PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE

Lezione di Neurologia
25/10/02
Prof Ferrarese
PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE
Sono patologie sempre più frequenti perché sono legate all’invecchiamento.La maggior parte di
queste aumenta soprattutto negli ultimi anni di vita, e poiché, come sapete, l’età media della
popolazione è in continuo aumento, sono patologie in aumento; per molte di queste non ci sono
ancora terapie efficaci, quindi sono patologie che hanno un peso molto importante. Erano patologie
che un tempo erano relegate a brevi capitoli nei diversi sistemi e non si sapeva nulla sui meccanismi
che portavano a queste malattie. Si parlava di AMIOTROFIA, che stava ad indicare che le cellule
nervose ad un certo punto non funzionavano più, quindi era un termine molto vago. Invece negli
ultimi 20 anni è cambiato molto lo scenario, sono stati fatti progressi nella comprensione dei
meccanismi di queste patologie e in alcuni casi abbiamo anche delle terapie efficaci. E’ comunque
un argomento ancora in evoluzione, per questo era giusto farvi una lezione introduttiva generale che
focalizzi bene le caratteristiche di queste malattie e anche i loro meccanismi di eziologia.
CARATTERISTICHE GENERALI
Innanzi tutto dal punto di vista clinico dobbiamo sospettare di essere d fronte ad una malattia di tipo
neurodegenerativo quando:
CARATTERISTICHE CLINICHE
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esordio insidioso; insidioso vuol dire che non si può datare un preciso momento in cui sono
iniziati i disturbi, ma questi si sono manifestati in maniera molto subdola, progressiva,
nell’arco di qualche mese o addirittura di qualche anno. Questa modalità di esordio è molto
importante.
Decorso lungo e progressivo; progressivo vuol dire che vi è un costante aggravamento della
patologia. Questo aggravamento costante fa pensare che vi sia in atto un meccanismo
appunto neurodegenerativo in cui le cellule nervose un po’ alla volta divengono amorfe. Un
altro dato è
Correlazione con l’età. Si manifestano in età avanzata, però in genere nelle forme che
tendono ad essere più grave, questa realtà può essere anticipata e in alcune forme gravi
l’esordio è addirittura in età giovanile.
Simmetria bilaterale dei sintomi e segni. In genere la sintomatologia ed anche i segni
obiettivi tendono ad essere bilaterali; ci può essere un esordio limitato ad un lato del corpo
di un determinato sintomo, però in genere deve essere bilaterale dopo un po’ di tempo.
Questa simmetria è un altro sintomo che è un processo diffuso, quindi non è legato a
qualcosa di focale ma è un processo neurodegenerativo diffuso.
Queste sono le caratteristiche cliniche comuni a queste forme. C’è da dire che sono state evidenziate
dai quadri clinici diversi dei pazienti colpiti, ma spesso ci può essere un overlap, una terza
sovrapposizione di sintomi tra una forma e l’altra, come vedremo poi.
CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE
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Coinvolgimento di determinati sistemi neuronali a volte tra loro correlati; per esempio nella
malattia di Parkinson è coinvolto un particolare sistema neuronale ed i neuroni
dopaminergici della sostanza nera sono quelli che degenerano e danno il quadro clinico. A
volte sono più sistemi che sono colpiti, ad esempio nella Sclerosi Laterale Amiotrofica si ha
una degenerazione del primo e del secondo motoneurone, cioè del motoneurone spinale e di
quello corticospinale, due sistemi che sono tra loro collegati.
Progressiva rarefazione neuronale. Il substrato anatomico in questa manifestazione clinica è
una rarefazione neuronale, cioè le cellule si distruggono un po’ per volta con meccanismi
più tipici dell’apoptosi che della necrosi. Conoscete già la distinzione tra questi due
meccanismi: l’apoptosi indica che sono le cellule che mettono in atto un programma di
morte programmata, perché non è un evento ictale che toglie completamente l’energia, ma è
qualcosa di lento che porta ad alterazioni metaboliche iniziali della cellula che poi innesta
questo programma di apoptosi.
Non vi è una evidente reazione infiammatoria; cioè può esserci una certa risposta
infiammatoria, comunque limitata, che cerca per esempio di eliminare i prodotti
dell’apoptosi e della degradazione o l’accumulo di proteine. Questo non è però l’evento
centrale della patologia, anche se in qualche caso, ad esempio l’Alzheimer, può contribuire
in qualche modo alla patologia. Non è un classico quadro infiammatorio con accumulo di
linfomonociti come nelle patologie con patogenesi infiammatoria, per esempio nella
Sclerosi Multipla o nelle Encefaliti.
Spesso abbiamo deposito di materiale proteico anomalo e si sta sempre più evidenziando
che nelle varie patologie degenerative si accumulano particolari proteine; sono proprio
queste coinvolte nei meccanismi patogenetici e sarà proprio il tipo di proteine che si
accumula e il tipo di distretto in cui si accumula, cioè le cellule in cui si accumula, che
condizionerà il quadro clinico.
CARATTERISTICHE GENETICHE
Ci sono anche alcune caratteristiche genetiche molto importanti:
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Ci sono rare forme che hanno un’EREDITARIETA’ MENDELIANA; in genere sono forme
poco frequenti e la maggior parte sono forme dominanti, che implicano l’acquisizione di una
mutazione che porta a qualcosa di tossico per la cellula e quindi all’accumulo di una
proteina anomala, perché mutata.
