Classificazione delle materie prime

Sono da considerarsi “Materia Prima”:
i principi attivi
gli eccipienti
i contenitori
Classificazione delle materie prime
Secondo la funzione:
Principi attivi
Eccipienti
Materiali di confezionamento
• Secondo l’origine
–
–
–
–
Origine biologica
Origine biotecnologica
Minerale
Sintetica
• Secondo l’attività (valida per i principi attivi:
classificazione farmacologica)
CARATTERIZZAZIONE DELLE MATERIE PRIME
Le caratteristiche delle materie prime sono di
fondamentale importanza per assicurare la qualità di un
medicinale
Controlli usuali sulle materie prime
Identità
Titolo
Impurezze
Contaminazione microbiologica
Proprietà chimico-fisiche (es. solubilità, punto di fusione,
distribuzione granulometrica, scorrevolezza…)
CARATTERIZZAZIONE DELLE MATERIE PRIME
Finalità:
definizione e controllo di:
Funzionalità tecnologica: capacità di una materia prima di assolvere
una funzione fisico-meccanica nel prodotto finito.
Idoneità biofarmaceutica: capacità di garantire le caratteristiche
biofarmaceutiche del prodotto finito.
I parametri fisico-farmaceutici possono infatti influenzare anche nel
prodotto finito le caratteristiche:
fisico-tecnologiche
chimiche
biofarmaceutiche
e la stabilità fisica e chimica.
ECCIPIENTI
(sostanze inerti, veicoli, coadiuvanti…)
Agenti funzionali che influenzano:
La stabilità del principio attivo e della forma
farmaceutica
Il rilascio e assorbimento del principio attivo
La fabbricazione delle forme farmaceutiche
» Costituenti di base
» Sostanze che svolgono precise funzioni per la
fabbricazione dell forme farmaceutiche
Requisiti degli eccipienti per uso
farmaceutico
Qualità
Efficacia
Funzionalità
funzione svolta
Sicurezza
come viene svolta
Incidenti legati ad una cattiva
qualità degli eccipienti:
Nigeria (1990):
Sciroppo per la tosse contaminato con solventi; 109 morti
India (1990) e Bangladesh (1992)
Sciroppo di paracetamolo contaminato con dietilenglicole
(origine:glicole propilenico); molti morti.
Haiti (1996)
Glicerina contaminata con dietilenglicole; 80 bambini morti.
ECCIPIENTI: ASPETTI CRITICI
Diversità
- dell’origine (sostanze naturali, naturali ma
modificate, miscele di sostanze naturali, sostanze di
sintesi, sostanze organiche ed inorganiche)
- dei materiali di partenza
- dei processi di fabbricazione
- dei processi di controllo
La maggior parte degli eccipienti non sono
fabbricati specificatamente fin dall’inizio per
essere destinati ad un uso farmaceutico
La qualità di un prodotto è stabilita mediante
la definizione di specifiche ottimali.
Per specifiche ottimali si intende una o più
procedure analitiche che, associate ai limiti
di accettazione, definiscono le caratteristiche
qualitative (limiti d’impurezza e titolo del
principio attivo) del prodotto in esame.
Nelle farmacopee le specifiche di ciascun
prodotto sono raggruppate in monografie; i
metodi analitici e i reattivi utilizzati sono
invece riportati nei capitoli generali
MONOGRAFIE MATERIE PRIME
CAPITOLI:
titolo
massa atomica o molecolare
definizione e limiti del contenuto
produzione (questa sezione pone l’attenzione su aspetti
particolari del processo, sono istruzioni per i fabbricanti;
non sono sempre complete per l’intero processo)
caratteri (solubilità)
identificazione (uno o più saggi per verificare l’identità
del prodotto)
saggi e dosaggi (impurezze e limiti di accettabilità)
conservazione (solo quando sono richieste condizioni
particolari di conservazione)
etichette (indicazioni per dimostrare la conformità con
la monografia stessa)
avvertenze (pericoli quando si maneggiano determinate
sostanze)
impurezze (qualificate e rilevabili)
Il concetto di PUREZZA cambia nel tempo in
conseguenza dello sviluppo della chimica analitica
Si definisce IMPUREZZA ogni componente della
sostanza farmaceutica, ad esclusione dell’acqua, che
abbia una struttura chimica diversa da quella della
sostanza stessa
IMPUREZZE
SOSTANZE ESTRANEE: sostanze introdotte per
contaminazione accidentale o adulterazione.
