Farmaci nelle acque Effetti sulla salute dell`uomo

Workshop
Bolzano, venerdì 1 ottobre 2010
Farmaci nelle acque
Effetti sulla salute dell’uomo
Pietro Giusti
Università degli Studi di Padova
Dipartimento di Scienze del Farmaco
Dimensioni del problema
Il consumo di farmaci è in costante aumento
Dal 1998-2008, il numero delle prescrizioni
mediche è aumentato del 70% (Gu et al., 2010)
Nell’ultimo decennio la spesa farmaceutica è
in continua crescita
L’aumento del prezzo incide per il 25-30%, mentre
il 75% è stato causato da un crescente consumo
(Bernet, 2012)
Tutto ciò determina un aumento della quantità di
farmaci che entrano nell'ambiente con
conseguente contaminazione dello stesso
Per l’Enviromental Protection Agency i prodotti
farmaceutici sono una delle prime cinque fonti di
contaminazione ambientale
Esempi di Contaminanti ambientali
Pesticidi
Ritardanti di fiamma (inorganici: Al(OH)3; organofosforati: tris(2cloro-isopropil)fosfato; RF alogenati: difenileteri polibromurati (PBDE),
bifenili polibromurati
Antibatterici
Tensioattivi
Plastificanti
Articoli da toiletta
Farmaci
Top 11 Compounds in Drinking Water
•
•
•
•
•
•
Atenolol
Atrazine
Carbamazepine
Estrone
Gemfibrozil
Meprobamate
•
•
•
•
Naproxen
Phenytoin
Sulfamethoxazole
Tris-(2-carboxyethyl)
phosphine) (TCEP)
• Trimethoprim
Gillespie et al., 2012
Da dove provengono gli inquinanti
farmaceutici
Percolato delle discariche
Rete fognaria (per via diretta)
• farmaci usati nelle industrie e nei laboratori
• escrezione di farmaci assunti in terapia o di
loro metaboliti
• farmaci acquisiti ma non assunti e farmaci scaduti
- Gettati nella spazzatura ⇒ 54% delle persone
- Gettati nel water ⇒ 35% delle persone (Choi, 2005)
Il 95% degli antibiotici sono rinvenuti nell'ambiente
inalterati (Boehringer, 2004)
Unused and expired drugs
Impact on All Sectors of Society
Improper International Drug Donation
600 tons of
expired,
damaged, or
inappropriate
medicines were
donated posttsunami, 2004
Source: PSF-CI 2005
Unused and expired drugs
Impact on All Sectors of Society
Improper International Drug Donation
Contrary to WHO
guidelines and
standards,
70% of donated
medicines were
labeled in
languages other
than English or
Indonesian
Source: PSF-CI 2005
Unused and expired drugs
Impact on All Sectors of Society
Improper International Drug Donation
“Indonesia…has
become a
dumping ground
for western
countries.” It
costs $250(US) to
incinerate one
ton of waste
Source: PSF-CI 2010
Caratteristiche dei farmaci
come rifiuti
Persistenza
- I farmaci sono considerati, a causa della
loro presenza continua nell’ambiente,
"pseudo-persistenti”
- Concentrazioni significative di barbiturici sono state
riscontrate in un affluente vicino a una discarica, anche
se i barbiturici da 30 anni sono scarsamente utilizzati
(Choi, 2005)
-
Elevate e persistenti concentrazioni di 17αEtinilestradiolo (EE2) sono stati rinvenute in Texas
(Murray et al., 2010)
Bioaccumulo
Ecotossicità
Tossicità nell’uomo
I principali farmaci che si ritrovano nelle
acque di fiumi e laghi in Europa
Heberer, 2002
In Italia
Science News – March 1, 2006
Can drugs found in water harm humans?
What about mixtures of drugs?