In molti casi ci può essere EREDITARIETA’ MATRILINEARE; matrilineare vuol dire che
è legata ad alterazione del DNA mitocondriale, che è ereditato quasi interamente dalla
madre perché i mitocondri sono quasi tutti nell’oocita. Può esserci una mutazione del DNA
mitocondriale o dei suoi polimorfismi, quindi alcuni enzimi codificati dal DNA
mitocondriale funzionano in maniera anormale, perciò con l’invecchiamento posso avere
delle disfunzioni che si manifestano tardivamente. Se sono patologie che insorgono in tarda
età, anche se sono legate a fattori genetici, ci vuole comunque tempo perché si manifestino e
quindi sono evidentemente suscettibili anche ad influenze ambientali.
I polimorfismi genetici, variazioni normali nella popolazione, possono predisporre dei
soggetti a sviluppare queste malattie, ma sono solo dei fattori di rischio, quindi ci sono poi
altri determinanti che si manifestano con gli anni.
Ci sono forme sporadiche dove non si riesce ad identificare ereditarietà vera e propria.
Vi mostro ora una classificazione estratta dall’Addams, ma ce ne sono tante sui diversi libri, utile
clinicamente perché in genere queste indicazioni di patologie sono carpite da definizioni cliniche,
cioè i neurologi già nel secolo scorso descrivevano particolari casi e in alcuni casi davano il loro
nome alle patologie che descrivevano per primi e sono rimaste classificate in questo modo, anche se
poi si è visto che alcune forme potevano essere accumulate per analoghe alterazioni genetiche, o
viceversa che la mutazione dello stesso gene può dare quadri clinici molto diversi. Queste
classificazioni basate soprattutto sulla clinica sono utili perché il primo approccio alle patologie è di
tipo clinico, i sintomi che presentano i pazienti, ma vanno ripensate, quando poi le studierete, anche
sulla base di più nuove classificazioni genetiche. Questa è comunque abbastanza complessa ed ho
evidenziato il fatto che qui sono messe in luce le sindromi o le caratteristiche cliniche prevalenti,
cioè:
• GRUPPO 1: sindromi caratterizzate da un quadro di demenza progressiva, cioè il
sintomo fondamentale è la demenza, la perdita delle funzioni superiori della
memoria, dell’orientamento e delle funzioni psicologiche così isolate.
• GRUPPO 2: caratterizzato da demenza, però si associa ad altri segni e sintomi
neurologici, soprattutto della motilità, che accompagnano inevitabilmente la
demenza.
• GRUPPO 3: patologie legate ad alterazioni solo dei movimenti, soprattutto di tipo
extrapiramidale, alterazioni della postura e dei movimenti. Qui è compresa anche la
malattia di Parkinson, anche se, per esempio, in una quota di Parkinsoniani può
essere associata demenza, quindi possono esserci delle sovrapposizioni tra queste
categorie.
• GRUPPO 4: sindromi caratterizzate da atassia progressiva, quindi sintomo
fondamentale è una disfunzione cerebellare.
• GRUPPO 5: sindromi caratterizzate da debolezza muscolare ed atrofia, quindi si
richiama il sistema piramidale e/o addirittura dei motoneuroni spinali; con atrofia vi
è quindi sempre un coinvolgimento periferico e del motoneurone spinale, a volte
anche dei sistemi sensitivi
• GRUPPO 6: sindromi caratterizzate da paraplegia spastica senza amiotrofia, cioè la
degenerazione riguarda solo il sistema piramidale.
• GRUPPO 7: sindromi caratterizzate da cecità progressiva ed aftalmoplegia;
colpiscono quindi la retina, il nervo ottico oppure la motilità oculare estrinseca.
• GRUPPO 8: sindromi caratterizzate da sordità neurosensoriale, colpiscono i sistemi
uditivi.
Alcune di queste ultime patologie sono magari trattate dall’oculista o dall’otorino ed in ogni caso
sono sottolineate le forme più frequenti ed importanti che vanno riconosciute. Voi dovrete ricordare
le principali categorie, non tutte.
Oggi ci soffermeremo oltre che su una spiegazione dei meccanismi comuni e di quelli che portano a
queste patologie, su qualche quadro clinico che descriveremo oggi e poi sarà finita lì; invece
riprenderemo in 2 lezioni a parte le 2 patologie principali per importanza, frequenza e complessità,
anche perché ci sono terapie nuove, cioè l’Alzheimer, con inquadramento generale delle demenze, e
le forme extrapiramidali soprattutto il Parkinson.
Oggi vedremo queste forme di alterazione della motilità come la Sclerosi Laterale Amiotrofica o le
Atassie Progressive. Quando farete le neuropatie vi sarà descritto anche questo quadro di
Neuropatie Sensitivo Motorie, che è giusto descrivere insieme alle neuropatie perché hanno quadri
clinici che richiamano le neuropatie e con cui entreranno in diagnosi differenziale. Oggi parleremo
delle forme di Atassia.
QUADRI ANATOMO-PATOLOGICI
In queste forme neurodegenerative ritroviamo degli inclusi, corpi, sferoidi, accumuli di materiale
anomalo che si formano perché precipitano particolari proteine; con la biologia molecolare si è
scoperto cosa erano queste proteine e come erano fatte, sono state clonate ed in alcuni casi sono
state trovate loro mutazioni.
Esempio: in un preparato di cervello di Alzheimer si vede, a parte la rarefazione neuronale, una
placca senile in mezzo ed un vaso con attorno un alone arancione che indica un deposito di
materiale che è stato chiamato AMILOIDE perché prende la colorazione dell’amido, e da lì è stata
estratta la proteina BETA AMILOIDE. Nello stesso tempo si è visto che all’interno dei neuroni vi
erano delle proteine un po’ anomale, in particolare i neurofilamenti e le neurofibrille che venivano
conglobate tra di loro a formare i neurofibrillary tangles o grovigli neurofibrillari, che assumevano
particolari coloranti. Questo aggrovigliamento di neurofilamenti intracellulari è legato ad una
alterazione di un’altra proteina chiamata TAU, che fa da ponte tra i neurofilamenti. Queste 2
proteine sono quindi fondamentali perché sono implicate nella patogenesi dell’Alzheimer.