Possono non esseere rilevate dai saggi di
Farmacopea.
IMPUREZZE TOSSICHE: composti
caratterizzati da una significativa attività
biologica indesiderata. Possono derivare dalla
sintesi della materia prima, dal processo di
preparazione della forma farmaceutica o dalla
degradazione del prodotto finito.
IMPUREZZE
SOSTANZE CORRELATE: sono sostanze strutturalmente
collegate ad una specifica materia prima, possono essere:
prodotti di degradazione identificati o non identificati (impurezze
che derivano dal procedimento di fabbricazione)
Impurezze che si formano durante il periodo di validità del
prodotto
CONTAMINANTI DI PROCESSO: sostanze identificate o
non identificate (con esclusione di quelle correlate e
dell’acqua) presenti nel prodotto finito. Comprendono
reagenti, prodotti inorganici, materie prime, solventi.
IMPUREZZE
PRODOTTI CONCOMITANTI: prodotti caratteristici di
molte sostanze: isomeri ottici, geometrici, prodotti da
biosintesi, che non sono considerate impurezze nel senso
della farmacopea (es. antibiotici costituiti da miscele di
diversi composti, isomeri ottici).
IMPUREZZE DI SEGNALE: sostanze che forniscono
informazioni sulla via sintetica seguita. Il produttore è tenuto
a distinguerle dalle ordinarie.
IMPUREZZE ORDINARIE: prodotti di reazioni secondarie
o di degradazione, che non hanno un’attività biologica
significativa e possono essere rilevate mediante i saggi di
Farmacopea.
IMPUREZZE
La definizione dei limiti per la presenza di
impurezze in sostanze farmaceutiche ha lo scopo di
contribuire alla produzione di medicinali di qualità
elevata (che rimangano tali per tutto il periodo di
validità) a costi ragionevoli.
La definizione di limiti per le impurezze delle
materie prime è un processo complesso durante il
quale dovrebbero essere presi in considerazione
numerosi fattori
IMPUREZZE
Il profilo di impurezza di una materia prima
farmaceutica è costituito dalla descrizione delle
impurezze presenti in un lotto campione della sostanza
e si riferisce ad uno specifico processo di produzione.
Comprende:
Identità delle impurezze o qualche riferimento
analitico se queste non sono identificate;
Limite di concentrazione di ciascuna sostanza
osservata
Classificazione di ciascuna impurezza identificata
FATTORI DA CONSIDERARE NELLA
DEFINIZIONE DEI LIMITI PER LE IMPUREZZE
Tossicologia della sostanza che contiene che contiene una
determinata quantità di impurezze e/o la tossicologia della
impurezza contenuta;
Via di somministrazione (topica, orale parenterale…)
Dose giornaliera (frequenza di somministrazione e quantità)
Tipo di popolazione (età e stato della malattia)
Farmacologia delle impurezze (se necessario)
Origine della sostanza (naturale, di sintesi, biotecnologica)
Durata della terapia
Possibilità di produrre una sostanza di qualità elevata a costi
ragionevoli per l’utilizzatore
DEFINIZIONE DEI LIMITI PER LE IMPUREZZE
Esempio
La glicerina è un solvente usato in molte forme farmaceutiche liquide.
Si può preparare in molti modi, usando diversi materiali di partenza, che
possono dare origine a impurezze diverse. In questi processi possono essere usati
ossidi di metalli pesanti, cloro gassoso, grassi animali, oli e anche zuccheri
(melassa di barbabietole).
I contaminanti che ne derivano possono essere:
metalli pesanti
composti clorurati
acidi grassi ed esteri
glucosio e aldeidi da degradazione degli zuccheri.
I limiti entro i quali le impurezze possono essere presenti nella glicerina per uso
farmaceutico sono definiti nella relativa monografia.
