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LA TRANSDIFFERENZIAZIONE DELL’ORGANO ADIPOSO:
REALTA’ E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE DELL’OBESITA’
Vincenzo Varlaro
Docente di Medicina Estetica nel Master Internazionale Biennale di II livello di Medicina Estetica e Terapia Estetica
dell’Università di Camerino
Il tessuto adiposo è stato, a lungo considerato una sorta di dispensa in cui conservare i
grassi (trigliceridi): molecole da utilizzare per la produzione di energia nei momenti
del bisogno. Oggi non è più così, infatti siamo nell’era dell’organo adiposo (Fig. 1).
Figura 1 - By BruceBlaus (Blausen.com staff. "Blausen gallery 2014")
L’organo adiposo è composto da due tessuti: il tessuto adiposo bianco [White
Adipose Tissue (WAT)] e il tessuto adiposo bruno [Brown Adipose Tissue (BAT)]
(Figg. 2, 3, 4, 5).
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Figura 2 Adipociti uniloculari di tessuto adiposo bianco (WAT)
Figura 3 Adipociti uniloculari di tessuto adiposo bianco (WAT)
2
Figura 4 Adipociti multiloculari di tessuto adiposo bruno (BAT)
Figura 5 Adipociti multiloculari di tessuto adiposo bruno (BAT)
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Il concetto di organo adiposo è stato ammesso tardi dal mondo scientifico e
soprattutto dopo che si è scoperto che la cellula adiposa aveva un ruolo cardine nel
metabolismo sistemico dell’organismo.
Il tessuto adiposo bianco
Il tessuto adiposo bianco (WAT) è localizzato principalmente a livello sottocutaneo,
addominale, gonadico, mammario, intramuscolare, del viso, dell’epicardio (Figg. 6,
7, 8).
Figura 6 Tessuto adiposo bianco (WAT): distribuzione - By Cook, A. and Cowan, C.
4
Figura 7 Tessuto adiposo bianco (mammella) - By Patrick Lynch
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Figura 8 Tessuto adiposo bianco (volto)- By Patrick Lynch
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Il WAT è costituito prevalentemente da adipociti uniloculari, di forma sferica, con un
diametro di 70-80 µm e con un nucleo appiattito e periferico (Fig. 9).
Figura 9 Adipocita uniloculare di WAT - By V. Varlaro
Tali adipociti sono caratterizzati dalla presenza nel citosol di un unico grande vacuolo
colmo di trigliceridi. Il vacuolo lipidico costituisce il 90% del volume cellulare ed è
separato dal resto del citosol da una barriera elettron-densa contenente proteine come
la perilipina.
Il complesso di Golgi e i reticoli endoplasmatici liscio e rugoso sono poco sviluppati
e sono concentrati nella zona perinucleare.
I mitocondri sono pochi, piccoli. La superficie esterna della cellula adiposa è
caratterizzata dalla presenza di una membrana basale (o lamina esterna) simile a
quella che si riscontra in alcuni tipi cellulari di origine mesodermica.
La cellula adiposa bianca produce un gran numero di proteine (adipochine) e (Fig.
10).
Gli adipociti bianchi accumulano trigliceridi allo scopo di poter rifornire l’organismo
di questa molecola negli intervalli tra un pasto e l’altro e comunque nel momento in
cui necessita energia.
I trigliceridi costituiscono un substrato essenziale per la vita perché forniscono acidi
grassi che vengono utilizzati come combustibile per formare ATP: l’energia che
permette l’attività mitotica e metabolica delle cellule.
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L’organismo ha bisogno di energia sempre. Quando l’intervallo tra un pasto e l’altro
si prolunga per settimane, quello adiposo diventa il tessuto della sopravvivenza.
Le cellule del nostro organismo hanno un bisogno continuo di energia per cui è
determinante la presenza di un organo come quello adiposo che garantisce
contemporaneamente un accumulo di energia e una sua lenta e continua
distribuzione.
