienti, però, non pensavano che la reazione sarebbe stata così importante o
improvvisa e altri si sono spaventati alla sua comparsa. E’ pertanto importante educare i
pazienti alla possibile comparsa della reazione, alla tempistica, al grado di severità e
all’esigenza di contattare immediatamente il centro di DH per il trattamento precoce.
Le modalità da privilegiare sono il colloquio orale, oltre che le informazioni scritte.
Il contatto tempestivo con la struttura, infatti, è un fattore protettivo per l’insorgenza di
sequele lungo termine e, considerando che il primo trattamento a cui i pazienti sono
generalmente sottoposti all’insorgenza di rash è quello con crema con urea+vitamina K, è
ipotizzabile il ruolo di tale crema nel ridurre l’insorgenza di tali sequele.
Nel nostro studio l’89.7% dei pazienti riferisce di aver sviluppato rash, nel 25.7% dei casi
di grado 3. Nonostante sia un effetto collaterale precoce, la cui massima severità si registra
generalmente entro il primo mese di terapia, è necessario seguire con particolare attenzione
i pazienti che effettuano molti cicli di terapia dato l’alto rischio di sviluppare sequele a
lungo termine. Il fumo e l’astensione dalle pomate grasse sono fattori protettivi per
l’insorgenza
di
rash,
mentre
lo
schema
terapeutico
di
associazione
tra
Cetuximab/Panitumumab e chemioterapia è un fattore protettivo per l’insorgenza di rash di
grado >2.
La limitata accuratezza del NCI-CTCAE, non essendo specifico per la valutazione delle
tossicità cutanee da anti-EGFR, rende ancora più importante una valutazione attenta, che
consideri l’estensione e la severità della reazione, ma anche il self-report del paziente e la
sua percezione soggettiva.
Il rash può avere un forte impatto sul benessere psico-sociale del paziente, sulla qualità di
vita, ma anche sull’outcome del trattamento. Evitare l’insorgenza di reazioni gravi, a cui
conseguono di norma riduzioni del dosaggio, rinvii o interruzioni della terapia, permette di
65
sfruttare al massimo l’efficacia del farmaco e di ridurre l’impatto della tossicità sulla vita
dei pazienti. Sarebbero auspicabili pertanto ulteriori studi sull’impatto nella qualità di vita
dei pazienti con tossicità cutanee, sui fattori di rischio/protettivi, ma anche sull’efficacia
dei singoli trattamenti attivati, sia quelli già raccomandati, sia quelli adottati dai pazienti in
modo autonomo.
La gestione del rash papulopustolare si basa su un approccio multidisciplinare che assicura
la presa in carico globale del paziente. E’ necessario pertanto attivare una gestione
proattiva e tempestiva, assicurando il supporto emotivo del paziente per permettergli di
affrontare in maniera ottimale l’occorrenza di rash cutaneo e la sua gestione.
66
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73
ALLEGATI
74
ALLEGATO N°1 (All n.1)
QUESTIONARIO PER INTERVISTA STRUTTURATA (PAZIENTI)*
*Le domande in corsivo sono comuni per chi ha avuto rash o meno
1. Ha avuto in passato problemi di acne, rosacea o pelle grassa?
Sì (specificare)_____________________________________
No
2. Durante il trattamento con Cetuximab/Panitumumab ha fumato?
Sì
No
3. Prima di iniziare la terapia è stato/a sottoposto/a a qualche trattamento per
prevenire le reazioni cutanee?
Sì
No
Non ricorda
4. Se sì, che tipo di trattamento? (se il paziente lo ricorda indicare anche il nome
commerciale o il principio attivo)
 Profilassi antibiotica
o Per via orale ___________________________________________
o Per via endovenosa______________________________________
 Profilassi con trattamento topico
o Crema con vit. K ________________________________________
o Crema con urea e vit. K___________________________________
o Cortisonico_____________________________________________
o Antibiotico______________________________________________
o Altro___________________________________________________
 Altro (specificare)______________________________________________
5. Le sono state fornite delle raccomandazioni per prevenire (o attenuare)
l’insorgenza di rash cutaneo?
Sì
No
Non ricorda
Se sì, quali? Ha rispettato tali raccomandazioni?
RACCOMANDAZIONI