GLYCEROL
Glycerolum
(01/2008:0496)
Halogenated compounds: maximum 35 ppm.
To 10 ml of solution S add 1 ml of dilute sodium hydroxide solution R, 5 ml of water R and 50 mg of
halogen-free nickel-aluminium alloy R. Heat on a water-bath for 10 min, allow to cool and filter.
Rinse the flask and the filter with water R until 25 ml of filtrate is obtained. To 5 ml of the filtrate add
4 ml of alcohol R, 2.5 ml of water R, 0.5 ml of nitric acid R and 0.05 ml of silver nitrate solution R2
and mix. Allow to stand for 2 min. Any opalescence in the solution is not more intense than that in a
standard prepared at the same time by mixing 7.0 ml of chloride standard solution (5 ppm Cl) R, 4 ml
of alcohol R, 0.5 ml of water R, 0.5 ml of nitric acid R and 0.05 ml of silver nitrate solution R2.
Sugars. To 10 ml of solution S add 1 ml of dilute sulphuric acid R and heat on a water-bath for 5 min.
Add 3 ml of carbonate-free dilute sodium hydroxide solution R (prepared by the method described for
carbonate-free 1 M sodium hydroxide (4.2.2)), mix and add dropwise 1 ml of freshly prepared copper
sulphate solution R. The solution is clear and blue. Continue heating on the water-bath for 5 min. The
solution remains blue and no precipitate is formed.
Chlorides (2.4.4): maximum 10 ppm.
1 ml of solution S diluted to 15 ml with water R complies with the limit test for chlorides. Prepare the
standard using 1 ml of chloride standard solution (5 ppm Cl) R diluted to 15 ml with water R.
Heavy metals (2.4.8): maximum 5 ppm.
Dilute 8 ml of solution S to 20 ml with water R. 12 ml of the solution complies with limit test A. Prepare
the standard using lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Water (2.5.12): maximum 2.0 per cent, determined on 1.000 g.
Sulphated ash (2.4.14): maximum 0.01 per cent, determined on 5.0 g after heating to boiling and ignition.
PRODOTTI BIOLOGICI OTTENUTI CON LA
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE
La monografia generale P. E. 8 (e F.U.XII)
dà i requisiti generali per lo sviluppo e la
produzione di questi prodotti.
IMPUREZZE
Nel caso dei medicinali biotecnologici il livello
di impurezze presenti è un problema di grande
rilevanza in termini di Qualità, Sicurezza ed
Efficacia.
E’ necessario ridurre al minimo le impurezze
legate alla cellula ospite e al processo,
scegliendo un processo di produzione e
purificazione adeguato.
IMPUREZZE
Questo vale anche per le impurezze legate alla
proteina, come i prodotti di degradazione.
Preservare la struttura nativa della proteina è
essenziale non solo durante la produzione ma
anche nello stoccaggio e nella manipolazione.
Da questo punto di vista le proteine sono differenti
dai farmaci a basso peso molecolare perché sono
soggette a diversi tipi di reazione di degradazione a
livello della struttura primaria e delle strutture di
ordine superiore.
IMPUREZZE: AGGREGATI PROTEICI
Sono prodotti di degradazione problematici da affrontare sia
analiticamente che ai fini dell’attività di formulazione.
Con le tecniche analitiche attualmente a disposizione non è
possibile caratterizzare completamente gli aggregati.
In una forma di dosaggio possono coesistere diversi tipi di
aggregati in piccole quantità.
La difficoltà analitica è ancora maggiore per le forme
farmaceutiche a rilascio modificato o per i liquidi per infusione
(molto diluiti).
IMPUREZZE: AGGREGATI
Nonostante gli enormi progressi nella produzione e
formulazione di proteine terapeutiche, la
comprensione, individuazione e prevenzione della
formazione di aggregati proteici rimangono fra le
maggiori sfide in ambito farmaceutico.
Dal punto di vista clinico gli aggregati non solo
modificano l’efficacia, ma – anche in minime
quantità – possono causare problemi di sicurezza
compresa l’immunogenicità
Materie prime: requisiti di qualità relativi
alle impurezze
I requisisti di qualità sono riportati:
nelle monografie delle singole sostanze che prescrivono i
criteri di accettazione per le singole impurezze;
nella monografia generale “Sostanze per Uso Farmaceutico”
che dà indicazioni sulla qualificazione, identificazione e
dichiarazione delle impurezze.
SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO
monografia presente nel capitolo Monografie Generali
da applicare alle monografie di tutte le sostanze presenti
nella Farmacopea
l’autorità competente può decidere di applicare questa
monografia anche ad altre sostanze.
QUALIFICAZIONE:
il processo di acquisizione e valutazione dei dati
che stabiliscono la sicurezza biologica di una
singola impurezza o un determinato profilo di
impurezza al/ai livello/i specificati.
P.E. 8
Sostanze per uso farmaceutico
Tabella 2034.-1. – Dichiarazione, Identificazione e Qualificazione
delle impurezze organiche nelle sostanze attive
Uso
Dose massima
giornaliera
Uso umano ≤2 g /giorno
o uso umano
e veterinario
Uso umano
o uso umano > 2 g/giorno
e veterinario
Uso solo
veterinario
Non applicabile
Soglia di
dichiarazione
Soglia di
identificazione
Soglia di
qualificazione
> 0,05 per cento
> 0,10 per cento
o assunzione
quotidiana > di
1,0 mg (la più
bassa delle due)
> 0,15 per cento
o assunzione
quotidiana > di
1,0 mg (la più
bassa delle due)
> 0,03 per cento
> 0,05 per cento
> 0,05 per cento
> 0,1 per cento
> 0,2 per cento
> 0,5 per cento
SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE
PH. EUR. 8
Reporting threshold
Identification threshold
Qualification threshold
> 0.1 per cent
> 0.5 per cent
> 1.0 per cent
Table 2034.-2. – Reporting, identification and qualification of organic impurities
in peptides obtained by chemical synthesis
Specific thresholds may be applied for impurities known to be unusually potent or to
produce toxic or unexpected pharmacological effects.
If the individual monograph does not provide suitable control for a new impurity, a suitable
test for control must be developed and included in the specification for the substance.
The requirements above do not apply to biological and biotechnological products,
oligonucleotides, radiopharmaceuticals, products of fermentation and semi-synthetic
products derived therefrom, to crude products of animal or plant origin or herbal products.
Problemi emergenti: impurezze nei principi
attivi ottenuti per sintesi chimica
Nella attuale situazione socio-economica industriale
(globalizzazione) la presenza di impurezze nelle
materie prime fuori brevetto prodotte a livello
mondiale ha significativa importanza; infatti:
1. le impurezze descritte in una monografia di un
principio attivo sono quelle che si trovano nei
processi di sintesi nati al momento della stesura
della monografia;
2. le impurezze derivanti da processi di fabbricazione
diversi possono non essere le stesse e pertanto la
monografia può non essere in grado di garantire la
sicurezza d’uso di prodotti di qualsiasi origine.
PROCEDURA DI CERTIFICAZIONE
Certification of Suitability to monographs of the
European Pharmacopoeia (CEP)
E’ la procedura per la certificazione della adeguatezza
delle monografie della Farmacopea per il controllo
della purezza di un prodotto ottenuto mediante un dato
processo.
E’ un supporto all’uso delle monografie nella richiesta
per l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC)
di un medicinale.
Informazioni sulla procedura sono disponibili presso il
Segretariato o sul sito web EDQM
(http://www.pheur.org)
DRUG MASTER FILE (DMF)
E’ un documento contenente le informazioni necessarie a
dimostrare che la qualità della materia prima utilizzata è
adeguatamente controllata, tramite le specifiche proposte dal
richiedente.
Il DMF completo è noto soltanto al produttore della materia
prima ed alle autorità. Il richiedente (utilizzatore della sostanza)
conosce solo la parte aperta:
breve descrizione del metodo di fabbricazione
potenziali impurezze con eventualmente dati sulla tossicità
delle stesse
Farmacopea Ufficiale Italiana XII ed.
CONTENUTO
I.
II.