A mixture of pharmaceuticals at environmentally relevant
concentrations is found to inhibit the growth of human
embryonic kidney cells
Pomati et al. Environ. Sci. Technol., 40 (7), 2442 -2447, 2006
Prozac and cocaine
discovered in Italian
drinking waters and rivers
Prescrizioni e carichi ambientali teorici
di farmaci in Italia nel 2001
Castiglioni et al., 2004
Alcuni dati quantitativi di farmaci nelle
acque di fiumi (Po, Adda, Lambro) e
potabili (Varese, Lodi, Milano) in Italia
Zuccato et al.,
2000
Impatto ambientale dei prodotti
farmaceutici
Oche selvatiche resistenti a ampicillina,
tetracicline, penicillina ed eritromicina (Ash et al.,
2006)
Elevate concentrazioni di acido clofibrico nel
Mare del Nord ( 7.8 ng/ l) (Buser et al., 1998)
Diclofenac, assunto dai bovini, è responsabile
della decimazione dei grifoni del Bengala
(Kreisberg et al., 2005)
Ulteriori prove sull’impatto
ambientale dei prodotti farmaceutici
Fluoxetina (100 nM) e fluvoxamina stimolano la
riproduzione nei bivalvi (Fong et al., 2008)
La fluoxetina determina un comportamento
sessualmente aggressivo nel procambarus
clarkia (Dingman et al., 2009)
Gli SSRI ↑ comportamento aggressivo (i
subordinati entrano in lotta con il capobranco)
nelle aragoste (Kulkarni et al., 1992 )
Nella rainbow trout di alcuni fiumi inglesi sono
stati riscontrati elevati livelli di sei agenti per la
protezione solare, di DDT e policlorodifenili
(Scown et al., 2009)
Gli interferenti endocrini
“An
endocrine disruptor is an
exogenous substance or mixture that
alters function(s) of the endocrine
system and consequently causes
adverse health effects in an intact
organism,
or
its
progeny,
or
(sub)populations”
OMS, 1978
Gli interferenti endocrini
Il recepimento in Italia: definizione
• Distruttori endocrini (1998) Progetto MIUR e
Finalizzata Sanità
• Interferenti endocrini (2003) CEFIC_LRI,
Berlino
• Composti ad azione ormono-simile
(2005) I° Gruppo lavoro Comitato Naz.
Biotecnologie e Biosicurezza (CNBB)
• Perturbatori endocrini (2008) 2° Gruppo
di lavoro CNBB
• Modulatori endocrini (2010) EUSAT 2010 Linz
Gli interferenti endocrini
Perché tante definizioni?
• A questa classe di composti appartengono
sostanze utilizzate a diversi scopi e a diverso
titolo presenti nell’ambiente
• Tutte sono accomunate da un tale modo di azione
che le porta ad “interferire” con il sistema
ormonale
• Il termine “interferire” non deve trarre in inganno,
perché non sempre e non per tutti i composti
tale modo di azione si traduce in un effetto
deleterio
Gli interferenti endocrini
Costituiscono un rischio per la biodiversità in
quanto possono produrre effetti avversi nella
fauna selvatica, incluso il biota marino, e
nell’uomo agendo anche a bassi livelli di
esposizione
Possiedono caratteristiche chimico-fisiche tali
da consentirne la persistenza nell’ambiente per
lunghi periodi di tempo e si accumulo nel grasso
e nei tessuti di animali, uomo compreso,
attraverso la catena alimentare
Gli interferenti endocrini
FENOLICI
(usati in ambiente industriale e domestico)
2-fenilfenolo
bisfenolo A
pentaclorofenolo
Gli interferenti endocrini
STEROIDI FECALI
indicatori di inquinamento delle acque costiere da acque reflue
Coprostan-3-ol
5α-Colestan-3-one
Coprostan-3-one
ORMONI SINTETICI/NATURALI
Estrone (E1)
17β-Estradiolo (E2)
17α-Etinilestradiolo
(EE2)
16α-Idrossiestrone
Estrogeni
Naturali: E1, E2, E3 (E4)
Sintetici: EE2
Estrogeni
Sono interferenti endocrini in grado di influenzare il
sistema endocrino degli esseri umani e della fauna
Gli effetti attribuiti a tali sostanze includono
- sviluppo di tumori
- ↓ produzione di spermatozoi
- demascolinizzazione
- femminilizzazione
- alterazione delle funzioni immunitarie
- ↓ fertilità di uccelli, pesci e mammiferi
Alcuni estrogeni
Estrone (E1)
17β-estradiolo (E2)
Più potente di E1
17α-etinilestradiolo (EE2)
Sintetico
Più potente di E2
Estriolo (E3)
Il meno potente