Nella malattia di Parkinson invece già i primi anatomopatologi descrivevano dei corpi intracellulari,
i CORPI DI LEWY. Circa 7-8 anni fa si è scoperto che in questi corpi era presente una proteina
chiamata ALFA SINUCLEINA che può mutare nei casi di Parkinson Familiare. Uno studio
genetico compiuto su tutti i componenti di una famiglia affetti da Parkinson familiare a Contursi, un
paese della Calabria, ha evidenziato il locus genetico che mappava per una proteina chiamata
aSINUCLEINA, mutata nel Parkinson Familiare, ma che è presente anche nel Parkinson sporadico,
di gran lunga il più frequente.
Queste proteine si trovano quindi sia nelle rare forme ereditarie, dove ci possono essere loro
mutazioni, sia nelle forme sporadiche e lo studio delle forme genetiche ci ha aiutato a capire come
mai nelle forme sporadiche questa proteina si deposita anche se non mutata.
Tra le proteine è importante l’UBIQUITINA, proteina ubiquitaria perché presente ovunque col
compito di degradare strutture delle cellule che devono essere riciclate. Grossi complessi della
cellula subiscono l’attacco delle molecole di ubiquitina che, attaccandosi alle proteine da
distruggere, fanno sì che vengano riconosciute da un apparato della cellula chiamato proteosoma
che le digerisce formando pezzettini più piccoli, gli aminoacidi. Se questi meccanismi di
degradazione si alterano, c’è accumulo di ubiquitina. L’ubiquitina stessa manca in certi neuroni
dove si depositano altre proteine, comunque trovare l’ubiquitina è un reperto abbastanza frequente.
Questa classificazione che vi presento è basata sul tipo di gene alterato e sulla conseguente proteina
che si può accumulare:
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Patologie da PRIONI: la proteina cellulare normale PrP (prion protein), codificata sul
cromosoma 20, può essere mutata, come abbiamo visto nel Creutzfeldt-Jacob
Familiare, nella Fatal Family Insonnia e nella malattia di Gerstmann-StrausslerScheinker, oppure può essere trasmessa la proteina patologica dall’esterno come la
nuova variante legata all’Encefalopatia bovina e il Creutzfeldt-Jacob iatrogeno
(quando l’ipofisi è usata come fonte di ormoni oppure in trapianti di dura). Tutto
questo porta alla deposizione in placche di questa proteina, alla neurodegenerazione di
tipo spongiforme e ad un quadro clinico un po’ diverso a seconda della sede del
deposito.
ALZHEIMER: si riconoscono 3 diverse mutazioni del gene APP (amyloid precursor
protein). In alcuni rari casi possiamo avere la mutazione di questo gene con accumulo
di un frammento del precursore Ab o bAMILOIDE che si deposita nelle placche.
Possono mutare le proteine PS (presenilina) 1 e 2; quelle di tipo 1 sono le più
frequenti in tanti casi di Alzheimer Familiare, una patologia simile all’Alzheimer
sporadico che esordisce in età più precoce e la mutazione, anche se non della APP,
comporta comunque l’accumulo di bAmiloide.
PARKINSON (PD): sono stati identificati alcuni geni tra cui i più recenti sono PARK
1, 2, 3 e 4. Ci sono 4 forme familiari: la prima identificata è dovuta alla mutazione
dell’ aSINUCLEINA che comporta Parkinson autosomico dominante; ci sono altre
forme ereditarie recessive legate a mutazioni di altre proteine, per esempio della
•
•
PARKINA sul cromosoma 6, che fanno comunque precipitare la aSinucleina nei
corpi di Lewy, inclusioni intraneuronali presenti nelle cellule della sostanza nera.
DEMENZA FRONTO-TEMPORALE (FDT): sono forme di demenza precoce, con
aprassia molto spiccata, le cui caratteristiche cliniche verranno descritte in una lezione
a parte. In questo caso c’è una mutazione del gene della proteina TAU (si parla anche
di TAUPATIE) oppure può esserci la mutazione della aSINUCLEINA.
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (ALS): sono patologie in cui degenera il
primo e secondo motoneurone. Ci sono rare forme genetiche di cui non abbiamo
ancora identificato il gene; nel 5% dei casi di ALS c’è invece un’ereditarietà legata ad
alterazione della proteina SuperOssidoDismutasi (SOD) per mutazione del gene
presente sul cromosoma 21: la mutazione è di tipo missense, cioè cambiano alcuni
aminoacidi. La forma è di tipo autosomico dominante, per cui la proteina che si
accumula in inclusioni intracellulari simili a corpi di Lewy acquisisce una funzione
anomala e degenera in particolari sistemi neuronali.
Un altro ampio gruppo di patologie è caratterizzato da POLIGLUTAMINA, cioè espansione di
triplette di Dna che comporta la ripetizione in più volte di un aminoacido in una proteina. Per
poliglutamina si intende quindi una ripetizione all’interno di una proteina di glutamina, codificata
dalla tripletta CAG che si espande nel Dna. A seconda del gene in cui avviene l’espansione di
triplette ci sono diverse patologie, con quadri clinici molto diversi tra loro e che per questo
appartengono a diverse categorie nella classificazione appena vista.
