Diabete in gravidanza

PRIMO PIANO
A cura di V. Triggiani *, E. Guastamacchia *, V. A. Giagulli **, E. Tafaro *
Diabete in gravidanza
La presente pubblicazione riassume la relazione “Diabete e gravidanza: ruolo del
diabetologo” tenutasi durante il Convegno Regionale della Sezione di Puglia e Basilicata
dell’Associazione Medici Endocrinologi (AME) (Bari, 16/12/06), organizzato dai Proff.
Edoardo Guastamacchia (Docente di Endocrinologia e Referente Regionale AME di Puglia
e Basilicata), Emilio Tafaro (titolare dell’insegnamento di Endocrinologia, canale L-Z presso
la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Bari) e Vincenzo Triggiani
(docente di Endocrinologia, Università degli Studi di Bari).
l diabete complica tra il 5 e il 15% delle gravidanze.
Nel 10 % circa dei casi si tratta di una condizione
di diabete diagnosticata prima della gravidanza
(0,5% diabete tipo 1; 9% diabete tipo 2), mentre
nel 90 % dei casi si tratta di una condizione di diabete
cosiddetto gestazionale, definito come qualsiasi grado di
intolleranza al glucosio con insorgenza o primo
riconoscimento durante la gravidanza, indipendentemente
Classificazione del diabete in gravidanza
• Diabete pregravidico
- Tipo 1
- Tipo 2
- IFG (Alterata glicemia a digiuno)
- IGT (Alterata tolleranza glucidica)
• Diabete adesordio/riconosciuto in
gravidanza
- Diabete gestazionale (GDM)
- Alterazioni minori della tolleranza ai
carboidrati (IGT in gravidanza)
Tabella n.1
pugliasalute
dal tipo di trattamento e dal fatto che possa persistere
dopo il parto. (Tab. 1).
Il diabete è responsabile di numerose e frequenti
complicanze che riguardano sia la madre che il prodotto
del concepimento (Tab. 2). È di fondamentale importanza,
pertanto, diagnosticare e trattare adeguatamente il diabete
durante la gravidanza. Le donne diabetiche devono giungere
al concepimento in una condizione di compenso glicemico
ottimale e mantenere tale condizione per tutta la durata
della gravidanza. Nel caso del diabete gestazionale, è
fondamentale una diagnosi precoce e il raggiungimento
di uno stretto controllo glicometabolico da mantenere
durante l’intera gravidanza. Tali obiettivi possono essere
ottenuti solo con adeguata informazione della paziente,
con un appropriato regime dietetico, una idonea attività
fisica e, dove necessario, trattamento insulinico, con un
attento monitoraggio dei valori glicemici, frequenti visite
di controllo, esami di laboratorio e strumentali rivolti alla
valutazione e al follow up delle complicanze, unitamente
a uno stretto controllo ostetrico ed ecografico della
evoluzione della gravidanza.
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e adiposo con l’utilizzo prevalente di substrati lipidici e
minore utilizzazione di glucosio da parte materna; ciò
determina iperglicemia materna postprandiale e, di
conseguenza, una maggiore disponibilità di glucosio per il
feto. Gli ormoni placentari estrogeni, progesterone, cortisolo,
lattogeno placentare, prolattina, GH sono i principali fattori
che inducono IR. L’IR determina aumento della secrezione
insulinica con conseguente iperinsulinismo. La gravidanza,
di per sé, è pertanto una condizione diabetogenica. Rispetto
alla gravida non diabetica, nel soggetto con diabete
gestazionale l’IR è più marcata e la risposta compensatoria
della ß-cellula pancreatica (la prima fase in particolare)
appare ridotta.
I meccanismi patogenetici del GDM sono, pertanto,
sovrapponibili a quelli del Diabete mellito tipo 2:
l’intolleranza ai carboidrati si sviluppa quando la secrezione
ß-cellulare non è più in grado di compensare l’IR. GDM e
DM tipo 2 potrebbero essere, quindi, momenti diversi della
stessa patologia. La gravidanza costituirebbe in questa
ottica, un test pancreatico da stress, in grado di portare
all’identificazione di quei soggetti che sono predisposti a
sviluppare nel tempo una condizione di diabete, per lo più
di tipo 2.
Diagnosticare il GDM, pertanto, oltre a migliorare il
risultato della gravidanza stessa con adeguata terapia e
controllo, vuol dire identificare donne con ridotta riserva
ß-cellulare ad elevato rischio di sviluppare il diabete in
futuro. Offre un’opportunità unica, attraverso un programma
di follow up e di correzione dei fattori di rischio, di effettuare
prevenzione primaria e secondaria del diabete e delle sue
complicanze.