Figura 10 Adipochine prodotte da adipocita di WAT – By V. Varlaro
La vita dell’uomo che ha preceduto l’attuale situazione di abbondanza di cibo, è stata
caratterizzata da tutta una serie di carestie per cui si è verificata, nell’uomo, la
selezione di quei geni (adattamento genetico per la sopravvivenza) che permettono
una rapida capacità di sviluppo del tessuto adiposo bianco: una risorsa energetica
vitale. Oggi l’uomo ha un corredo importante di geni che permettono la crescita
rapida del tessuto adiposo ma si ha anche un’abbondanza di cibo: due elementi che
giocano un ruolo certamente importante nell’epidemia dell’obesità che attualmente
affligge il mondo.
Una caratteristica cruciale degli adipociti bianchi è, quindi la spiccata capacità di
espandersi: possono aumentare, infatti il loro volume di circa 6-7 volte.
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Il tessuto adiposo bruno
Il tessuto adiposo bruno (BAT)
è particolarmente abbondante, oltre che negli
animali che vanno in letargo, nei neonati dell’uomo e diminuisce con l’avanzare
dell’età. Il BAT nell'uomo è localizzato principalmente in sede paracervicale,
sopraclavicolare, interscapolare, perirenale (Figg. 11, 12).
In tali sedi i depositi del BAT hanno rapporti rilevanti con i vasi sanguigni che
possono, così veicolare, tramite il flusso sanguigno il calore prodotto (Cold Induced
Non Shivering Thermogenesis o NST) al resto dell’organismo.
Figura 11 Tessuto adiposo bruno (BAT) visualizzato mediante FDG PET/CT- By Hg6996
9
Figura 12 Tessuto adiposo bruno (BAT) visualizzato mediante PET in una giovane donna - By Hellerhoff
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L’adipocita bruno presenta una morfologia completamente diversa da quello bianco.
È circa 1/3 più piccolo e ha una forma poliedrica.
Il suo diametro misura 30-40 m. Ha un nucleo centrale rotondeggiante e un
abbondante citoplasma ricco di lipidi della stessa natura di quelli presenti
nell’adipocita bianco (trigliceridi) ma organizzati a formare tante piccole gocce. Per
la sua organizzazione strutturale multivacuolare viene indicato come adipocita
multiloculare (Fig. 13).
Figura 13 Adipocita multiloculare di BAT – By V. Varlaro
Il microscopio elettronico rivela che il citosol contiene tutti gli organuli normalmente
presenti nelle cellule dei mammiferi: mitocondri, reticolo endoplasmatico liscio,
reticolo endoplasmatico rugoso, apparato del Golgi.
I mitocondri del BAT sono numerosi, grossi e ricchi di creste laminari. È l’alto
numero di mitocondri che conferisce l’aspetto bruno al BAT: i citocromi presenti nei
mitocondri del citotipo multiloculare sono ricchi di ferro (Fig. 14).
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Figura 14 Catena degli elettroni- By Rozzychan
Tali mitocondri presentano una proteina funzionale: l’ uncoupling protein 1 (UCP1)
o termogenina o proteina disaccoppiante.
La UCP1 è, quindi, espressa soprattutto negli adipociti bruni dove attiva il processo
di termogenesi.
La liberazione di noradrenalina dalle terminazioni nervose ortosimpatiche attiva la
lipolisi agendo sui recettori 3-adrenergici presenti sulla membrana cellulare degli
adipociti bruni (Fig. 15).
Il recettore 3-adrenergico attiva l'adenilato ciclasi che catalizza la conversione
dell'ATP in AMP ciclico (cAMP).
L'AMP ciclico attiva la protein chinasi A che induce la liberazione delle sue subunità
catalitiche (C) dalle sue subunità regolatorie (R).
Una volta attiva, la protein chinasi A fosforila la Hormone Sensitive Lipase (HSL)
che idrolizza i trigliceridi in acidi grassi liberi.
Gli acidi grassi attivano la UCP1, prevalendo, così sull'inibizione causata dai
nucleotidi purinici (GDP e ADP).
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La UCP1 è una proteina che opera a livello di membrana mitocondriale interna
disperdendo parte del gradiente elettrochimico generato nella fosforilazione
ossidativa.
Figura 15 Meccanismo molecolare dell’attivazione della UCP1-By Portos 1
13
Agisce incrementando la permeabilità della membrana mitocondriale interna,
permettendo, così ai protoni che sono stati spinti nello spazio intermembrana, di
tornare nella matrice mitocondriale con una conseguente produzione di calore [Non
Shivering Thermogenesis (NST)] (Fig. 16).