Per esempio:
•
•
ATROFIA DENTATO-RUBRO-PALLIDO-LUYSIANA (DRPLA): patologia che colpisce
il nucleo dentato, il nucleo rosso e quello subtalamico di Luys e che avrà quindi
sintomatologie di tipo extrapiramidale.
ATROFIE SPINOCEREBELLARI sono patologie dovute ad altre proteine con
poliglutamina, con quadri clinici diversi che rientrano nel gruppo delle atassie.
Vedete quindi che la situazione complica molto la vita a chi deve studiare queste patologie, però
sono importanti e dobbiamo sapere a che punto siamo con le loro diagnosi.
Cominciamo a descrivere qualche forma che comporta alterazioni di movimenti con debolezza
muscolare e atrofia.
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
E’ anche detta malattia di Charcot.
E’ una malattia molto grave, invalidante, caratterizzata da un esordio subdolo e progressivo di
un’atrofia muscolare che prevale in genere a livello distale, soprattutto alle mani, ma che può anche
colpire gli arti inferiori: alle mani si nota più intensamente perché è un’atrofia dell’eminenza tenar e
ipotenar, degli interossei, ed è accompagnata da debolezza della mano. A volte può colpire i
muscoli del volto oppure la lingua (si vede una lingua con le pliche ben in evidenza).
La malattia è progressiva e nel giro di pochi anni l’atrofia è accompagnata da fascicolazioni, cioè
contrazioni di singole unità motorie che non sono in grado di far muovere l’arto, cioè contrarre il
muscolo, ma che si vedono come dei “guizzi” sotto la pelle che colpiscono soprattutto i muscoli che
vanno incontro ad atrofia.
All’esame obiettivo si nota che coesistono segni di patologia del nervo periferico o dei motoneuroni
periferici (atrofia muscolare, fascicolazioni, ipostenia e debolezza) con segni di lesione al
motoneurone centrale (iperriflessia e segno di Babinski positivo).
La forma CLASSICA colpisce tutto il corpo, i 4 arti. L’esordio è progressivo e nel giro di 5-6 anni
il paziente diventa inabile, non riesce più a camminare. La malattia può colpire la muscolatura
respiratoria e il paziente va incontro ad insufficienza respiratoria che spesso lo porta a morte.
Oggigiorno questi pazienti vengono curati meglio ricorrendo addirittura alla respirazione assistita
con ventilatori o concentratori di ossigeno. La malattia può colpire i muscoli della faringe e
comportare una disfagia: il paziente non riesce più ad alimentarsi per cui si procede alla
gastrostomia per alimentarlo artificialmente.
Oggigiorno c’è molto dibattito sull’utilità di questi interventi di tipo invasivo, però la malattia è
tragica in quanto il paziente vede perdere tutte le proprie funzioni, una alla volta, mantenendo una
normale intelligenza e le sensibilità intatte.
La variante BULBARE è una patologia ancora più grave della classica. Sono colpiti i motoneuroni
ed i nuclei dei nervi cranici bulbari, tra cui l’ipoglosso, il vago, il glossofaringeo, quindi i sintomi
all’esordio saranno di tipo bulbare, per esempio disturbi di deglutizione, disfonia e anche disturbi
respiratori.
La variante di PATRIKIOS è una forma meno grave, che può durare anche 10 anni o più.
E’ una forma pseudopolinevritica, cioè all’esordio può simulare una polinevrite con disturbi di
stenia distale agli arti inferiori, mentre l’atrofia ed i segni piramidali sono poco evidenti.
DIAGNOSI:
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SEGNI/SINTOMI
ß
ß
ß
ß
ß
-
DEBOLEZZA
ATROFIA MUSCOLARE
IPERRIFLESSIA
SPASTICITA’ DELL’IPERTONO
PROGRESSIONE OVERTIME cioè nel tempo (esordio progressivo di questi
disturbi)
ESAMI
ß
ß
ß
ß
ß
ELETTROMIOGRAFIA EMG che evidenzia un quadro neurogeno: quando si
mette l’ago e si fa contrarre il muscolo, non si riesce a raggiungere l’interferenza,
cioè a reclutare qualche unità motoria perché sono troppo poche anche se hanno
potenziali più ampi e polifasici. Dal momento che sono morti dei motoneuroni, i
superstiti vanno ad innervare le unità motorie denervate poiché il muscolo è
integro (la patologia è dei motoneuroni, non del muscolo). I pochi motoneuroni
rimasti ampliano il loro territorio di innervazione, le unità motorie sono più
grosse e i numero inferiore, quindi i potenziali sono più ampi.
VELOCITA’ DI CONDUZIONE non è rallentata perché non è patologica nel
nervo.
NEUROIMAGING: la RMN si usa per la diagnosi differenziale. Per esempio se
ci sono segni piramidali agli arti inferiori, segno di Babinski, iperriflessia e
atrofia alle mani, dobbiamo escludere patologie (come tumori o ernie)
compressive a livello midollare che interrompono e danneggiano le vie lunghe
piramidali e determinano deficit periferico compromettendo i motoneuroni: ci
saranno spasticità, segni centrali agli arti inferiori e segni periferici agli arti
superiori.
BIOPSIA MIDOLLARE si esegue in alcuni casi.
NEUROPATOLOGIA per studiare il quadro patologico.
La diagnosi si fa con tutte queste indagini ed in base alla frequenza dei segni e sintomi presenti in 1
o più regioni:
-diagnosi SOSPETTA: segni del motoneurone inferiore spinale (LMN), cioè atrofia o fascicolazioni
in 1 sola regione + segni del motoneurone superiore (UMN) in 1 sola regione;
-diagnosi POSSIBILE: segni di LMN e UMN contemporaneamente in 1 regione;
-diagnosi PROBABILE: segni di LMN e UMN in 2 regioni;
-diagnosi DEFINITIVA: segni di LMN e UMN in 3 regioni.