PREFAZIONE
PREFAZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA
EUROPEA
III. INTRODUZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA
EUROPEA
IV. COMMISSIONE PERMANENTE PER LA REVISIONE E LA
PUBBLICAZIONE DELLA FARMACOPEA UFFICIALE
V. COMMISSIONE DELLA FARMACOPEA EUROPEA
VI. CONTENUTO DELLA XII EDIZIONE
(segue)
Farmacopea Ufficiale XII ed.
CONTENUTO
•CAPITOLI GENERALI
1. Prescrizioni generali
1. Prescrizioni generali della Farmacopea Europea
1. FU1 Prescrizioni generali della Farmacopea Ufficiale
2. Metodi di analisi
2.1. Apparecchiature
2.2. Metodi generali fisici e fisico-chimici
2.3. Identificazione
2.4. Saggi limite
2.5. Saggi
2.6. Saggi biologici
2.7. Dosaggi biologici
2.8. Metodi generali di farmacognosia
2.9. Saggi e procedimenti tecnologici
3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori
3.1. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori
3.2. Contenitori
4. Reattivi
5. Argomenti generali
(Segue)
Farmacopea Ufficiale XII ed.
CONTENUTO
1.
2.
3.
4.
5.
CAPITOLI GENERALI
Prescrizioni generali per la consultazione della
Farmacopea
Metodi di analisi (apparecchiature,
identificazione, saggi, procedimenti tecnologici,…)
Materiali usati nella fabbricazione dei contenitori
e contenitori
Reattivi
Argomenti generali (sterilità, vaccini, interferoni,
radionuclidi, armonizzazione delle farmacopee,..)
Come leggere la farmacopea
P.E. e F.U.I.
I testi :
◊ Prescrizioni generali,
◊ Monografie generali,
◊ Monografie di forme farmaceutiche,
◊ Monografie di singole materie prime,
◊ Monografie di preparazioni farmaceutiche specifiche
sono tra loro complementari.
***
Nella produzione di un medicinale si deve identificare le monografie
di carattere generale che si applicano alle singole monografie di
materie prime;
inoltre si deve considerare che ogni preparazione specifica deve
soddisfare ai requisisti definiti dalla pertinente monografia
generale di forme farmaceutiche.
ARMONIZZAZIONE
Raggiungere armonia
cioè
Ottenere un accordo basato su
comparazioni oggettive e su chiare
indicazioni delle differenze
Armonizzazione delle Farmacopee
ovvero
Armonizzazione di:
Standard di riferimento
Specifiche delle monografie
Metodi analitici
Criteri di accettazione
Pharmacopoeial Discussion Group
(PDG)
Nasce nel 1990 e nel 1991 si inserisce nel
contesto più ampio delle ICH
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION Of Technical
Requirements For Registration of Pharmaceuticals for human use (ICH)
Individuare gli argomenti da armonizzare
principi attivi
eccipienti
metodi generali e saggi
Individuare le procedure da seguire
Attivare quanto risulta dal processo di
armonizzazione
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION Of Technical
Requirements For Registration of Pharmaceuticals for human use (ICH)
Creata nel 1990 dalle autorità della regolamentazione farmaceutica
e dalle industrie farmaceutiche della UE, USA e Giappone allo
scopo di definire le norme da applicare per la messa a punto
di nuovi medicinali.
Riunisce 17 paesi con elevato livello economico; circa il15% della
popolazione mondiale e il 90% del volume di affari.
Pubblica direttive che precisano le condizioni tecniche da
rispettare per alcune fasi specifiche del processo di
omologazione. Le direttive sono:
elaborate da esperti
riflettono un elevato livello scientifico all’avanguardia della
tecnologia
La segreteria è assicurata dalla IFPMA (Federazione
internazionale delle associazioni dei produttori farmaceutici)
PROTAGONISTI DELLA ARMONIZZAZIONE
Autorità Regolatorie:
Europa
USA
Giappone
ICH
Industrie delle tre Aree
Farmacopee:
Farmacopea Europea
Farmacopea degli Stati Uniti
Farmacopea giapponese
PDG
FARMACOPEA
Uniformità
dell’origine e della
qualità delle
materie prime
Uniformità della
qualità e della
composizione delle
forme farmaceutiche