Complicanze del diabete in gravidanza
Complicanze materne
• Iperglicemia
• Ipoglicemia grave
• Chetoacidosi
• Aggravamento di complicanze
(retinopatia, nefropatia, cardiopatia)
• Ipertensione
• Preeclampsia
• Eclampsia
• Taglio cesareo
• Recidiva di GDM in gravidanza
successiva
• Sviluppo successivo di diabete
Complicanze fetali
• Anomalie congenite
• Macrosomia
• Iposomia
• Distocia di spalla
• Cardiopatia ipertrofica fetale
• Polidramnios
• Oligoidramnios
• Parto pretermine
Complicanze neonatali
• Ipoglicemia
• Disordini del metabolismo di calcio e
magnesio
• Iperbilirubinemia
• Policitemia
• Immaturità polmonare
Complicanze nell'infanzia/adolescenza
• Obesità
• Insulinoresistenza
• IGT
• Diabete mellito
Fattori di rischio per lo sviluppo di
diabete tipo 2 non modificabili
Tabella n.2
Modificazioni del metabolismo in gravidanza
e patogenesi del diabete gestazionale
Nella prima metà della gravidanza vi è una fase in
cui si costituiscono le riserve energetiche nella madre,
in forma di glicogeno, tessuto adiposo, tessuto muscolare,
necessarie allo sviluppo del prodotto del concepimento
e all’allattamento. In tale fase, le richieste energetiche
da parte del feto sono modeste. Vi è, pertanto, uno scarso
apporto energetico al feto (fase anabolica materna).
Nella seconda metà della gravidanza si assiste ad una
graduale utilizzazione di parte delle riserve energetiche
materne. Il flusso nutrizionale si sposta dalla madre al
feto che aumenta di peso (fase anabolica fetale/catabolica
materna).
Mentre nelle fasi iniziali della gravidanza la sensibilità
insulinica è normale o aumentata, con l’avanzare della
gravidanza si determina una condizione di insulinoresistenza (IR), cioè una minore efficacia dell’azione
dell’insulina, in particolare a livello del tessuto muscolare
pugliasalute
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• Etnia
• Età>35 anni
• Obesità
• Familiarità
• Parità
• Insorgenza precoce di GDM
• Glicemia a digiuno in gravidanza
• Risposta glicemica e insulinemica al
carico orale di glucosio in gravidanza
• Necessità di terapia insulinica
• Risposta glicemica al carico orale di
glucosio dopo la gravidanza (indice più
attendibile di sviluppo di diabete tipo
2 nei successivi 5-7 anni).
Fattori di rischio per lo sviluppo di
diabete tipo 2 modificabili (successivi
alla gravidanza)
• Obesità e/o aumento di peso
• Alcune terapie farmacologiche
• Dieta incongrua
• Sedentarietà
• Ulteriori gravidanze
Ta b e l l a
n.3
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Nella maggior parte dei casi il GDM è, quindi,
assimilabile al diabete mellito tipo 2 e l’incidenza di DM
tipo 2 in donne con precedente GDM varia dal 3 a oltre il
70% nelle diverse casistiche, in relazione soprattutto alla
durata del follow up. Vi sono dei fattori di rischio per il
successivo sviluppo di diabete tipo 2. Alcuni sono
modificabili ed è su questi fattori di rischio che bisogna
intervenire per ridurre o per lo meno allontanare nel tempo
l’insorgenza del diabete di tipo 2 e delle sue complicanze
in queste donne (Tab. n.3).
Alcune donne con GDM presentano autoanticorpi (es.
ICA) e sono a rischio per lo sviluppo di diabete di tipo 1.
Diagnosi del diabete gestazionale
La diagnosi di GDM viene fatta in due tempi. Viene
eseguito un test di screening con un carico orale di 50 g di
glucosio tra la 24a e la 28a settimana di gestazione (in 14aFattori di rischio per il GDM:
• Pregresso GDM o IGT
• Familiarità di 1° grado per diabete
• Età>30 anni
• Obesità/Sovrappeso
• Pregressa macrosomia (>4 kg)
• Mortalità perinatale da causa ignota
• Ipertensione arteriosa
• Due o più aborti spontanei
• Poliidramnios
• Gestosi
• Elevata parità
• Parti pretermine
• Incremento ponderale >1.2 kg nel 1°
trimestre e/o 400 g/settimana nel 2°-3°
trimestre
• Ricorrente glicosuria a digiuno
• Crescita fetale accelerata o dismorfica
Tabella n.4
18a settimana se si tratta di soggetti ad alto rischio). Se la
glicemia dopo un’ora è = 140 mg/dl, si effettua il test con
100 g. e prelievi di base e ogni ora per tre ore. Nelle donne
a rischio medio-alto di GDM si può anche fare direttamente
OGTT con 100 g (Tab. n.4).