MECCANISMI PATOGENETICI
Con la scoperta della mutazione SOD si sono fatte delle ipotesi patogenetiche in gran parte
confermate.
SOD (superossidodismutasi) è una proteina che trasforma il superossido in acqua ossigenata,
detossificando i radicali liberi.
La proteina anomala SOD invece determina un eccesso di acqua ossigenata e quindi un accumulo di
radicali liberi all’interno della cellula, i quali interagiscono con i trasportatori del glutamato. Il
glutammato liberato dai neuroni entra nella cellula tramite dei trasportatori, i quali funzionano
contro un gradiente di concentrazione, hanno quindi bisogno di energia, e possono essere facilmente
inattivati dai radicali dell’ossigeno.
ESPERIMENTO: Si può trasfettare in un oocita di rana la SOD mutata, che è causa di ALS
Familiare, insieme al trasportatore di glutammato. In vivo il glutammato liberato nella trasmissione
simpatica è ricaptato prontamente, per cui non si accumula nello spazio sinaptico, si ha un blocco
del trasporto e si determina eccitotossicità.
E’ un meccanismo comune ad altre malattie, come quella da HIV.
Domanda: perché proprio i motoneuroni?
Risposta: a seconda del tipo di inattivazione di tale trasporto, vengono a risentirne all’inizio solo
particolari neuroni perché più suscettibili; ad esempio i motoneuroni spinali, che devono mandare
un lungo assone e che hanno bisogno di un metabolismo energetico elevato, hanno particolari
recettori del glutammato, detti AMPA, che diventano permeabili al calcio. Il meccanismo è quindi
sistemico, ma soffrono solo queste cellule.
TERAPIA
L’unica terapia provata è il RILUXOLO che agisce come inibitore del rilascio di glutammato
perché interferisce con i canali del calcio che danno il release del glutammato; è quindi un
antiglutammatergico. Sembra inoltre che interferisca anche con la NOS che dà origine alla NO.
Questa enorme stimolazione della NOS sembra essere implicata nella morte di motoneuroni ricchi
di questo enzima.
AMIOTROFIE SPINALI PROGRESSIVE
Sono patologie del gruppo 5 che determinano degenerazione dei motoneuroni.
Esiste una forma grave che compare nel neonato detta malattia di VERDNIG-HOFFMANN che
determina atrofie ed ipotrofie muscolari. I bambini sono fragili, con un pianto strozzato, e muoiono
in pochi anni a causa di una morte rapida dei motoneuroni. Non ci sono segni piramidali.
Esiste un’altra forma più tardiva e meno grave detta variante di KUGELBERG-WELANDER.
Ci sono poi altre forme in cui sono presenti segni piramidali e manca l’atrofia muscolare, come
nella PARAPLEGIA SPASTICA FAMILIARE dove c’è progressiva paralisi spastica dovuta alla
degenerazione del primo motoneurone che si manifesta soprattutto con spasticità agli arti inferiori
(segno di Babinsky positivo, iperreflessia extratendinea). Alla diagnosi bisogna prima escludere
patologie midollari con la RMN, all’EMG non ci sono segni di compromissione del motoneurone
periferico. La forma familiare è detta di STRUMPELL-LORRAINE, nella quale è stata isolata la
PARAPLEGINA, la cui mutazione determina suscettibilità alla morte per le cellule corticospinali,
in quanto è una metallo-proteasi che, mutata, si accumula nei mitocondri e determina il blocco della
loro attività.
ATASSIA
E’ legata ad una disfunzione cerebellare o dei sistemi spino-cerebellari.
Dal punto di vista genetico si distinguono:
A. Forme autosomiche RECESSIVE
B. Forme autosomiche DOMINANTI
A.
1) La forma principale è l’ATASSIA DI FRIEDRIECH dove c’è l’espansione di una
particolare tripletta CAA che provoca l’espansione di una proteina mutata detta
FRATASSINA importante per il metabolismo energetico mitocondriale. Il meccanismo che
porta alla degenerazione di cellule del cervelletto e dei fasci spino-cerebellari è una proteina
anormale in forma recessiva, cioè è la perdita di questa proteina che dà malattia. Esordisce
in età infantile o adolescenziale (più l’esordio è precoce più la forma è grave, la forme più
lievi si manifestano in età avanzata) ed ha un lungo decorso di 10-20 anni o più.
Clinicamente compare con:
ß
ß
ß
ß
ß
ATASSIA instabilità della stazione eretta, il paziente cammina a base allargata,
difficoltà nel compiere movimenti fini che valutiamo con prove segmentali
avvicinando il tallone al ginocchio.
IPOTONIA tono muscolare ridotto
IPEREFLESSIA OSTEO-TENDINEA
SEGNO DI BABINSKI POSITIVO solo a volte, cioè c’è un certo coinvolgimento
piramidale
IPOARIFLESSIA i riflessi si possono ridurre se c’è una componente spinocerebellare e quindi c’è un deficit dell’arco riflesso.
Può colpire altri distretti:
ß
ß
ß
ß
CUORE che ha un meccanismo energetico attivo, quindi si tratta di una proteina
ubiquitaria anche nel muscolo cardiaco; si possono avere cardiopatie;
SCHELETRO ci possono essere deformazioni scheletriche come per esempio il
piede cavo con le dita a martello che può essere legato a distrofia di determinati
muscoli per cui alcuni muscoli, come i flessori lunghi del piede, prevalgono sugli
altri.