Limitare l’esposizione al sole

Utilizzare creme solari con SPF ≥ 15 in caso di esposizione al
ADERENTE
NON
sole
75

Proteggersi dal sole con cappello e vestiario adeguato

Non esporsi a lampade abbronzanti

Evitare l’utilizzo di prodotti a base alcolica o contenenti
profumi (lozioni, saponi, shampoo, profumi, e prodotti per la
pulizia della casa) che possono seccare la pelle

Non utilizzare prodotti antiacne

Non utilizzare cosmetici nella fase acuta del rash o se di
grado superiore al G2

Rimuovere i cosmetici con detergenti delicati a base non
alcolica

Mantenere una buona pulizia della pelle con detergenti
ipoallergenici

Idratare il corpo (almeno le zone più secche) due volte al
giorno utilizzando creme emollienti senza alcool

Evitare l’utilizzo di pomate grasse

Evitare docce prolungate (>5 minuti) con acqua calda

Asciugare la pelle, senza strofinarla, con asciugamani puliti e
lisci

Fare la barba con molta cautela

Utilizzare vestiti di cotone sottile al posto di quelli in
materiale sintetico

Altro (specificare)
6. Nel corso della terapia Le è comparso il rash cutaneo?
Sì
No
76
7. Quando ha avvertito la comparsa del rash?
 Nel corso della prima settimana di trattamento
 Nel corso della seconda settimana di trattamento
 Nel corso della terza settimana di trattamento
 Nel corso della quarta settimana di trattamento
 Altro (specificare)_____________________________________________
8. Oltre alla presenza di rilievi cutanei infiammati e/o con formazioni pustolari, quali
altri segni e sintomi ha avuto?
 Edema
 Rossore
 Dolore
 Prurito
 Secchezza della pelle
 Altro (specificare)_____________________________________________
9. Si aspettava la comparsa di questo effetto collaterale?
Sì
No
10. Che tipo di spiegazione si è dato/a della sua comparsa/della non comparsa?
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
11. Come descriverebbe il rash cutaneo che ha, o ha avuto (descrizione e sintomi
associati)?
 Doloroso
 Fastidioso
 Imbarazzante
 Pruriginoso
 Urente
 Altro
(specificare)___________________________________________________
12. Ha messo in atto qualche strategia individuale per la gestione o per alleviare la
sintomatologia?
Sì
No
Non ricorda
Se sì, che tipo di strategia ha messo in atto?
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
77
12.1
Ha avuto effetto?
Sì
No
Non ricorda
13. Ha avvisato subito il reparto della comparsa della reazione?
Sì
No
Se NO, dopo quanto tempo l’ha fatto?
________________________________________
Quando ha avvisato il reparto, a chi ha segnalato l’insorgenza del
13.1
rash?
 Medico
 Infermiere
 Altro (specificare)______________________________________
14. Dopo la comparsa del rash, a che tipo di trattamento è stato/a sottoposto/a? (se il
paziente lo ricorda indicare anche il nome commerciale o il principio attivo)
 Trattamento topico
o Cortisonici______________________________________________
o Antibiotici______________________________________________
o Antistaminici____________________________________________
o Crema con vit. K_________________________________________
o Crema con urea e vit. K____________________________________
o Altro (specificare)________________________________________
 Antibiotici
o Per via orale ____________________________________________
o Per via endovenosa _______________________________________
 Cortisonici
o Per via orale ____________________________________________
o Per via endovenosa _______________________________________
 Antistaminici__________________________________________________
 Altro(specificare)_______________________________________________
 Non ricorda
15. I trattamenti a cui è stato/a sottoposto/a sono stati efficaci ?
Sì
No
In parte
78
