“metalli pesanti”: cambiamento della Farmacopea

Change metalli pesanti EP - 12 gen 2017
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Test “metalli pesanti”: cambiamento della Farmacopea Europea (EP) a
partire dalla 9a edizione
A partire dalla nona edizione della Farmacopea Europea, in vigore dal 1 Gennaio 2017, il
riferimento ai test “metalli pesanti”, molto comuni nei panel analitici richieste per la valutazione di
eccipienti e materie prime, sono stati cancellati dall’elenco dei test presenti all’interno delle
monografie.
I metodi finora descritti in EP 2.4.8 sono stati storicamente l’approccio di riferimento per l’analisi dei
metalli pesanti. Si tratta di metodi basati su tecniche di chimica convenzionale di natura
colorimetrica, con un limite stimato di circa 10-50ppm.
E’ riconosciuto che questo approccio è ampiamente superato dallo stato dell’arte analitico e che i
dati ottenibili da test limite di questo tipo non sono più considerabili adeguati per tenere sotto
controllo il livello di elementi potenzialmente tossici; per questo è opportuno implementare metodi
strumentali più moderni per la loro valutazione.
Il cambiamento della Farmacopea Europea si inserisce in un contesto più ampio di evoluzione
dello scenario regolatorio relativo alla valutazione delle impurezze elementari, che coinvolgono
oltre alla Farmacopea Europea (EP) anche la Farmacopea Americana (USP) e l’ICH (International
Conference of Harmonization)
Quali sono i cambiamenti introdotti dai nuovi requisiti di valutazione delle impurezze
elementari?
La nuova strategia di approccio alle impurezze elementari, confrontato al precedente approccio
basato sul test dei metalli pesanti, prevede valutazioni elemento-specifiche, estende il panel di
elementi di cui è richiesta la valutazione e richiede limiti di rilevabilità più bassi.
Quali cambiamenti sono avvenuti a livello di Farmacopea Europea (EP)?
Nel dettaglio a partire dalla nona edizione (in vigore dal 1 Gennaio 2017) il riferimento al capitolo
generale 2.4.8 “Heavy Metals” è stato rimosso dalle tutte le monografie delle singole sostanze, con
l’esclusione di quelle a solo uso veterinario. La Farmacopea comprende due capitoli sulle modalità
di valutazione delle impurezze elementari, il capitolo 5.20 ”Metal catalyst or metal reagent residue”
e 2.4.20 “Determination of metal catalyst or metal reagent residue”
Il capitolo generale 5.20 definisce limiti per 14 elementi catalizzatori tipici delle sintesi
farmaceutiche, classificando gli elementi in tre classi di rischio in base al loro livello di tossicità,
dalla Classe 1 (elementi più tossici) alla Classe 3 (elementi meno tossici).
Il capitolo 2.4.20 dà indicazione sulle modalità di preparazione dei campioni e sulle tecniche
analitiche da applicare, specificando che i metodi devono essere verificati su ciascuna matrice
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prima di essere applicati, in particolare è richiesto che venga valutata la convalidata sia la
preparativa del campione che l’analisi strumentale se non compendiali.
La finestra temporale prevista dalla Farmacopea Europea per raggiungere la conformità è di 6
mesi dalla data di pubblicazione.
Quale sono le proposte e gli approcci possibili per affrontare questo cambiamento?
Dalle valutazioni dei nostri esperti e dal confronto con i nostri clienti sono emersi diversi approcci
che le aziende stanno seguendo in questa fase per gestire il cambiamento, di seguito presentate
evidenziandone le principali caratteristiche, i punti di forza e gli aspetti potenzialmente critici.
Test secondo EP 2.4.8 (ed. 8 della Farmacopea) Continuare ad applicare il metodo colorimetrico
comporterà un riferimento compendiale che è diventato dal 1 Gennaio 2017 obsoleto, inoltre come
riportato questi metodi non sono considerati adeguati rispetto allo stato dell’arte analitico. Questo
approccio non garantisce la conformità ai requisiti correnti della Farmacopea e se adottato per
gestire temporaneamente la fase di cambiamento è opportuno che la sua applicazione sia
temporalmente il più limitata possibile per passare ad approcci più evoluti.
Screening metalli pesanti secondo metodo Eurofins. Questo approccio è proposto da Eurofins
BioPharma Product Testing Italy per gestire la fase di transizione a una piena applicazione dei
requisiti EP. La proposta prevede l’esecuzione del test
i campioni con le modalità precedentemente descritte dai vari metodi descritti in EP 2.4.8, a cui
segue un’analisi strumentale con ICP/OES mediante un metodo interno per la determinazione di
As Hg, Pb e Cd. L’analisi prevede una retta di calibrazione a tre punti, il test di campioni arricchiti e
l’espressione del risultato come test limite.
Questo approccio non permette di rivendicare la conformità ai requisiti EP ma fornisce dati analitici
strumentali sicuramente più affidabili rispetto a quelli che possono essere ottenuti per via
colorimetrica. L’utilizzo della tecnica ICP/OES permettere una esecuzione più rapida delle analisi
vista la forte richiesta di analisi ICP/MS.
Screening analitico ICP/MS per la determinazione delle impurezze elementari (14-24-41 elementi).
L’approccio di screening esteso permette di valutare la presenza di un ampio panel di impurezze
elementari (sono disponibili metodi che prendono in considerazione 14, 24 o 41 elementi) e
approcci personalizzati possono essere implementati. Per valutare l’accuratezza campioni arricchiti
verranno preparati per ogni elemento; al 70% e il 150% della specifica (fornita dal cliente, oppure
si utilizzeranno i livelli di specifica riportati nelle tabelle A.2.2 in ICHQ3D per i metalli indicati; per i
metalli non indicati verrà utilizzato il valore worst case).
L’obiettivo dello screening è determinare semi- quantitativamente la presenza di elementi possibile
fonte di rischio in una specifica matrice e stimarne la concentrazione. L’applicazione di un metodo
di screening non può garantire in tutti i casi la conformità ai requisiti EP (come anche a quelli USP
e ICH) rendendo necessario l’implementazione e la convalida di uno specifico metodo analitico.
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Implementazione e convalida di un metodo analitico matrice-specifico. L’implementazione di un
metodo specifico sulla specifica matrice e la sua convalida permettono di soddisfare in modo pieno
i nuovi requisiti della Farmacopea Europea, e in modo combinato anche quelli di USP e ICH. La
convalida può essere impostata a seconda del contesto e delle esigenze come convalida di un
metodo quantitativo o convalida di un test limite.
La scelta degli elementi da includere nel metodo può essere personalizzata, per la convalida di un
metodo quantitativo solitamente il protocollo di convalida include la stima del LOQ e la valutazione
di range, specificità, accuratezza, precisione e robustezza, ma può essere adattato e integrato per
recepire procedure e requisiti specifici del cliente.
Eurofins BioPharma Product Testing Italy è a vostra disposizione per approfondire il
tema e valutare le possibili applicazioni alla vostra realtà.
Per maggiori informazioni potete contattare il vostro riferimento abituale o i nostri
laboratori:
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