CIFOSCOLIOSI alterazione statica e dinamica vertebrale
ALTERAZIONI OCULARI solo in alcuni casi c’è cataratta.
2) Esiste una variante che determina un maggior coinvolgimento piramidale detta variante di
PIERRE-MARIE o ATASSIA SPASTICA in cui i riflessi sono sempre aumentati con
Babinski positivo.
B.
Sono anche dette ADCA (Atassie Cerebellari Autosomiche Dominanti). Le forme dominanti sono
quasi tutte legate all’espansione della tripletta CAG.
1) La SCA è dovuta all’espansione della tripletta CAG che codifica a seconda di dove si trova
l’espansione di diverse proteine. Ci sono proteine anomali dette ATASSINE responsabili di
diverse forme cliniche difficili da distinguere dal punto di vista clinico: età d’esordio,
associazione con altri sintomi di tipo extraneurologico (per esempio disturbi della motilità
oculare) o con disturbi piramidali sono importanti per identificare la malattia.
2) EA1 e EA2 sono due forme ereditarie di ATASSIA EPISODICA (non costante né
progressiva) legata alla mutazione di geni del cromosoma 12 per EA1 e 19 per EA2 che
determina l’alterazione del canale del calcio per EA1 e del potassio per EA2. L’alterazione
di tali canali determina che si manifesti periodicamente atassia in seguito a particolari
evenienze come fatica, stress ed esercizio fisico. EA1 può durare pochi minuti, mentre EA2
può durare giorni. Si manifestano in età infantile ed adolescenziale.
EA1 si associa a:
ß
ß
ß
ß
MIOCHINIA
CONTRAZIONI MUSCOLARI
MOVIMENTI CORIO-ATETOSICI-PAROSSISTICI
DISCINESIE PARATETOSICHE
EA2 si associa a:
ß
ß
ß
NIGSTAGMO
MAL DI TESTA
ATROFIA VERNIANA
Le 2 forme sono responsive all’ACETAZOLAMIDE che riequilibra i livelli elettrolitici.
EA1 ha una certa somiglianza con altre forme in cui è implicato lo stesso gene, come
l’EMICRANIA EMIPLEGICA FAMILIARE, dovuta all’alterazione del canale del calcio (lo stesso
di EA1) che però è dovuta a una mutazione di una tripletta diversa.
Il meccanismo di espansione delle triplette può essere responsabile sia di atassie spinocerebellari sia
di altre patologie neurodegenerative che danno altri quadri clinici in quanto l’espansione è su altre
proteine, per esempio l’espansione della tripletta CAG in diverse proteine dà diversi quadri clinici
come SCA o COREA DI HUNTINGTON (HD).
COREA DI HUNTINGTON
In HD c’è l’espansione di una tripletta CAG che codifica per la proteina ANTINTINA
(HUNTINGTIN) che si deposita nei neuroni dello striato (corteccia frontale). La proteina normale
può avere espansione di una tripletta CAG da 6 a 35 volte e il soggetto è asintomatico, mentre la
malattia si manifesta quando l’espansione di triplette è superiore ad un certo numero, per esempio
36, anche se l’espansione può arrivare a 121. E’ un meccanismo comune a diverse patologie.
Maggiore è il numero delle triplette espanse, più grave e precoce sarà la patologia.
FENOMENO DI ANTICIPAZIONE DELLA MALATTIA: le patologie autosomiche dominanti
sono trasmesse ai figli e nella trasmissione c’è accumulo dell’espansione di triplette, quindi nelle
generazioni successive la malattia sarà sempre più precoce finché si manifesterà in età prefertile e si
esaurirà. Questo fenomeno si manifesta per esempio nella Corea di Huntington.
E’ una malattia autosomica dominante che compare soprattutto tra i 30 e i 50 anni, quindi quando il
paziente ha già avuto figli (fino a quella età è asintomatico). Poi cominciano a manifestarsi
movimenti coreici di tipo distale, a volte atetosici, sempre più invalidanti. C’è un quadro depressivo
a volte reattivo o che può precedere l’insorgenza dei sintomi (notevole percentuale di pazienti
muore per suicidio); superata al fase depressiva il paziente và incontro a demenza progressiva e
grave. Questa fase dura per 10-20 anni.In fase terminale il paziente diventa cachettico perché in
preda a continui movimenti involontari di tipo coreico che gli ostacolano l’alimentazione e la
deglutizione (il paziente può morire per polmonite ab ingestis a causa di discinesie durante la
deglutizione) e questa continua attività muscolare determina un abnorme dispendio energetico.
Non esiste terapia. E’ importante la consulenza genetica, cioè dimostrare che è presente la malattia
e spiegare ai soggetti affetti di evitare di avere figli. Se c’è depressione si utilizzano farmaci
antidepressivi. Esiste un terapia sintomatica sulle discinesie coreiche usando neurolettici come
ALLOPERIDOLO per bloccare le ipercinesie. Si è infatti visto che un’aumento della dopamina
provoca ipercinesie coreiche, per cui si è pensato di usare farmaci neurolettici che bloccano la
dopamina, in modo da avere la regressione delle discinesie; sono da considerarsi farmaci
sintomatici.
Alla TC e RMN si osserva un’allargamento dei ventricoli laterali (segno di un’atrofia del caudato)
ed un’atrofia della corteccia frontale. Quindi in genere sono colpiti solo i neuroni GABAergici del
caudato e della corteccia frontale.
Domanda: come mai visto che la tripletta dell’aminoacido glutammina è nella proteina
ANTINTINA, che è ubiquitaria, si hanno danni solo a livello del caudato o della corteccia frontale?