E2
EE2
Ossidazione
Riduzione
E1
Estrone (E1)
17β-Estradiolo
(E2)
17αEtinilestradiolo
(EE2)
Metaboliti
17β-idrossisteroido deidrogenasi
E2
Estriolo (E3)
Estrogeni
• Estrogeni Naturali:
– Estrone (E1)
– 17β-estradiolo (E2)
– Estriolo (E3)
• Estrogeni Sintetici:
– 17α-etinilestradiolo (EE2)
● Attività estrogenica rispetto all’E2 (1x):
– EE2 estrogeno più attivo
– EE2(1x-2x) > E1 (0.21x-0.5x) > E3 (0.0013x-0.04x)
• Biomarkers di distruzione endocrina:
– Concentratione ormoni steroidei
– Vitellogenina plasmatica (pesci)
Estrogeni
• Rinvenuti nelle acque reflue (16%
fiumi USA, 2006)
• E1, E2 ⇒1-76 ng/L in acque reflue
• EE2 ⇒ 1-7 ng/L in acque reflue
– conc. 5x minori nelle acque potabili (GB)
– in Italia mai riscontrate conc. > 1 ng/L
– effetti biologici sulla specie umana a
conc. > 1 ng/L
• EE2 ⇒ finora non esistono efficaci
trattamenti di potabilizzazione
• Suscettibilità alla degradazione:
– E3 > E2 > E1 > EE2
– EE2 pochissimo biodegradabile
Kolpin, 2006
• Rinvenuti nelle acque reflue (16%
fiumi USA, 2006)
• E1, E2 ⇒1-76 ng/L in acque reflue
• EE2 ⇒ 1-7 ng/L in acque reflue
Estrogeni
– conc. 5x minori nelle acque potabili (GB)
– in Italia mai riscontrate conc. > 1 ng/L
– effetti biologici sulla specie umana a
conc. > 1 ng/L
• EE2 ⇒ finora non esistono efficaci
trattamenti di potabilizzazione
• Suscettibilità alla degradazione:
– E3 > E2 > E1 > EE2
– EE2 pochissimo biodegradabile
• EE2 ⇒ effetti biologici sulla fauna
– ↑ nei pesci della produzione di
vitellogenina
Kolpin, 2006
Induzione di vitellogenina
●
La vitellogenina è una
proteina sintetizzata dal
fegato dei vertebrati ovipari
che serve alla formazione
delle uova
● Viene normalmente
sintetizzata dalle ♀ durante il
periodo riproduttivo ed è
assente nei ♂
● A seguito di uno stimolo
estrogenico può essere
sintetizzata anche in individui
immaturi e nei ♂
Effetti estrogenici nei pesci
Induzione di vitellogenina
● Trote e carpe induzione di vitellogenina nei ♂
● Alterazione dei livelli ormonali e sviluppo gonadi
(ovotestis), femminizzazione, alterazione della sex ratio
● Pesce Spada nel Mediterraneo
⇒ ⇒
induzione di vitellogenina
ovotestis
Interferenti Endocrini
Molti pesci di sesso maschile nei fiumi e negli estuari in tutto
il mondo stanno sviluppando caratteristiche femminili, a
causa di esposizione agli ormoni naturali e sintetici che
entrano nei fiumi attraverso i canali di depurazione
Spinarello
Gasterosteus aculeatus
Microfotografia del testicolo di un
spinarello, che mostra il tessuto
normale del testicolo con sperma sulla
destra, e le cellule uovo di grandi
dimensioni sulla sinistra
Pesce combattente
(siamese fighting fish)
Ormoni rinvenuti nelle acque superficiali
di Ferrara nel 2010
• Ormoni di origine biologica
- 17β-estradiolo (E2)
- Estriolo (E3)
- Testosterone
• Ormoni di origine vegetale
- Sesqueterpeni
- Estrone (E1)
- Progesterone
- Fitosteroli
• Ormoni di origine sintetica
- 17α-etinilstradiolo (EE2) - 17-trenbolone
- Dietilstilbestrolo
Colacci, 2010
Impatto sulla salute umana
• Nelle acque potabili
italiane
sono
state
riscontrate
concentrazioni
molto
basse di estrogeni ⇒
non esistono minacce
immediate per la salute
umana
• Ipotesi ⇒ potenziale riduzione della
fertilità maschile con l'esposizione a
piccole quantità di estrogeni sintetici in
acqua potabile
Impatto sulla salute umana
Il problema delle miscele
• Rischio cumulativo
- Derivante da più contaminanti nella
stessa matrice ⇒ possibilità di effetto
avverso da esposizione a un gruppo di
sostanze, che possono provenire da fonti
diverse di esposizione, ma che condividono
lo stesso meccanismo d’azione
●
Rischio aggregato
- Derivante dallo stesso contaminante in
più matrici ⇒ possibilità di effetto avverso
da esposizione allo stesso principio da più
fonti
Il problema delle miscele
Environmental Health Perspectives, 110, 918, 2002
Environ Sci Technol. 2007 Dec 15;41(24):8204.
