Diagnosi e Trattamento dell`HCC

Diagnosi e Trattamento dell’HCC
Prof Giorgio Ricci
05 Maggio2014
Dr. Rosario Arena
HCC
Incidenza del tumore primitivo del fegato (aggiornato 2009):
- 7° tumore più frequente nei maschi (4% di tutti i tumori)
- 13° tumore più frequente nelle femmine (2.3% di tutti i tumori)
Prevalenza:
- 53/100000 abitanti nei maschi
- 22/100000 abitanti nelle femmine
rapporto fra maschi e femmine: 2:1
Rischio di diagnosi di HCC nel corso della vita (fino a 74 anni):
- 17‰ nei maschi (1 su 59 uomini)
- 5‰ nelle femmine (1 su 199 donne)
Mortalità del tumore primitivo del fegato (aggiornato 2009):
- 5a causa morte per i maschi, 3a causa nella fascia d’età 50-69
- 7a causa morte per le femmine (4.5% delle cause neoplastiche).
Eziologia
Nella maggioranza dei casi, l’HCC compare in un
fegato affetto da cirrosi epatica.
Su scala mondiale, le cause più frequenti sono, in
ordine decrescente:
- l’infezione da virus dell’epatite B (HBV)
- l’infezione da virus dell’epatite C (HCV)
- l’abuso alcolico
- le cause metaboliche, quali diabete ed obesità
Distribuzione geografica dei principali
fattori di rischio per HCC
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Fattori di rischio per HCC
in Italia
Cause più frequenti di HCC nel periodo 2002-2008 in Italia
secondo il database ITA.LI.CA. ( database che raccoglie i casi osservati
consecutivamente e seguiti da 11 centri italiani)
HCV
11%
Alcool
12%
49%
21%
Alcool +
HCV o HBV
HBV
Prevenzione Primaria
Risk Factor
Interventions
- Chronic HBV infection
- Chronic HCV infection
- Alcohol consumption
Vaccination, Antiviral Tx
Blood Screening, Antiviral TX
Withdrawal; Correction of nutritional
deficiencies *
- Aflatoxin
- Overweight / Obesity (BMI > 35)
- Type 2 Diabetes
- NAFLD/NASH
- Iron Overload / Hereditary Hemochromatosis
- Primary Biliary Cirrhosis
Avoiding exposure
Diet and aerobic exercise
Optimal blood glucose control *
Treating metabolic risk factors *
Family screening, Iron depletion
UDCA *
* Not yet confirmed
Sorveglianza
Patients at high risk for developing HCC should be entered into surveillance
programs. (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)
Surveillance should be performed by experienced personnel in all at-risk
populations using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D;
recommendation 1B)
Exceptions: A shorter follow-up interval (every 3-4 months) is recommended
in the following cases: (1).
Where a nodule of less than 1 cm has been detected (see recall policy), (2).
In the follow-up strategy after resection or loco-regional therapies
(evidence 3D; recommendation 2B)
Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for
HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define
priority policies for transplantation (evidence 3D; recommendation 1B)
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Sorveglianza: A chi?
L’obiettivo della sorveglianza per HCC è diagnosticare noduli < 2cm
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Nota bene: condizione essenziale per tutte le categorie di pazienti sopra elencate è quella di
non presentare controindicazioni al trattamento radicale o palliativo efficace dell’HCC
Sorveglianza: Quali medotiche?
La sorveglianza deve basarsi sull’impiego della ecografia epatica,
ripetuta periodicamente
Surveillance should be performed by experienced personnel in all
at-risk populations using abdominal ultrasound
Surveillance for HCC has to be based on ultrasound examination.
Raccomandazioni AISF 2012
Buix J, Sherman M, Hepatology 2011
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Sorveglianza: Quali medotiche?
Sorveglianza: Quando?
Diagnosi
• Ogni nodulo non presente alla precedente ecografia va
considerate come un reperto anormale che impone attivazione
della politica di richiamo
• La politica di richiamo diversifica le modalità di diagnosi del
nodulo in relazione alle sue dimensioni
• Nel paziente non cirrotico la diagnosi di HCC si fonda sempre
sull’accertamento bioptico
• L’AFP non dovrebbe essere utilizzata come test “diagnostico”
per l’HCC, in quanto una sua elevazione può essere osservata
anche in altre condizioni neoplastiche e non neoplastiche.
Algoritmo diagnostico – AISF-BlOG
Immaging
Nel paziente cirrotico l’HCC può essere diagnosticato in modo non
invasivo mediante studio contrastografico con tecniche radiologiche di
diagnosi per mmagini (TC o RM dinamica multifasica).
