HRT e K ENDOMETRIO

HRT e K ENDOMETRIO
Modello dualistico della carcinogenesi
del tumore endometriale
Tipo I pathway estrogeno correlato:
K endometrioidi 80% circa K utero
Tipo II pathway non correlato stimolo ormonale
Polipi
Iperplasia
•Semplice
•Complessa
Ca endometrio
Dott.ssa Sonia Baldi
Endometrio e menopausa
Endometrio atrofico
Atrofia cistica per iperpl. regredita o
per fibrosi stromale menopausale
(Anderso e coll., 2002)
Iperplasia semplice 2-3%
(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993)
Iperplasia con atipie 1%:
Ca endometrio estrogeno
Indipendente, probabile precursore
Ca endometriale intraepiteliale
Estrogeni come promoter
Mutazione gene p53 nell’86% dei casi
invece che carcinogenetici
Evento precoce della trasformazione atrofia
Mutazione gene K-ras 15% ipepl.atipica e
in Ca intraepiteliale
10-30% adenok. endometriali
(Enomoto e coll., 1993)
(Enomoto e coll., 1993)
Mutazione del gene Tumore
Soppressore PTEN in 83% Ca
endometrio e nel 53% lesioni
preneoplastiche.
Perdita funzione PTEN evento
precoce nella carcinogenesi
(Mutter e coll., 2000)
S.Baldi
HRT e K ENDOMETRIO
“ Gli steroidi sessuali e i fattori di crescita da
essi controllati influenzano rischio di K
endometrio attraverso effetto di regolazione
proliferazione, differenziazione e apoptosi
cellulari
Un prolungato stimolo dell’endometrio da
estrogeni esogeni ed endogeni non
adeguatamente contrastato da progesterone
RISCHIO ONCOGENO DETERMINANTE
HRT e K ENDOMETRIO
I Maggiori fattori di rischio per K endometrio
Sono generalmente condizioni che determinano un
esposizione agli estrogeni non bilanciati
•
,
CARCINOMA
Tipo I
obese
ENDOMETRIO
Iperlipemia,sindr metabolica
iperstrogenismo:bleeding
anovulatorio,infertilità, iperplasia
CARCINOMA
ENDOMETRIO TIPO II
Assenza di chiari segni di pregressi
disturbi endocrini o metabolici
su endometri atrofico
Istologia a cell chiare, papillifero
No recettori P e E
Mutazione p53
Recente studi ha trovato associazione
con BMI
Diversi studi per chiarire ruolo E attraverso modulazione
peptidi ormonali, insulino resistenza, infiammazione o
pattner ossidativo
HRT e K ENDOMETRIO
Preciso ruolo degli enzimi che producono ormoni sessuali nel
carcinoma dell’endometrio rimane incerto
Risulta importante investigare gli enzimi responsabili
metabolismo degli estrogeni intratumorali
Dati scarsi riguardo il livello di estrogeni nel tessuto del carcinoma
endometriale
E2 E1 TESTOSTERONE livelli più alti vs tessuto normale
Aumento rischio in nella donna in postmenopausa
quando ovaio cessa la sua funzione riproduttiva
(Ito K et al 2007)
S.Baldi
HRT e K ENDOMETRIO
E1S forma inattiva estrogeni circolanti
Lunga emivita 5-10 volte più alto
In postmenopausa
(Anderso e coll., 2002)
17HSD tipo 2 E2 E1
Nel K endometrio
Ci potrebbe essere metabolismo
a favore E1 vs E1S
17HSD tipo 5 produzione di
testosterone
Aromatizzato ad E2
Regola livelli E2 in endometrio
normale
Espressa in fase secretiva
Ruolo chiave regolazione
concentrazione estrogeni in
tumore endometriale
Aromatasi ruolo chiave nella progressione
tumore endometriale ma rimane sonosciuta
la regolazione a tale livello