Risposta: La proteina Antintina và a precipitare nel nucleo delle cellule del caudato e della corteccia
frontale con meccanismi di questo tipo: abbiamo la proteina Antintina che ha una conformazione ad
alfa-elica, ma ad un certo punto assume una conformazione a foglietti-beta, si ripiega su sé stessa e
forma quelli che si chiamano hairpin (forcine); questa zona della proteina diventa resistente al
clever proteolitico , quindi non più digeribile, ed entra nel nucleo delle cellule dove si accumula ed
induce apoptosi.
ALZHEIMER
Di questa patologia vediamo i meccanismi, la clinica sarà trattata un’altra volta.
QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO
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Rarefazione neuronale
I neuroni superstiti diventano scuri, perché hanno una degenerazione neurofibrillare con
deposito di proteina TAU
Placche extracellulari chiamate placche senili che hanno un groviglio di neuriti distrofici ed
una sostanza amiloide che si chiama così perché si colora come l’amido
A volte c’è la presenza di citochine e molecole infiammatorie.
Domanda: come mai si deposita questa proteina sia nell’Alzheimer Familiare che Sporadico?
Risposta: la bamiloide (A) deriva da un precursore chiamato Amiloid Precursor Protein (APP); Ab
è un frammento di 42 aminoacidi situato nella parte centrale di questa proteina APP che è
ubiquitaria, quindi presente su tutte le cellule (neuroni, glia, piastrine, cellule linfocitarie,
linfoblasti, ecc.) a cavallo della membrana cellulare, con il frammento C-terminale rivolto verso
l’interno della cellula ed il frammento NH2 all’esterno. Normalmente esiste un clever di questa
proteina, ad opera della ALFA SECRETASI che rompe la proteina APP in mezzo al frammento del
Ab che quindi non si forma e non si può accumulare; contemporaneamente esiste un’altra via che
agisce tramite una BETA SECRETASI che stacca all’inizio del segmento bAMILOIDE. In
entrambi i casi agisce sempre un altro enzima, la GAMMA-SECRETASI, che stacca sempre alla
fine del frammento Ab. Se agisce una ALFA e una GAMMA SECRETASI abbiamo la formazione
di un grosso frammento che si chiama aAPPs (frammento alfa solubile), un frammento P3 ed una
parte C-terminale. Sr agiscono la BETA e la GAMMA SINTETASI abbiamo la formazione di
bAMILOIDE (A), un frammento C-terminale e bAPPs (frammento beta solubile). Queste 2 vie
coesistono in tutte le cellule, in Alzheimer c’è qualcosa che fa sì che prevalga la via beta
secretasica. Se agiscono BETA e GAMMA SECRETASI si forma il frammento Ab va a
depositarsi nelle placche senili insieme ad APOE, un’apolipoproteina che è presente anche nel
plasma e che trasporta lipidi e colesterolo e può legare beta-amiloide; troviamo inoltre ubiquitina,
a1antichimotripsina e le PRESENILINE 1 e 2 (causa di Alzheimer Familiare). La Presenilina 1 ed
in parte la 2 hanno un’attività gamma secretasica: la gamma secretasi è un complesso enzimatico e
le preseniline ne fanno parte , ma non si sa ancora bene in che punto (subunità catalitica) o se
regolano altre proteine, come ad esempio la NICASTRINA che fa parte di gamma secretasi.
Domanda: perché vi è questo metabolismo anomalo dell’amiloide che porta alla malattia?
Risposta: esistono forme genetiche:
3 forme familiari:
ÿ 2 sono legate alla mutazione della PRESENILINA 1 e 2 con funzione gamma secretasica,
quindi abbiamo un enzima che funziona i più
ÿ 1 legato alla mutazione di APP: se è mutato il precursore è più facile la formazione di Ab
perché agiscono meglio alfa e gamma secretasi.
Esiste un’altra evidenza che riguarda APP : la malattia di Alzheimer compare inevitabilmente in
soggetti che soffrono di Sindrome di Down (trisomia 21): il gene APP è infatti sul cromosoma 21,
per cui aumenta il livello di APP. I pazienti nascono con un quadro di insufficienza mentale +/grave a seconda che ci sia mosaicismo o una trisomia completa, riescono ad avere una vita normale,
imparano a leggere ed a scrivere e verso i 40 anni hanno un decadimento cognitivo: studiando il
loro cervello si è visto un accumulo di amiloide e di placche senili, evidenza del ruolo centrale
dell’amiloide in questa patologia.
Esistono studi di polimorfismo:
ÿ polimorfismo APOE e4: se esiste un allele e4, c’è predisposizione alla malattia di Alzheimer
e l’insorgenza tende ad essere più precoce. e4 può essere presente in molte persone perché è
una variante allelica normale, e non vuol dire che chi ha e4 avrà l’Alzheimer, solo un rischio
aumentato.
ÿ a2 macroglobulina è una proteina infiammatoria che si trova nelle placche senili
ÿ polimorfismi di particolari citochine: IL1a e IL1b
ÿ polimorfismi di recettori per le lipoproteine LPR e VLDL-R che legano le apolipoproteine.
ÿ polimorfismi di alcuni enzimi mitocondriali che ad esempio possono portare a deficit di
citocromo ossidasi, che sono fattori di rischio per la malattia.
MECCANISMI PATOGENETICI
Sicuramente un malattia polimorfica, cioè legata a vari fattori.
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Un ruolo centrale l’ha l’APP che dà luogo a Ab per esempio a causa di mutazioni genetiche
delle preseniline o dell’APP stesso.