Lo studio radiologico deve sempre prevedere una valutazione della lesione
nelle 4 fasi:
- pre-contrasto
- fase arteriosa
- fase venosa
- fase tardiva
Nelle
diverse
tecniche
contrastografiche,
la
presenza
di
ipervascolarizzazione in fase arteriosa (“wash-in”), seguita da
ipovascolarizzazione in fase portale e/o tardiva (“wash-out”), è altamente
specifica di HCC.
RM vs TC
La RM multifasica > sensibilità rispetto a tutte le altre metodiche di diagnosi per
immagini per le lesioni < 2 cm.
HCC size
(mm)
HCC HCC detected
#
by RM
HCC detected
by TC
P value
<10
11-20
>20
22
19
6
2 (10%)
9 (47%)
6 (100%)
ns
0.04
ns
7 (22%)
16(84%)
6 (100%)
La RM multifasica, soprattutto quando impiega un mezzo di contrasto epatospecifico,
può fornire alcuni elementi indicativi di malignità che le altre metodi che non possono
cogliere.
La RM multifasica è superiore alla TC nella stadiazione intraepatica del tumore
Burrel M Hepatology 2003
Stadiazione - BCLC
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
Performance Status
Grade
ECOG
0
Piena attività, in grado di praticare l’abituale attività senza alcuna
restrizione
1
Lieve limitazione delle attività pesanti, in grado di eseguire le
faccende domestiche o il lavoro d’ufficio
2
In grado di attendere alla cura personale, incapace di attività
lavorative per più del 50 % del tempo
3
Capace della sola cura personale, costretto a letto o in poltrona per
più del 50 % della giornata
4
Completamente non autosufficiente, costretto a letto o in poltrona
Child-Pugh Score
HVPG
(Hepatic Vein Pressure Gradient)
Il cateterismo delle vene sovra epatiche rappresenta il gold standard nel
valutare la presenza e la severità d’ ipertensione portale.
L’ HVPG si ottiene sottraendo dalla pressione venosa epatica bloccata
(WHVP) la pressione venosa epatica libera (FHVP). HVPG = WHVP – FHVP.
HVPG ≥ 8 mmHg : sviluppo di ascite
HVPG ≥ 10 mmHg : formazione di varici esofagee
HVPG ≥ 12 mmHg : sanguinamento da varici
Il valore di HVPG uguale a 10 mmHg può essere preso come cut-off per
l’ipertensione portale clinicamente significativa.
Opzioni terapeutiche
Resezione Epatica
La resezione epatica rappresenta l’approccio terapeutico di elezione nel paziente con
HCC insorto su fegato non cirrotico e nel paziente cirrotico con funzionalità epatica
preservata.
Criteri di resecabilità nei pz cirrotici :
Lesione singola
HVPG ≤ 10
Bilirubina nella norma
Esistono solide evidenze sul fatto che la resezione epatica può essere effettuata
con successo anche in pazienti con ipertensione portale e con lesioni epatiche
multiple, purché adeguatamente selezionati.
Sopravvivenza media a 5 anni 41–72%
Il rischio di recidiva di HCC dopo resezione supera il 70% a 5 anni, includendo sia la
disseminazione chel’insorgenza de novo del tumore.
Predittori di recidiva sono l’invasione microvascolare e la presenza di lesioni
satelliti.
Trapianto
Il trapianto epatico rappresenta il trattamento di scelta nel paziente con
tumore singolo ≤ 5 cm o ≤ 3 noduli ≤ 3 cm (Criteri di Milano).
Sopravvivenza a 5 anni > 70%
La cirrosi scompensata è un fattore prognostico determinante nei pazienti con
HCC che limita/impedisce l’applicabilità di resezione, ablazione e TACE.
Dal punto di vista prognostico, il trapianto risente poco della funzione epatica
ed è quindi la terapia di scelta in pazienti con HCC e cirrosi scompensata.
Anche il paziente con HCC oltre i CM andrebbe (ri)valutato presso un Centro
Trapianti che utilizzi“criteri allargati” o che si avvalga del protocollo “down
staging“.
Trapianto
Rappresenta la metodica ideale inquanto:
• Cura la patologia di basa (cirrosi)
• Riduce il rischio di recidive neoplastiche o
di lesioni residue occulte
• Annulla il rischio di complicanze come
quelle secondarie all’ipertensione portale
Trattamenti Ablativi
RFA/PEI
I trattamenti ablativi termoablazione con radiofrequenza (RFA) o alcolizzazione
percutanea (PEI) sono considerati i trattamenti di scelta nei pazienti con BCLC
0-A , qualora il paziente non sia candidabile alla chirurgia*
La RFA mantiene una buona efficacia necrotizzate anche per lesioni fino a 3
cm, oltre tale diametro, nel paziente non resecabile, è ragionevole considerare
l’impiego di trattamenti combinati/ sequenziali (chemioembolizzazione + RF o
PEI). **
La PEI è raccomandata quando la RF non è tecnicamente possibile ( lesione in
prossimità del diaframma, lesioni peri-colecistiche e in prossimità dell’ilo
epatico).