Figura 16 Macchinario molecolare della UCP1 – By V. Varlaro
In concreto la UCP1 disaccoppia la catena respiratoria, permettendo una veloce
ossidazione del substrato e una esigua produzione di ATP.
La UCP1 limita la formazione dell’ATP e promuove la termogenesi, cioè la
produzione di calore.
L’attivazione della UCP1 può essere realizzata dal freddo, dal digiuno, da aminoacidi
come la tirosina (precursore della noradrenalina), dall’attività fisica, da farmaci che
stimolano i recettori 3-adrenergici, da farmaci che inibiscono la ricaptazione della
noradrenalina, dagli ormoni FT3, FT4.
L’esposizione a temperature al di sotto della termoneutralità (il freddo) attiva il BAT,
attraverso le giunzioni neuro-adipose. Il segnale noradrenergico viaggia fino
all’ipotalamo e quindi, al tessuto adiposo bruno attraverso il sistema nervoso
autonomo ortosimpatico.
Arrivato a livello degli elementi multiloculari, le terminazioni amieliche dei nervi
simpatici rilasciano la noradrenalina. Tale neurormone attiva i recettori ß314
noradrenergici presenti sulla membrana cellulare del tessuto adiposo. Tali recettori
sono accoppiati alle proteine G di membrana per cui la loro attivazione origina una
cascata di eventi metabolici che porta all’attivazione dell’ Hormone sensitive lipase
(HSL) che libera gli acidi grassi liberi che vengono attivati dall’acetil-CoA per cui si
formano acil-CoA (acidi grassi esterificati). Gli acil-CoA vengono legati dalla
carnitina che provvede a trasferirli nei mitocondri dove vanno incontro a ossidazione con la formazione di molecole di acetil-CoA che vengono inserite nel
ciclo di Krebs (Fig. 17).
Figura 17 Ciclo di Krebs – By Benutzer:Minutemen
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Con l’intervento di deidrogenasi vengono liberati protoni (H+) che vengono proiettati
nello spazio intermembrana creandosi un gradiente protonico tra lo spazio
intermembrana e la matrice mitocondriale.
Gli elettroni prodotti dalla ionizzazione degli atomi di idrogeno vengono inseriti nella
catena respiratoria (catena della vita) o catena degli elettroni in cui operano svariati
citocromi che realizzano reazioni di ossido-riduzione che portano alla formazione di
ATP (Fig. 14).
Negli adipociti del BAT, gli acidi grassi liberi attivano la UCP1 che realizza un
effetto proton-leak.
Con l’ingresso, attraverso la membrana mitocondriale interna, dei protoni nel
mitocondrio si produce calore [Non Shivering Thermogenesis (NST)].
La termogenesi indotta dal freddo (TIF) rappresenta il dispendio energetico indotto
dalla temperatura ambientale.
La TIF indotta dal freddo [Cold-Induced Thermogenesis (CIT)] è suddivisa in due
tipi:
La TIF senza brivido [Non Shivering Thermogenesis (NST)] rappresenta la
produzione di calore non associata alla contrazione muscolare. È dovuta alla
maggiore attività del sistema nervoso simpatico collegato al tessuto adiposo
bruno (BAT), al muscolo scheletrico, al fegato. La termogenesi senza brivido è
il principale meccanismo termoregolatorio in risposta al freddo, è inversamente
correlata con le dimensioni del corpo, l'età, la temperatura ambiente.
La TIF con brivido [Shivering Thermogenesis (ST)] rappresenta la produzione
di calore associata alla contrazione muscolare isometrica (senza movimento) e
riveste un ruolo minore rispetto alla termogenesi senza brivido.
La termogenesi è indotta anche dalla dieta (TID). In passato la TID veniva
denominata Azione Dinamico Specifica degli Alimenti (ADS). Si intende
l’incremento del dispendio energetico conseguente all'assunzione di alimenti.
In altre parole la TID rappresenta una extra energia che il corpo consuma in funzione
del fatto di avere assunto degli alimenti.