Non vi è accordo generale sull’uso del test diagnostico
con 100 g o con 75 g. con i criteri dell’American Diabetes
Criteri diagnostici
ADA
100 g OGTT
ADA
75 g OGTT
Digiuno
95
95
60 minuti
120 minuti
180
155
180
155
180minuti
140
---
Glicemia (mg/dl)
Tabella n.5
pugliasalute
Donne con basso profilo di rischio
• Età<25 anni
• Peso normale prima della gravidanza
• Appartenenza a gruppo etnico con
bassa prevalenza di GDM
• Nessun parente di 1° grado con diabete
noto
• Nessun precedente riscontro di
anormale tolleranza al glucosio
Nessun precedente di eventi ostetrici
negativi
Ta b e l l a n . 6
Association (ADA) o del test con 75 g. e valutazione della
glicemia di base e dopo due ore come previsto dalla
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS/WHO) (Tab.
n.5). Non vi è poi accordo se il test di screening debba
essere sempre eseguito o possa essere evitato nelle donne
con basso profilo di rischio (Tab. 6).
Una glicemia sempre sotto controllo
Gli obiettivi glicemici da perseguire nel diabete
gestazionale sono i seguenti:
• Glicemia a digiuno < 95 mg/dl
• Un’ora dopo i pasti <140 mg/dl
• Due ore dopo i pasti <120 mg/dl.
Se le glicemie sono più elevate, vi è una maggiore
incidenza di macrosomia fetale, mentre se si perseguono
glicemie mediamente più basse, vi è un maggiore rischio
di ritardo di crescita intrauterina del feto.
L’autocontrollo domiciliare della glicemia è fondamentale
nella gestione del diabete in gravidanza e deve essere
praticato da tutte le donne con GDM. Se il diabete è
controllato con la sola dieta sono sufficienti 2-3
determinazioni al giorno (al mattino a digiuno e 1 ora dopo
il pasto) con schemi a scacchiera. Se il soggetto è in terapia
insulinica si effettuano determinazioni al mattino a digiuno
(al risveglio) e postprandiali e, se si utilizzano schemi
insulinici intensificati, anche determinazioni pre-prandiali.
I livelli glicemici post-prandiali, comunque, correlano
con la macrosomia più che quelli a digiuno. Occorre evitare
gli episodi di ipoglicemia.
Fondamentale è anche il controllo del peso corporeo.
Il dosaggio dell’Emoglobina
Glicata (HbA1c) ha meno
importanza nella gestione del
diabete della gravida perché i
WHO
controlli ambulatoriali sono
75 g OGTT
comunque più frequenti e le
variazioni terapeutiche devono
126
essere basate più sul monitoraggio
--glicemico che sui valori
140
dell’HbA1c. Questa conserva la
--sua utilità essenzialmente per una
valutazione retrospettiva a termine
di gravidanza di quello che è stato
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il controllo, oltre che nella valutazione pregravidica del
compenso glicometabolico.
La terapia del diabete in gravidanza
La dieta deve fornire adeguata nutrizione alla madre e
al feto: adeguato apporto calorico e di nutrienti per un
appropriato incremento ponderale materno e crescita fetale.
Deve mantenere la glicemia entro i limiti stabiliti, evitando
la chetosi. Nel primo trimestre non vi è in genere aumentata
richiesta energetica. Nelle donne normo-peso si può
somministrare una dieta di circa 30 Kcal/Kg/die. Nel secondo
e terzo trimestre può essere richiesto un apporto addizionale
di cira 150-300 Kcal/die. Se gemellare aggiungere 150
Kcal/die. Le calorie devono essere ripartite in 3 pasti
principali e 3 spuntini al giorno con un 15% di calorie a
colazione, 25% a pranzo, 30% a cena, 10% a ciascuno dei
3 spuntini. Il 50% delle calorie deve derivare da carboidrati,
25% dai grassi (<10% saturi) e 25% dalle proteine (0,8
g/Kg + 25 g/die). Occorre anche introdurre fibre (25-35 g),
folati 400 mg/die in più (600-1000 in tutto), ferro 27 mg/die,
calcio (introito totale 1000-1300 mg/die).
L’esercizio fisico migliora la sensibilità all’insulina e
la captazione di glucosio stimolata dall’insulina (aumento
del flusso ematico ai muscoli), determina modificazioni
positive della composizione corporea e, in assenza di
controindicazioni mediche o ostetriche, può essere
considerata una terapia aggiuntiva.