16. In che periodo il rash è stato più severo?
 _________ mese/settimana di trattamento
 Tra _________ e __________ mese/settimana di trattamento
 _______________________________________
17. Nel periodo di maggior severità del rash, come lo descriverebbe *:
 Piccoli rilievi della pelle contenenti o meno pus che coprono meno del 10%
della superficie del corpo; possono essere o non essere associati a prurito e
dolore. (G1)
 Piccoli rilievi della pelle contenenti o meno pus che coprono il 10-30%
della superficie del corpo; possono essere o non essere associati a prurito e
dolore. Comportano impatto psicosociale e limitano le attività quotidiane
non di cura della persona (IADL: utilizzate il telefono, fare acquisti,
preparare il cibo, governo della casa, biancheria, mezzi di trasporto, utilizzo
di farmaci, utilizzo del denaro) (G2)
 Piccoli rilievi della pelle contenenti o meno pus che coprono più del 30%
della superficie del corpo; possono essere o non essere associati a prurito e
dolore. Limitano le attività quotidiane di cura della persona (self-care ADL:
lavarsi, alimentarsi, utilizzare i servizi igienici, vestirsi) e sono associate a
superinfezione locale con indicazione ad un trattamento antibiotico per via
orale. (G3)
 Piccoli rilievi della pelle contenenti o meno pus che coprono qualsiasi %
della superficie corporea; possono essere o non essere associati a prurito e
dolore. Sono associate ad un’estesa sovrainfezione con indicazione ad un
trattamento antibiotico per via endovenosa; conseguenze potenzialmente
letali. (G4)
* opzioni di risposta ricavate, e semplificate leggermente, dalla versione italiana del NCI CTCAE 4.02 con autorizzazione del dott.Francesco Grossi ,
esclusivo autore della traduzione (Grossi, 2012).
18. Nel corso della terapia con Cetuximab/Panitumumab si è mai esposto/a, anche
indirettamente, al sole?
Sì
No
Non ricorda
79
Se sì, ha utilizzato creme di protezione solare o altre lozioni?
 Sì (specificare)_________________________________________________
 No
19. Ha mai utilizzato cosmetici per coprire il rash cutaneo?
Sì
No
20. In quanto tempo si è risolto il rash?
 In _____ giorni/mesi dalla sua comparsa
 Dopo l’interruzione della terapia ( ___________________giorni/mesi)
 Non si è ancora risolto
 Non ricorda
21. Se non si è ancora risolto, di che grado lo definirebbe attualmente in base alla
classificazione riportata nella domanda 18 (rileggere la classificazione CTCAE)?
 G1
 G2
 G3
 G4
22. Se si è risolto o attenuato, nelle zone dove c’era il rash ha, o ha avuto, delle
problematiche successivamente?
Sì
No
Se sì, di che tipo?
 Secchezza della pelle
 Rossore
 Teleangectasie
 Iperpigmentazione
 Altro (specificare)___________________________________________
22.1 Dopo quanto tempo si sono risolte?
 _____________giorni/mesi
 Non si sono ancora risolte (se paziente non attualmente in terapia con Cetuximab o
Panitumumab, indicare da quanto l’ha interrotta: _________ )
 Non ricorda
80
DATI DEMOGRAFICI
GENERE:
M
F
Numero cartella:___________
ETA’: _____
DATI DI PATOLOGIA E TRATTAMENTO
DIAGNOSI:_______________________________________________________________
VALUTAZIONE K-RAS:
Sì (specificare se MUTATO o WILD-TYPE)__________
No
SCHEMA TERAPEUTICO ATTUALE O PREGRESSO (solo per schemi con Cetuximab o
Panitumumab):
_________________________________________________________________________
CICLI DI TERAPIA EFFETTUATI:___________________________________________
RISPOSTA TERAPEUTICA ALLA PRIMA RIVALUTAZIONE:
Sì
No
RM
RP
Non ancora rivalutato/a
SD
PD
RC
MODIFICHE NELLA TERAPIA A CAUSA DEL RASH:




RIDUZIONE DEL DOSAGGIO TERAPEUTICO
RINVII NELLA SOMMINISTRAZIONE
INTERRUZIONE DELLA TERAPIA
NESSUNA MODIFICA
FOTOTIPO :_________
Tabella 1