S.Baldi
HRT e K ENDOMETRIO
•
SCELTA DEL PROGESTINICO
Il trattamento progestinico induce modificazioni in apoptosi, proliferazione
ed espressione dei fattori di crescita dei fattori di crescita come TGFβ a
livello endometriale
CONSEGUENZE
Aumento apoptosi ghiandolari e stromali
Estrogeno indotto a livello ghiandolare
Aumento proliferazione stromale
Rodriguez GC et al 2008
IPERPLASIA ATIPICA E K
ENDOMETRIO:
esprimono PR
sono sono soppressi da
progestinico
MAP
in
PR+
70%
regressione
PROGESTERONE RECETTORI
Ridotta espressione di PR
nel K endometrio
Assenza PRA fattore indipendente
di rischio
HRT e K ENDOMETRIO
PROGESTINICO esercita potente effetto
antiestrogenico su endometrio attraverso induzione
17HSD tipo 2 e così promuove la regressione malattia
endometriale proliferativa
•
17HDS tipo 2:
Predice prognosi K insieme a
PR
aumenta nella fase secretiva
progestinico stimola 17HDS 2
nel tessuto K endometriale
HRT e Tumore endometrio
Aumento RR iperplasia e Ca endometrio
Solo Estrogeni
(Woodruff e Pickar, 1994; Grady e Coll., 1995: PEPI-Trial, 1996)
Dipende da dose e tempo di esposizione
Bilanciamento progestinico: riduce RR
Bilanciamento
iperplasia
(Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993;Pepi 1996)
Progestinico
HRT a lungo termine aumento di rischio(Beral e
coll., 1998)
Probabile patologia di base non diagnosticata (Leather e Coll.,
1995)
Riduzione rischio con entrambi regimi
sequenziali o combinato
Regime
Terapeutico
S.Baldi
Effetto protettivo del progestinico aumenta col tempo di
somministrazione nel mese, raggiunge massimo in regime
c.c.
ERT E CARCINOMA ENDOMETRIALE
L’aumento del rischio persiste dopo la sospensione del trattamento
RR
Shapiro NEJM 1985
Rubin Am J Ob Gyn 1990
Anni di sospensione
<1
1-4
>5
4.1
3.7
2.3
(2.9 - 5.7)
(2.5 - 5.5 )
(1.8 - 3.1)
Grady Obst.Gynec 1995
Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplsia
Review Valuta sicurezza endometriale dei vari regimi estrogeni da soli,
in HRT e dosi che comportino minori accertamenti bioptici e che abbiano la
migliore compliance
Solo terapie orali
EE da soli vs placebo
HRT cc vs placebo
HRT sc vs placebo
EE vs HRT cc
EE vs HRT sc
HRTcc vs HRT sc
EE sottogruppi dosi basse
moderate
alte
Outcome primario: sicurezza endometriale
Inclusione di studi con terapia>12 mesi
Esclusione pregressa HRT
premenopausa
malattie intercorrenti
controindicazioni uso HRT
uso di ormoni steroidei incluso tibolone
Livello sierico progestinici dipende
Assorbimento, modalità somministrazione
Stoccaggio tissutale(adiposo) proteine leganti,
Inattivazione e attivazione
Progesterone derivati, nor-testosterone i e II generazione,17 derivati,drospirenone
ANALISI 45 studi
totale 38702 pazienti
Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplsia
Risultati: IMPIEGO SOLI ESTROGENI:
Low dose
2.84 (CI 0.97-8.29)non significativo
Moderate dose 8.40(CI 5.47-12.91)
1 anno
High dose
10.69(CI I4.55-25.10)
HOPE study 2001 0.3mg 0% 0.45mg 6.6%
Incremento significativo a 1 anno
PEPI TRIAL 1995 moderate dose 15.99(CI95% 9.28-27.54)
3 ANNI
NOTELOVITZ 1997 alte dosi a 2 anni