Deve prevedere l’utilizzo di grossi gruppi muscolari (es
quadricipite femorale). Il programma di esercizio deve
essere individualizzato, il controllo accurato, con eventuali
variazioni della dieta. Si possono consigliare attività quali
passeggiare a passo svelto, nuoto, cyclette, esercizi per le
braccia. Soprattutto nelle fasi più avanzate occorre monitorare
il feto.
La terapia insulinica viene utilizzata oltre che,
ovviamente, nelle gravide affette da DM tipo 1, nel DM
tipo 2 in terapia con ipoglicemizzanti orali prima della
gravidanza e nel GDM quando la sola dieta non riesce a
mantenere le glicemie entro il range previsto o vi è crescita
fetale eccessiva. Vengono utilizzate sia l’insulina regolare
che gli analoghi rapidi (in particolare l’insulina Aspart ha
l’indicazione in scheda tecnica) e, dove necessario,
formulazioni a più lunga durata d’azione, in particolare
insulina ad azione intermedia o premiscelate, mentre per
gli analoghi a lunga durata d’azione
vi è meno esperienza o non vi è
l’autorizzazione in scheda tecnica.
Gli adeguamenti della terapia
insulinica si basano essenzialmente
sul monitoraggio glicemico.
L’insulina può anche essere
somministrata mediante pompa ad
infusione continua (microinfusore),
con ottimi risultati sul piano del
controllo glicemico.
Gli ipoglicemizzanti orali sono
da evitare in gravidanza.
Le Sulfaniluree di 1a generazione,
infatti, presentano un elevato
pugliasalute
trasporto transplacentare una lenta eliminazione e causano
iperinsulinemia fetale, ipoglicemia neonatale prolungata e
malformazioni congenite. Sono in corso studi sull’uso di
gliburide che presenterebbe un ridotto passaggio
transplacentare. La Metformina potrebbe essere utilizzata
nel GDM, condizione caratterizzata da IR come il DM tipo
2, con vantaggi legati ai costi e alle modalità di
somministrazione. Alcuni studi non hanno mostrato effetti
negativi della metformina. Si attendono, comunque, i risultati
di uno studio condotto in Australia e Nuova Zelanda (MiG
Trial) di confronto Metformina vs insulina. Attualmente,
in assenza di dati conclusivi, l’uso degli ipoglicemizzanti
orali in gravidanza deve essere, pertanto, evitato.
In gravidanza non vanno poi usati farmaci di frequente
impiego nei diabetici come ACE-inibitori e Sartani, ritenuti
teratogeni, e le statine sulla cui teratogenicità non vi sono
indicazioni conclusive.
Bisogna ricordare che le diabetiche desiderose di avere
una gravidanza devono essere sottoposte a valutazione delle
complicanze del diabete. Tali valutazioni vanno ripetute,
poi, durante la gravidanza. Vi sono ovviamente delle
condizioni che controindicano la gravidanza (tab. n.7).
Controindicazioni alla
gravidanza nella diabetica
• Malattia ischemica coronarica
• Retinopatia in fase attiva
• P.A.>140/90 mmHg nonostante la
terapia
• Clearance della creatinina<50 ml/min
• Creatininemia>2 mg/dl
• Proteinuria>2 g/24 h
• Neuropatia:
– gastroenteropatia grave
– Ipotensione posturale Vescica
neurogena
Tabella n. 7
Conclusioni
Una donna diabetica può affrontare e portare a termine
con successo una gravidanza in una buona percentuale di
casi, a patto che venga adeguatamente informata sui rischi,
comunque più elevati che per le donne non diabetiche, di
aborto, malformazioni, macrosomia fetale, complicanze
ostetriche e neonatali, oltre al possibile peggioramento
delle complicanze croniche del diabete stesso. Lo stesso
vale per le donne cui viene diagnosticato il diabete
gestazionale, condizione che può precedere anche di anni
la comparsa di diabete mellito generalmente di tipo 2.
Fondamentale, poi, per la salute della donna e per il
buon esito della gravidanza, che la diabetica pianifichi la
propria gravidanza, mirando ad iniziare la stessa in
condizioni di compenso glico-metabolico ottimale e di peso
ideale. La gestante diabetica deve, inoltre, controllare per
tutta la durata della gravidanza i valori glicemici, eseguire
frequenti visite di controllo ed attenersi strettamente alle
prescrizioni dietetiche e terapeutiche.
*Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Bari
**U.O. Medicina Interna, PP.OO. Putignano-Noci-Gioia del Colle
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