Fattori di rischio ambientali che si accumulano con gli anni e fanno sì che una proteina
precursore normale dia più facilmente Ab
Fattori di rischio genetici come ad esempio APOE facilitano la deposizione del frammento
Ab nelle placche senili e condizionano la formazione di neurofibrilly tangle intraneuronale
Sia il reperto intracellulare sia extracellulare portano a una neurodegenerazione associata con la
malattia: più è grave la malattia più abbiamo neurofibrillary tangles e placche senili.
Meccanismi che concatenano l’accumulo di amiloide e la morte cellulare:
APP si accumula grazie a beta e gamma secretasi si forma Ab, che si accumula a cavallo della
membrana.
Ab può essere rilasciato all’esterno oppure essere immagazzinato all’interno della cellula dove
attiva particolari enzimi, come le protein chinasi, che possono fosforilare la proteina t (TAU) che se
è fosforilata in eccesso può dar luogo ai neurofibrillary tangles (grovigli neurofibrillari), i quali
possono portare a morte cellulare. L’iperfosforilazione della t può inoltre portare alla modificazione
del metabolismo dell’APP. Esistono alcune forme di demenza legate a primitive mutazioni della
proteina t, per esempio la malattia di Pick. Ab non solo attiva le chinasi, ma può anche danneggiare
i mitocondri dando luogo a stress ossidativo, che a sua volta dà eccitotossicità con accumulo di
glutammato ed infine morte cellulare. Ab accumulata a livello extracellulare può dare luogo ad un
quadro infiammatorio subdolo.
Per riassumere ecco cosa può fare Ab a livello dei mitocondri e dello stress ossidativo:
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Ridotta funzione di alcuni enzimi mitocondriali: citocromo ossidasi, creatinchinasi, NADH
deidrogenasi, piruvato DH e achetoglutarato DH
Alterazioni della struttura del mitocondrio: accumulo di Ab nei mitocondri porta alla
formazione di permeability transition pores da cui può fuoriuscire la citocromo ossidasi ed
innescare le vie di apoptosi. Ci può essere un rigonfiamento dei mitocondri.
Accumulo di sostanze che inducono uno stress ossidativo come perossidi lipidici,
ossidazione di proteine e danno ossidativo soprattutto del Dna mitocondriale che è più
suscettibile perché non è protetto dagli istoni e perché nei mitocondri non esistono enzimi
che riparano il Dna danneggiato.
Caduta dei sistemi antiossidanti della cellula: diminuisce glutatione perossidasi, bcarotene,
vitamina C, vitamina E, SOD.
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Tutti questi danni a livello dei mitocondri portano all’inattivazione dei trasportatori del glutammato
che si accumula; questo provoca l’eccessiva attivazione dei recettori NMDA che provocano
l’accumulo di ione calcio e quindi l’innesco della via apoptotica. Poiché tutti questi eventi
avvengono progressivamente e nel corso di anni, si può fare una catena di eventi:
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Overproduzione, diminuita clearence, aggregazione di Ab42
Deposito di aggregati di Ab42 come placche diffuse
Aggregazione di Ab40 sulle placche diffuse di Ab42
Risposta infiammatoria: attivazione microglia e rilascio di citochine
Progressivo danno nevritico all’interno delle placche di amiloide, interruzione
dell’omeostasi del metabolismo neuronale, danno ossidativo
Alterata attività di chinasi e fosfatasi, iperfosforilazione proteina t e formazione di tangle.
Diffusa disfunzione neuronale e morte nell’ippocampo e nella corteccia, con progressivo
deficit di neurotrasmissione
Demenza
Schema generale di progressione della demenza:
Si può ipotizzare che ci sia fisiologicamente una perdita di cellule nervose con gli anni e che
compaia demenza quando oltre una certa soglia di perdita neuronale si verifica un venir meno delle
capacità cognitive, che possono variare anche a seconda della cultura e del tipo di vita del soggetto.
Questo processo fisiologico può essere alterato da fattori di rischio e fattori ambientali che portano
ad accumulo di mutazioni mitocondriali, danno ossidativo, fenomeni infiammatori che facilitano la
morte neuronale; alcuni fattori genetici hanno un peso sempre maggiore (esempio per la Sindrome
di Down).
TERAPIA
Conoscendo questi meccanismi si può intervenire con alcune strategie terapeutiche:
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La terapia attualmente utilizzata nell’Alzheimer consiste in un farmaco sintomatico, cioè un
INIBITORE DELL’ACETILCOLINA ESTERASI,che innalza i livelli di acetilcolina e
quindi migliora la memoria e riduce il declino cognitivo. Potrebbe essere che un accumulo
di amiloide possa portare a degenerazione colinergica, quindi a deficit di acetilcolina.
L’acetilcolina, legandosi a recettori muscarinici, può modificare il metabolismo dell’APP.
Sono allo studio antagonisti di aminoacidi eccitatori, ad esempio MEMANTINA
(antagonista recettore MPA), che porta a rallentamento del deficit cognitivo.
VITAMINA E ad alte dosi riduce l’incidenza di malattia di Alzheimer
VITAMINA C è un antiossidante
Sono state trovate tecniche particolari di vaccinazione nell’animale: si immunizza l’animale
e questo produce anticorpi contro l’amiloide che riescono a passare la barriera
ematoencefalica ed eliminano l’amiloide che si è accumulato. E’ stato iniziato un trial
terapeutico su una trentina di pazienti che però è stato interrotto perché in alcuni pazienti si
sviluppava un quadro di encefalite anche mortale.
Interagire con gli enzimi che portano ad accumulo di amiloide (quindi beta e gamma
secretasi) oppure facilitare alfa secretasi.