Solo con alte dosi interruzione terapia per sanguinamenti
L’uso dei soli estrogeni comporta un aumento del rischio
di iperplasia nel tempo e con la dose
Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplsia
Risultati: IMPIEGO HRT cc vs Placebo:
Low dose +0.5,1NETA-1,5,2,5mgMPA,1,2,3 drospirinone
Moderate dose + 1mg NETA2,5mg MPA
PEPI TRIAL 1995 3 ANNI
WHI sicurezza HRTcc MPA2,5mg
a 5 anni 0.83(0.49-1.39)
27 casi vs 31 placebo
Risultati: IMPIEGO HRT sc vs Placebo:
Low dose +0.35,1NETA-5-10 diidrogesterone(15-28gg),1,2,3 drospirinone
Moderate dose + 1mg NETA(13-22gg),10mg MPA(1-12gg),
200progesterone(1-12gg),10-20diidrogesterone(15-28gg)
PEPI TRIAL 1995 3 ANNI
Aggiunta del progestinico riduce rischio iperplasia
Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplsia
Risultati: IMPIEGO HRT cc vs EE:
Low dose +0.1,0.2,0.25,0.5,NETA-1,5,2,5mgMPA,0,5,1,2,3 drospirinone
Moderate dose + 1mg NETA2,5mg MPA
Significativa riduzione 2 ANNI
0.3mgECE +1,5mgMAP(HOPE 2001)
0.45mgECE +2,5mgMAP(HOPE2001)
NETA 0,2-1mg+1,5mcg etinilE2
Insufficente potere statistico
Risultati: IMPIEGO HRT sc vs EE:
Low dose ,moderate e high dose + 5-10mg MPA(12gg),
100progesterone(12gg),5-10 diidrogesterone, 0.35-0.7 NETAintermittente
Durata impiego progesterone 10-14gg studi inclusi review
Conferma l’impiego del progesterone in sc almeno 10gg(Pike 1997)
2 studi con K endometrio(MSG1994;PEPI 1995)
Non differenza di sviluppare K ma donne più monitorizzate
diagnosi iperplasia + precoce
Confronto tra HRT cc versus HRT sc
regimi in sc molto variabili e dati insufficienti per determinare il
merito relativo dei diversi regimi impiegati
IPERPLASIA
OR non significativamente diversa
Confronto tra regimi diversi in HTRcc
IPERPLASIA
OR non significativamente diversa
Confronto tra regimi diversi in HTR sc
LONG CYCLE
progestinico ogni 3mesi
2mg 17βE2+ 1mgNETA
10gg/3mesiScandinavia Study
7,5%iperplasia ad un anno
0.25mg 17βE2+ 100progesterone 14gg/6mesi VERY LONG CYCLE
(Prestwood 2003)
No differenze significative a tre anni
HRT & Cancro Endometriale
• ET sistemici associati con incremento di
rischio di cancro endometriale correlato
alla dose e alla durata di uso
• Standard-dose sistemica ET per >3 aa è
associata con incremento del rischio più di
5-volte
• L’adeguata concomitante associazione con
il progestinico è raccomandata per le donne
con utero intatto
• Esistono limitate evidence per l’uso di HT
negli stadi precoci di cancro endometriale
NAMS position statement. Menopause 2008.
Copyright 2008
EPT Regimi
• Insufficient evidence regarding endometrial
safety to recommend:
• Off-label use of long-cycle regimens
• Vaginal administration of progesterone
• Levonorgestrel-releasing intrauterine system
• Low-dose estrogen without progestogen
NAMS position statement. Menopause 2008.
Copyright 2008
Impiego dose minima efficace :
(con 0,625 ECE,1mgE o 0,05mg patch)
+
Schema sequ. 12-14 giorni MAP 5mg dì/Progesterone 200mg dì
Schema c.c. Tutti giorni 2,5mg MAP/ Progesterone 100mg/dì
NAMS 2004
o dosi equivalenti di altri progestinici: nomegestrolo acetato lunga emivita,
proponibile somministrazione per 10 giorni?