Nei tumori < 2 cm , BCLC 0 , con entrambe le tecniche si ottiene una risposta
completa in più del 90% dei casi con un buon outcome a lungo termine.
*EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012
* * Raccomandazioni AISF 2012
Termoablazione
con radiofrequenza
• Inserimento percutaneo ecoguidato, di un ago
elettrodo connesso a d un generatore di onde a
radiofrequenza
• L’energia all’estremità dell’elettrodo trasformata in
calore provoca la necrosi coagulativa della lesione
• Mininvasività
• Scarsa mortalità e morbidità
• Facile da eseguire, riproducibile, rapida
• Via percutanea, laparotomica, laparoscopica
• Risultati non inferiori alla resezione
Alcolizzazione Percutanea
PEI
•Iniezione di etanolo al 95% all’interno della lesione neoplastica con
conseguente necrosi coagulativa a cui segue la fibrosi
•L’etanolo esercita effetti anche sull’endotelio, causando aggregazione
piastrinica con secondaria trombosi del microcircolo tumorale e quindi ischemia
tissutale.
•Fattori limitanti: lesioni di grandi dimensioni; varianti sclerosanti non
permeabili all’etanolo
•Utilizzato nel contesto di trattamento multimodali e sequenziali
•Ripetibile
•Controindicazioni: Child C; trombosi dei vasi portali principali; deficit severo
della coagulazione; diffusione extraepatica
RFA o PEI
L’alcolizzazione (PEI) e la termoablazione con radiofrequenze (RFA)
sono egualmente efficaci per lesioni fino a 2 cm.
Tuttavia la RFA ha un effetto necrotizzante più prevedibile anche
in questi tumori e, inoltre, è nettamente migliore in quelli di
dimensioni maggiori.
Per tutte le lesioni trattabili in sicurezza, la RF è dunque la tecnica
ablativa percutanea oggi da preferirsi, stante la sua maggiore
prevedibilità d’effetto ed efficacia e rispetto alla PEI.
Le complicanze della RF sono più frequenti e gravi di quelle della
PEI
Trattamenti endovascolari
Trattamenti endovascolari
• Embolizzazione (TAE)
• Chemioembolizzazione (TACE)- Drug-eluting bead ( DEB-TACE)
• Radioembolizzazione (SIRT)
• TACE e sorafenib???
Razionale:
• Il fegato presenta un doppio apporto ematico di cui 67-80%
portale e 20-33% dall’arteria epatica.
• HCC apporto ematico prevalentemente arterioso 80-90%
• Occlusione dell’afflusso arterioso al neocircolo tumorale
• Riduzione volumetrica della massa
• Controllo locale della malattia
Chemiembolizzazione transarteriosa
TACE
La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) consiste
nella infusione nei vasi arteriosi afferenti al tumore di un
agente chemioterapico sospeso in Lipiodol, seguita dalla
occlusione degli stessi con vari agenti ,più spesso
Gelfoam).
I chemioterapici più utilizzati sono:
• epirubicina,
• doxorubicina
• cisplatino.
Chemiembolizzazione transarteriosa
TACE
La TACE è il trattamento di prima linea per il paziente non
candidabile alla chirurgia e con un tumore grande/multifocale,
asintomatico, in assenza di invasione macrovascolare e di
metastasi extraepatiche.
Il paziente ideale per la TACE appartiene alla classe A di Child-Pugh
ed è asintomatico.
L’esecuzione della TACE è estendibile al paziente in classe di ChildPugh B, con punteggio di 7, e/o con Performance status fino a 1.
Sopravvivenza media 20 mesi
TACE
Controindicazioni assolute:
• ascite non facilmente controllato dalla terapia
diuretica
• Ittero
• Trombosi del tronco portale o di un ramo portale
maggiore
• Tumore > 10 cm
• Child C
• Shunt artero-portali o artero-venosi
Sorafenib
• Il sorafenib è un inibitore delle chinasi che inibisce la
proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Il sorafenib inibisce
l’attività di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF,
V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore
(CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß).
• Indicato nei pz con funzionalità epatica preservata ( Child A-B)
e carcinoma tumore avanzato ( BCLC stage C).
• La sopravvivenza generale dei pazienti trattati con Sorafenib è
risultata in media di 10,7 mesi contro i 7,9 mesi del placebo.
Sorafenib ha aumentato la sopravvivenza generale del 40%
rispetto al placebo.