Questo dispendio extra di energia è dovuto ai processi di digestione e assunzione dei
nutrienti dell'alimento.
La TID varia in funzione della quantità e del tipo di alimento assunto ed è specifica
per ciascun nutriente: elevata per le proteine e gli aminoacidi, più bassa per i lipidi e i
glucidi. Esiste anche una termogenesi indotta conseguente all'assunzione di sostanze
nervine (tabacco, caffè, tè).
La termogenesi indotta dalla dieta rappresenta circa il 9 - 14 % del dispendio di
energia totale giornaliera di un individuo adulto e aumenta di circa il 10% il
metabolismo basale.
Anche il digiuno ha un effetto termogenetico. Nelle prime 24 ore di privazione
alimentare, il metabolismo è sostenuto dall'ossidazione dei trigliceridi e del glucosio
depositato nel fegato sotto forma di glicogeno.
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Con il passare del tempo, vista la modesta entità delle scorte di glicogeno epatico, la
gran parte dei tessuti (muscolo, cuore, rene ecc.) si adatta a utilizzare principalmente
acidi grassi, risparmiando glucosio che verrà destinato soprattutto al cervello e ai
tessuti anaerobici come i globuli rossi che per sopravvivere hanno bisogno di
glucosio: non possono, infatti, utilizzare gli acidi grassi a scopo energetico.
In simili condizioni le richieste cerebrali di glucosio ammontano a 4 g/ora mentre
quelle dei tessuti anaerobici si attestano a 1,5 g/ora.
Dal momento che il fegato non riesce a ricavare dalla glicogenolisi più di 3 g di
glucosio all'ora, è costretto ad attivare una via metabolica di emergenza: la
gluconeogenesi.
Tale processo consiste nella produzione di glucosio a partire dagli aminoacidi.
Qualora la privazione alimentare si prolunghi oltre le 24 ore, l'azione descritta nella
fase di adattamento prosegue con una progressiva accentuazione della
gluconeogenesi.
Gli aminoacidi necessari a soddisfare tale processo derivano dalla degradazione delle
proteine muscolari.
Poiché nell'organismo non esistono depositi proteici da utilizzare a scopo energetico,
il corpo, pur di sopravvivere al digiuno, è costretto a cannibalizzare i propri muscoli.
Tale processo si accompagna a una inevitabile riduzione della massa muscolare, con
conseguente comparsa di debolezza, apatia e acidità ematica legata alla produzione di
corpi chetonici.
L’utilizzo dei trigliceridi come combustibile porta a un incremento della liberazione
degli acidi grassi liberi che attivano la UCP1.
L’attività fisica induce la termogenesi perché svuota rapidamente i depositi muscolari
in glicogeno per cui si accede a quelli adiposi. La conseguenza è la formazione di un
gran numero di acidi grassi liberi che attivano la UCP1.
Un contributo lo offre anche un ormone prodotto dai muscoli durante l’attività fisica:
la irisina (l’ormone con l’effetto palestra).
Tale ormone, oltre che stimolare la formazione ossea, realizza a livello di tessuto
adiposo un meccanismo molecolare detto browning ovvero conversione della cellula
adiposa bianca in cellula adiposa bruna
(trans-differenziazione del tessuto
dell’organo adiposo da WAT a BAT).
La trans-differenziazione da WAT a BAT e viceversa
In generale non esistono depositi adiposi bianchi ma principalmente bianchi e non
esistono depositi adiposi bruni ma principalmente bruni. Esistono, in concreto,
depositi adiposi misti.
Nei depositi adiposi principalmente bianchi sono presenti piccole quantità di BAT e
nei depositi adiposi principalmente bruni sono presenti piccole quantità di WAT.
Come per tutte le cose ci sono delle eccezioni, infatti esistono siti specifici dove si
trova un solo citotipo: il tessuto adiposo bruno interscapolare e il tessuto adiposo
bianco periepididimale. Il WAT e il BAT svolgono funzioni diverse: il WAT
accumula, il BAT dissipa.
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Un carattere del tessuto adiposo è la plasticità che gli permette di adattarsi alle
diverse esigenze energetiche dell’organismo.