Lista di “farmaci prioritari” per
monitoraggi e studi di ecotossicologia
Castiglioni et
al., 2005
Laboratorio di Neuropsicotossicologia
Carla Argentini
Massimo Barbierato
Alessandro Chinellato
Laura Facci
Pietro Giusti
Carla Marinelli
Fabrizio Natolino
Stephen Skaper
Morena Zusso
mg/ m3 di acque depurate
(media di 9 depuratori)
Farmaci presenti nelle acque
depurate da alcuni impianti di
depurazione in Italia
Zuccato et al., 2005
Cosa fanno i consumatori dei farmaci
scaduti negli USA (n = 500)
Kuspis et al., 1996
Health of Ecology vs Ecology of Health
Influenza dell’ambiente sulla salute dell’individuo
Evidenze sperimentali hanno dimostrato che….
INTERFERENTI ENDOCRINI
Strategia Comunitaria sugli interferenti endocrini – Comunità
Europea 1999
Database di potenziali Interferenti endocrini: 428 sostanze ripartite
in 3 categorie di cui 194 con chiare evidenze di attività endocrina
(95 pesticidi)
Possibile revisione del Regolamento REACH entro 1°giugno 2 013
MISCELE
la contaminazione ambientale generalmente è dovuta a miscele
piuttosto che a singole sostanze
le miscele possono avere effetti considerevolmente più elevati dei
singoli componenti
nella normativa attuale la valutazione di rischio considera le singole
sostanze
necessità di un approccio regolatorio e di linee guida sul problema
delle miscele
Consiglio Ambiente EU (nota 17820/09) invita la CE a valutare la
necessità di una revisione della normativa per considerare i rischi
della poliesposizione e a riferire in merito (inizio 2012)
Musk and Mussels a Bad Mix
•
•
•
•
•
artificial fragrances are in all sorts of detergents and personal care
products
pass through wastewater treatments
generally non-toxic
low concentrations could indirectly harm mussels and other aquatic wildlife
synthetic musks interfere with the transport proteins that pump many kinds
of toxins out of cells allowing them to build up to dangerous levels
Science News –April 18, 2007
Perfume, perfume everywhere
Levels of synthetic musk compounds in breast milk from U.S.
mothers are higher than those reported in previous European
studies.
•
Greenpeace conducted tests on 36 well-known brands of
perfumes and virtually all of those tested contained the musks.
•
•
For information:
Calvin Klein's 'Eternity for Women', Jean-Paul Gautier's 'Le Male' and
the Body Shop's 'White Musk' all had particularly high levels.
Puma's 'Jamaica Man' had one of the lowest levels.
•
NH’s Household Medicine Disposal Message
Help Prevent Pollution, Poisonings and Drug Abuse!
Dispose of your Unneeded Medication
6 Steps to Safety
1) Pour medicine into a sealable plastic bag.
2) If the medicine is a solid, add a small amount of water to dissolve it.
3) Add any undesirable substance (such as dirt, coffee grounds or kitty
litter) to the liquid medicine in the plastic bag.
4) Seal the bag and immediately dispose of it in the trash for regular pickup.
5) Use marker to black out any personal contact information on the empty
medicine container prior to disposing of it in the trash.
6) For more information, consult www.nh.gov/medsafety.
Do NOT flush medicine down the toilet unless accompanying product
information instructs that it is safe to do so. Don't keep unneeded
medications in the home.
For more information or in case of an accidental poisoning, call the poison
center at 1-800-222-1222.
Da dove provengono gli inquinanti
farmaceutici e i prodotti da toeletta
(Pharmaceuticals and Personal
Care Products, PPCPs)
1a
1a
1c
● Utilizzo da parte di individui (1a) e animali
domestici (1b):
escrezione metabolica (farmaco non
metabolizzato coniugato, metaboliti inattivi e
bioattivi); anche mediante sudore e vomito.