Vie di somministrazione progestinico/P differenti dalla orale:da
valutare in termini di sicurezza a lungo termine
Cochrane, Lethaby
e coll 2008
BILANCIAMENTO PROGESTINICO
•Schema sequenziale : Bleeding regolare o assente
•Schema combinato continuo: bleeding assente, possibile
AUB nel 1° anno
HRT sequenziale : flusso regolare, non abbondante che si riduce
nel tempo non controllo NAMS 2004
HRT combinata: AUB che persiste oltre sei mesi,
controllo endometrio
un anno
HRT“Long Cicle”(Studi non con basi dosaggi di E)
ERT da sola
S.Baldi
Proponibile l’uso della sola ERT
ma necessità di follow up annuale dello stato endometriale ?
HRT- schema combinato continuo
.assenza bleeding prima dell’HRT
.assenza anomalie endocavitarie
.anni di menopausa
.età avanzata
(Oosterbaan e Coll., 1994)
(Sporrong e Coll., 1989; Archer e Coll., 1994)
.atrofia
.impiego basse dosi iniziali
(Magos e Coll., 1985; Hillard e Coll., 1992)
(Magos e Coll.,1985; Bewtra e Coll., 1988)
amenorrea
AUB
condizionato da tipo e dose
progestinico
(Marslew e Coll., 1991-1992; Mattson, 1993)
comparsa e durata
imprevedibili
(Hahn, 1988; Ryan e Coll., 1992)
Drop out 12- 67%
(Hahn e Coll., 1989; Coope e Marsh, 1992; Spaulding, 1994; Oosterbaan e Coll., 1994)
Dott.ssa Silva Ottanelli
Monitoraggio in corso di HRT
HRT non aumenta rischio di
iperplasia e carcinoma estrogeno indotto
Esiste motivazione per sottoporre le pazienti
in trattamento a indagini diagnostiche diverse da donne
asintomatiche?
biopsia in corso di HRT:
5.3% iperplasie complesse
0.7% iperplasie atipiche in sequenz.
0,2 iperplasie atipiche no in trattamento
No iperplasie in comb. cont.
biopsia pretrattamento:
R 0.07 Ca endometrio
R 0.6% iperplasia
(Korhonen e Coll., 1997)
(Sturdee e Coll., 2000)
S.Baldi
Accertamento ecografico all’inizio terapia ridurrebbe
la percentuale
di polipi e iperplasia che diventano in corso di HRT (Ferrazzi e coll 2002)
Il progestinico ideale
Dovrebbe mimare l’azione del progesterone naturale,
• senza esercitare effetti androgenici (acne) e mineralcorticoidi
(ritenzione idrica)
• senza interferire con l’aumento delle SHBG, indotto dall’EE
• senza impatto negativo sul profilo lipidico
Sintesi di nuovi Progestinici così detti “selettivi “
Rivalutazione di Progestinici “storici “ strutturalmente simili
al Progesterone
Introduzione di nuove vie di somministrazione
Nella scelta di un Progestinico deve essere considerata
non soltanto la sua “potenza” ma anche la sua emivita
• una più lunga emivita permette un’unica somministrazione
al giorno e una migliore compliance
• una somministrazione più prolungata è più importante
della dose nella protezione endometriale
Ciproterone acetate
Nomegestrol acetate
NETA
MPA
Dydrogesterone
Micronized Progesterone
Equivalent dose in mg/day
1
2.5-5
2.5-5
10
10-20
200
T1/2
48
30-50
8-26
14
6.5
2
Del Pup L. CIC 2001 Modif.
Progestinici :Dosi equivalenti per la protezione endometriale
in HRT sequenziale
NETA
1
Cyproterone Ac
1
Nomegestrol Ac
5
MPA
10
Dydrogesterone
10-20
Micronized Progesterone
200
mg / day
No differenze tra dosi equivalenti di Progestinico!.
Barentsen R. Men. Rev 1998
Bilanciamento progestinico:quale progestinico?