1. Capelli biondi-rossi, occhi chiari, carnagione molto chiara con efelidi, estremamente
sensibile; si scotta sempre al sole e non si abbronza.
2. Capelli biondi o castano chiari, occhi chiari, carnagione chiara, spesso con efelidi, sensibile;
reagisce quasi sempre a forti esposizioni e si abbronza leggermente.
3. Capelli castani, occhi chiari o scuri, carnagione bruno-chiara; reagisce a volte ai colpi di
sole, abbronzatura pronunciata.
4. Capelli castano-scuri o neri, occhi scuri, carnagione da olivastra a scura, pelle poco
sensibile, reagisce raramente ai colpi di sole e si abbronza sempre.
5. Capelli neri, carnagione bruno-olivastra che non reagisce al sole.
6. Capelli neri, carnagione nera, tipo di razza nera.
Tabella 1 Suscettibilità alle scottature: foto-tipi secondo Fitzpatrick*
*Roberts WE.Skin type classification systems old and new. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):529-33
81
ALLEGATO N°2 (All n.2)
DATI DEMOGRAFICI
GENERE:
F
M
ETA’: ________
DATI PROFESSIONALI
1. Da quanti anni lavora come infermiere/a?
2. Da quanti anni lavora presso un’area oncologica?
DATI SULL’EDUCAZIONE E L’INFORMAZIONE DEL PAZIENTE
3.




Nella sua Unità Operativa sono fornite ai pazienti informazioni sulla tossicità cutanea?
Sì
No
Non sempre
Non saprei
4. Se sì o non sempre, come sono fornite le informazioni sull’insorgenza della tossicità
cutanea? (sono possibili più risposte)
 Opuscolo informativo della casa farmaceutica
 Opuscolo creato dal servizio
 Colloquio orale
 Altro (specificare)________________________
5. Nella sua Unità Operativa è fatta prevenzione educazionale fornendo delle
indicazioni/raccomandazioni non farmacologiche per la prevenzione del Rash
Papulopustolare?
 Sì
 No
 Non sempre
 Non saprei
6. Se sì o non sempre, che tipo di indicazioni/raccomandazioni sono date? (idratazione
della cute, esposizione al sole, igiene personale, cosmesi, ecc..)
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
7.




Come sono fornite tali indicazioni/raccomandazioni? (sono possibili più risposte)
Opuscolo informativo della casa farmaceutica
Opuscolo creato dal servizio
Colloquio orale
Altro (specificare)______________________________________
82
8. Nella sua Unità Operativa sono fornite delle indicazioni/raccomandazioni non
farmacologiche per la gestione sintomatica del Rash Papulopustolare?
 Sì
 No
 Non sempre
 Non saprei
9. Se sì o non sempre, che tipo di indicazioni/raccomandazioni sono date? (impacchi,
impacchi freddi, igiene con composti naturali ad effetto lenitivo,..)
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
10. Come sono fornite tali indicazioni/raccomandazioni? (sono possibili più risposte)




Opuscolo informativo della casa farmaceutica
Opuscolo creato dal servizio
Colloquio orale
Altro (specificare)______________________________________
DATI SUGLI STANDARD DI GESTIONE (PROFILASSI e/oTRATTAMENTO)
11. Nella sua Unità Operativa sono adottate metodiche farmacologiche per la
prevenzione del Rash Papulopustolare? (profilassi antibiotica, crema vit. K/urea,
crema cortisonica, ..)
 Sì
 No
 Non sempre
 Non saprei
12. Nella sua Unità Operativa sono adottate metodiche farmacologiche per il trattamento
del Rash Papulopustolare? (terapia con antibiotici, cortisonici, antistaminici, crema vit.
K, ..)
 Sì
 No
 Non sempre
 Non saprei
DATI SULLE NECESSITA’ DI AGGIORNAMENTO
13. Ritiene di aver bisogno di aggiornare e/o ampliare le sue conoscenze sulla gestione
delle tossicità cutanee?
 Sì (specificare l’ambito)__________________________________________________
 No
 Non saprei
83