I grandi adipociti del tessuto adiposo bianco (WAT), secondo recenti studi, sono in
grado, in risposta a stimoli diversi, a convertirsi negli elementi cellulari più piccoli
del tessuto adiposo bruno (BAT) che bruciano le riserve di grasso attivando
meccanismi molecolari termogenetici.
I due citotipi (uniloculare e multiloculare) che costituiscono l’organo adiposo sono, in
concreto in grado di trans-differenziare in maniera fisiologica e reversibile da un
citotipo all’altro (Fig. 18).
Figura 18 Trans-differenziazione cellulare da WAT a BAT e viceversa – By V. Varlaro
I due tessuti hanno la capacità di trasformarsi l’uno nell’altro come accade in
condizioni di esposizione cronica al freddo: la quantità di tessuto adiposo bruno
nell’organo adiposo aumenta per una trans-differenziazione del WAT in BAT.
E come accade in casi di esposizione a diete obesogene: il BAT va incontro a transdifferenziazione in WAT. È ampiamente documentato che la quantità relativa di
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BAT aumenta negli animali esposti al freddo ed in quelli trattati con i -3 agonisti e
che il WAT aumenta negli animali sottoposti a dieta obesogena.
Le prospettive della terapia iatrogena dell’obesità
La capacità di trans-differenziazione dell’organo adiposo da WAT a BAT pone le
basi un futuro della terapia dell’obesità. Attualmente la trans-differenziazione
iatrogena da WAT a BAT è oggetto di ricerca da parte del mondo scientifico
internazionale. Sono allo studio soprattutto molecole 3-stimolanti.
La F.U. attualmente dispone di farmaci ad effetto termogenetico ma sono di scarso
aiuto per la terapia dell’obesità per la presenza di numerosi eventi avversi.
Le amine simpaticomimetiche indirette quali la tiramina, l'amfetamina, l'efedrina
hanno una scarsa azione sui recettori adrenergici ma la loro analogia strutturale con la
noradrenalina permette il trasporto dall'uptake 1 all'interno delle terminazioni
nervose.
Una volta all'interno delle terminazioni nervose, tali amine vengono accumulate,
grazie ad un trasportatore della MAO, in vescicole. Tale meccanismo si realizza per
uno scambio molecolare tra le amine e la noradrenalina.
Accade che alcune poltrone occupate dalla noradrenalina vengono occupate dalle
amine per cui la noradrenalina è costretta a non sedersi e a fuoriuscire dalle vescicole
per cui viene rilasciata nel citosol.
Una parte della noradrenalina citosolica viene degradata dalle MAO mentre il resto
sfugge dalla terminazione noradrenergica attraverso un processo di trasporto mediato
dall'uptake 1 andando ad agire sui recettori adrenergici post-sinaptici.
Gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina (antidepressivi triciclici:
desipramina) fanno aumentare i livelli di noradrenalina a livello di sinapsi per cui si
amplifica lo stimolo noradrenergico.
I NaRI (Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Noradrenalina) sono meglio
tollerati: l’unico farmaco in commercio è la reboxetina.
Anche la sibutramina interferisce con la ricaptazione della noradrenalina anche se
non è completamente chiaro il modello molecolare.
Per favorire la trans-differenziazione da WAT a BAT, al momento, è meglio
prescindere dai farmaci e fare riferimento all’elemento dietologico: dieta proteica o
iperproteica (massimo per due settimane), integrazione alimentare con aminoacidi
quali la tirosina (precursore della noradrenalina), all’elemento ambientale (abbassare
d’inverno di qualche grado la temperatura ambientale), all’elemento attività fisica
(Fig. 19).
La capacità di trans-differenziazione da WAT a BAT, inoltre, non prescinde
dall’elemento genetico: in alcuni soggetti è più spiccata rispetto ad altri.
Più BAT significa maggiore termogenesi senza brivido [Non Shivering
Thermogenesis (NST)],
significa favorire un metabolismo che determina
dimagrimento intaccando la massa adiposa che viene utilizzata per la produzione di
calore (Fig. 20).
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Figura 19 Fattori che stimolano la trans-differenziazione da WAT a BAT
Figura 20 Trans-differenziazione da WAT a BAT e dimagrimento
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