Uso di progestinico/progesterone riduce rischio di
iperplasia e carcinoma estrogeno indotto
Progesterone non elimina rischio di carcinoma endometriale
completamente perché esiste un rischio indipendente da uso
di ormoni
E’ possibile che l’aggiunta di progenici più potenti riduca marcatamente
Il rischio di cancro dell’endometrio
Potenza e risposta terapeutica iperplasia
valutata con BAX/BCI2 e indice di apoptosi
S.Baldi
Progestinici utilizzati in menopausa: classificazione, effetti
biologici, dosaggi.
ormoni
Dose
Effetto.
progestativo
Effetto
androgenico
Effetto
mineralcorticoi
de
Effetto
glucocorticoide
Progesterone
90,100,200
Agonista
Antagonista
diidrogesteron
medrogestone
1010-20
5-10
Agonista poten
agonista
Antagonista
debole
Neutrale
neutrale
Neutrale
neutrale
Antagonista
debole
Neutrale
neutrale
Derivati nor
progesterone
Nomegestrolo
acetato
drospirenone
2,52,5-5
Agonista poten
neutrale
Neutrale
Neutrale
2
Agonista poten
antagonista
antagonista
Agonista deb
2,52,5-5-10
Agonista pot
Agonista
Neutro
Agonista
10
Agonista pot
antagonista
neutro
Agonista
5-10
Agonista poten
Agonista poten
neutro
Neutro
0,0200,020-0,075
Agonista poten
Agonista poten
neutro
neutro
Derivati 17OH
progesterone
MAP
CPA
Derivati 19nor
testosterone
Noretisterone
levonorgestrel
1
Progestinici
Derivati del Progesterone
Nucleo del Pregnano
derivati del
Progesterone
• diidrogesterone
MAP
derivati del
17OH Prog.
Ciproterone acetato
• nomegestrolo acetato
derivati del 19 nor
Progesterone
•
19 Nor derivati del testosterone
2
Gonani
Estrani
Progestinici di
1ª generazione
• NETA
• etinodiolo
diacetato
Progestinici di
2ª generazione
• Levonorgestrel
• noretinodrel
1960’
1970’
Progestinici di
3ª generazione
• desogestrel
• gestodene
• dienogest
1980’
HRT e K ENDOMETRIO
ADIPOCITA
Androstenedione
TESSUTO ADIPOSO SORGENTE DI ESTROGENI CIRCOLANTI
ESTRONE
Riduzione produzione epatica SHBG
K endometrio correla con adiposità
Può la HRT modificare tale associazione?
• Può il peso corporeo indurre modificazioni della
protezione indotta dal progestinico?
•Localizzazione grasso può influire sul rischio?
• BMI influenza il tipo istologico?
Mc Cullough ML et al. 2008
BMI
RR(95%CI)
<22.5
0.92(0.63-1.34)
22.5-<25
1.00
25-<30
1.40(0.99-1.96)
30-<35
3.27(2.29)
>35
4.70(3.12-7.07)
BMI correla con rischio K endometrio: Magre ridotto 51%
Obese aumento 441%
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008
BMI
NON HRT
RR
HRT
RR
<22.5
0.51
1.60
22.5-25.0
1.00
1.00
25-<30
1.32
1.56
30-<35
3.73
1.49
>35
4.41
Ptrend
<0.0001
BMI non correla con rischio K endometrio
=1
In HRT users
Million Women Study HRT ciclica(no continua) aumenta rischio in donne magre
Entrambi i regimi riducono rischio in donne in sovrappeso
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008
LNG - IUD
• Concentrazioni a
livello endometriale
• Concentrazioni a
livello plasmatico
470 - 1500 ng/g
100 - 200 pg/ml: 4-13 % rispetto ai
contraccettivi orali (250 µg/LNG)
Nilsson et al., 82
• Intensa azione progestativa locale
• decidualizzazione stromale
• atrofia ghiandolare