↑ escrezione nelle patologie e con l’assunzione
di farmaci a lenta dissoluzione
• Eliminazione dei farmaci non utilizzati/ scaduti
attraverso i sistemi fognari
• Perdite sotterranee del sistema fognario
• Smaltimento di carcasse di animali trattati con
farmaci (1c)
Rilascio nei sistemi di acque reflue
comunali di rifiuti ospedalieri
Tali sostanze possono essere trattate o
non-trattate (tossicità acuta da farmaci
“tossici” e agenti diagnostici, tossicità
cronica da farmaci usati per periodi
molto lunghi); presenti anche rifiuti
provenienti dalle farmacie, radionuclidi,
ecc.
Percolati
(da fosse biologiche, discariche non a norma)
Acque reflue provenienti dagli impianti
comunali di raccolta
mandate al
depuratore per il trattatamento
Gli effluenti sono immessi nelle acque di
superficie o utilizzati per l’irrigazione o gli
usi domestici e parte ritornano nella
falda acquifera (3b)
Tracimazioni delle acque nere per
temporali e disfunzioni degli impianti (3b)
Trasferimento di solidi di depurazione
("biosolidi") a terra (ad esempio, la
modifica del suolo / fecondazione)
Dilavamento:
- Concimazione dei terreni con fanghi di
depurazione (biosolidi)
- Prodotti tossici e farmaci in discarica per
rifiuti domestici
- Sostanze chimiche di uso agricolo
(antibiotici)
- Escrementi di animali domestici
Rilascio diretto in specchi
d’acqua attraverso gli efflussi
visti prima nonché lavaggi /
balneazioni / nuoto
Effluenti regolamentati/ controllati di residui
industriali
Effluenti da impianti clandestini (industrie,
laboratori, ecc.)
Effluenti da discarica autorizzate
Effluenti da discariche
clandestine, mal progettate,
cimiteri, ecc.
Rilascio nelle acque di
prodotti di acquacoltura
(mangimi medicati e ….
conseguenti escrementi)
Futura produzione di farmaci
da acquacolture (?)
Rilascio nelle acque di farmaci antiparassitari
Es: 4-aminopiridina ⇒ avicida
warfarina ⇒ ratticida
azacolesterolo ⇒ inibitore riproduzioned nei roditori
alcuni antibiotici ⇒ per i patogeni frutteto
paracetamolo ⇒ efficace sul serpente bruno
Caffeina ⇒ controllo rana Coqui
Destino finale dei PPCP
• passano dal “dominio” terrestre a quello
acquatico (la maggior parte)
• subiscono una fototrasformazione (sia per
reazioni dirette e/o indiretta ⇒ raggi UV)
• subiscono variazioni fisico-chimiche,
degradazione, e, da ultimo, mineralizzazione
• vengono volatilizzati (principalmente alcuni
anestetici, profumi)
• sono assorbiti dalle piante (alcuni)
• vengono polverizzati (soprattutto i percolati e le
polveri possono causare patologie respiratorie)
In che modo i prodotti farmaceutici
entrano nell'ambiente?
Il 95% degli antibiotici sono rinvenuti nell'ambiente
inalterati (Boehringer, 2004)
Il 54% delle persone gettare i farmaci nella spazzatura
(Choi, 2005)
Il 35% delle persone getta i farmaci nello sciacquone
nel gabinetto (Choi, 2005)
- Nel trattamento delle acque reflue non è previsto
alcun provvedimento idoneo per lo smaltimento dei
farmaci
Da dove provengono gli inquinanti
farmaceutici
Ambiente acquatico
Percolato delle discariche
Rete fognaria (per via diretta)
• farmaci usati nelle industrie e nei laboratori
• escrezione di farmaci assunti in terapia o di
loro metaboliti
• farmaci acquisiti ma non assunti e farmaci scaduti
- Gettati nella spazzatura ⇒ 54% delle persone
- Gettati nel water ⇒ 35% delle persone (Choi, 2005)
INTERFERENTI ENDOCRINI
“Sostanza, o miscela di sostanze esogene, che altera la funzionalità
del sistema endocrino, causando effetti avversi sulla salute di un
organismo, oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazione” .
Essa
costituisce un rischio per la biodiversità in quanto può produrre
effetti avversi nella fauna selvatica, incluso il biota marino, e
nell’uomo agendo anche a bassi livelli di esposizione
possiede caratteristiche chimico-fisiche tali da consentirne la
persistenza nell’ambiente per lunghi periodi di tempo e l’accumulo nel
grasso e nei tessuti di animali, uomo compreso, attraverso la catena
alimentare
anche se presente in tracce, è stata rilevata su pesci femminilizzati
del Mediterraneo