• interessamento strati profondi
• Trattamento iperplasia endometriale
(da semplice a complessa con atipie):
Silverberg et al., 86
Barbosa et al., 90
completa regressione
(Perino et al., 87; Scarselli et al., 88)
LNG - IUS in HRT
ISTOLOGIA ENDOMETRIALE
• Atrofia e potente effetto progestinico
• Intensa pseudodecidualizzazione stromale
BLEEDING
• Amenorrea: più dell’ 80% delle donne
Andersson et al., 92
Suhonen et al., 95
Becorpi et al., 96
Suuvanto-Luukkonen et al.,98
Raudaskoski et al.,2002
Sturdee et al, 2004
N° Paziente
Menopausa
81
6-69 mesi
Età
38-59 anni
BMI
23.94±2.83
TERAPIA: 17-βE2 gel 1.5 mg/die percutaneo + LNG-IUS 20
mcg/24 h
Valutazione Endometriale (basale, 3,12, 36, 60 mese, II IUS):
• Isteroscopia/istologia
• US esame
Valutazione Ecografica Endometriale
Spessore Endometriale
12° mese
≤ 4 mm
90.2%
> 4 mm
9.8%
Becorpi et al, Berl in 02
Patterns Endometriale: Isteroscopica and
Istologica valuazione
Basale 3°
mese
12°
mese
36
mese
60
mese
II IUS: 12°
mese
Ipotrofia
cistica
-
18.5% 48.2%
54.4%
60.4%
62.5%
Ipo-atrofia
82.8% 16.1% 14.8%
13.6%
11.3%
9.5%
Soppression
endometrial
e
Endometrio
Secretivo
-
46.9% 22.2%
22.2%
23.4%
21.8%
9.8%
18.5% 14.8%
9.8%
4.9%
6.2%
Endometrio
Proliferativo
3.7%
-
-
-
-
-
Iperplasia
3.7%
-
-
-
-
-
Becorpi et al, Berlin 02
BLEEDING
• Irregular bleeding and
spotting durante il primo
mese di inserzione
• Il Bleeding si riduce dopo i
primi tre mesi di terapia
(46.9%)
• Nel primo anno con l’uso a
lungo termine la maggior
parte delle donne diventa
amenorroica (91.3%)
Becorpi et al, Berlin 02
Si ringraziano:
Centri (SPAC): Angeloni (Atri)
Becorpi (Firenze)
Chiantera (Napoli)
Colacurci (Napoli)
Corrado (Cerignola)
Donati Sarti (Perugia)
Dubini (Prato)
Marino (La Spezia)
Nocera (Catania)
Quaranta (Milano)
Scarselli - Bucciantini
(Firenze)
Vegna (Palermo)
Studio M.I.R.E
Istologia endometriale in postmenopausa
16
14
Pz = 15
12
10
atrofia
proliferativo
iperplasia
8
6
4
2
0
base
24° mese
N° Paziente
55
Menopausa
6-60 mesi
Età
51+/-4
BMI
22±3
TERAPIA: 17-βE2 25 o 50 mcg/die transdermico + Progesterone
100 mg/die crema o suppositori vaginali 25 mg due
somministrazioni/die
Valutazione Endometriale (basale, ogni sei mesi ):
Patterns Endometriale Istologica valutazione
17βestradiolo transdermico 50mcg/die progesterone suppositori 50 mgdie(15pz)
6°
mese
N %
NV
4 26.7 1 14.3 3
27.3
2 33.3
Ipo/Atrofia
5 33.2
1 14.3 3
27.3
2 33.3
E.proliferativo
1
-
E.secretivo
4 26.7
Iperpl ghiand
semplice
1
6.7
12
18°-24°
mese mese
N % N
%
>24°
Mese
N %
istologia
-
-
-
5 41.4
5
45.4
2 33.3
6.7
Baldi et al, Firenze 96
Patterns Endometriale Istologica valutazione
17βestradiolo transdermico 50mcg/die progesterone crema vag 100 mgdie(20pz)
6°
mese
N %
NV
9 50.0 1 20.0 2
22.2
3 30.0
Ipo/Atrofia
2 11.2 -
22.2
2 20.0
44.4
5 50.0
-
E.proliferativo
E.secretivo
12
18°-24°
mese mese
N % N
%
>24°
Mese
N %
istologia
7 38.8
-
2
-1
4 80.0 4
Baldi et al, Firenze 96
Patterns Endometriale Istologica valutazione
17βestradiolo transdermico 25mcg/die progesterone suppositori 50 mgdie(21pz)
12
18°-24°
mese mese
N % N
%
>24°
Mese
N %
istologia
6°
mese
N %
NV
7 50.0 2 25.0 3
37.5
7 70.0
Ipo/Atrofia
-
-
-
2
25.0
1 10.0
E.proliferativo
-
-
-
--
-
E.secretivo
4 36.36 6 75.0 3
-
37.5
- 2 20.0
Baldi et al, Firenze 96
• L’uso di alcuni progestinici potrebbe essere associato a
un incremento di K mammario con un trend verso ER+ EPdownregulation PR indipendentemente da ER attraverso fattori di crescita
•L’impiego di progesterone o diidrogesterone potrebbe
essere meno dannoso per il rischio di K mammario
E3N J Clin Oncol 2008 March
Abstract congresso europeo menopausa 2009 in press
Progesterone micronizzato potrebbe essere meno efficace nel controllo endometriale
1.80(95%CI HR1.80 1.22-2.68)
N.Chabbert-Buffet et al 2009 in press
Effetti diversi dei vari progestinici
Vie di somministrazione diverse
?
• WHI effetto clinico differente del progesterone nella
tumorogenesi K mammario e endometriale (entrambe
neoplasie ormonodipendenti)
• Presenza di recettori PRa fattore prognostico negatico K
mammario
• Assenza recettori per PR specie PRa fattore prognostico
negativo
• Enzimi responsabili del metabolismo e biosintesi
estrogeni sono marcatamente diversi nei due tumori
benchè considerati estrogeno dipendenti
• Nuove frontiere molecole ad azione maggiormente
selettiva per endometrio
Endometrial effects of tibolone in elderly, osteoporotic women.
Ettinger B, Kenemans P, Johnson SR, Mol-Arts M, Van Os S, Seifert W, Verweij PJ, Cummings
SR.
University of California, San Francisco, San Francisco, California, USA. [email protected]
OBJECTIVE: To investigate endometrial effects of tibolone administered to postmenopausal
women for 3 years. METHODS: Postmenopausal women (N=3,519) aged 60-85 years (mean 68
years) with a uterus and with osteoporosis were randomly assigned to receive tibolone orally, 1.25
mg per day, or identical placebo. We evaluated effects on endometrial thickness in all women, and
examined endometrial histology in 635 participants considered to be at increased risk for
abnormalities (with unexpected vaginal bleeding or endometrial thickness more than 4 mm).
RESULTS: During the first year of study, mean endometrial thickness increased 1 mm in women
receiving tibolone (P<.001), but no further increases were noted during the next 2 years. Diagnostic
biopsies among 499 women receiving tibolone and 136 who were receiving placebo showed
cumulative incidences of endometrial hyperplasia less than 1%. Among the 15% of women whose
biopsy showed an endometrial polyp (similar rate in tibolone and placebo), those receiving tibolone
were more than twice as likely to show hyperplasia within the polyp. A marginal increase in grade
1 endometrioid adenocarcinoma (P=.06 compared with placebo) was found among women
receiving tibolone. Prevalences of vaginal bleeding during the study were 10.8% in the tibolone
group and 2.8% in the placebo group (P<.001).
CONCLUSION: Tibolone treatment during 3 years minimally increased endometrial thickness,
hyperplastic polyps, endometrial carcinoma, and vaginal bleeding.
Obstet Gynecol. 2008 Sep;112(3):653-9.