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Fiumicino, 19 dicembre 2015
Parte prima
Trombofilia, trombosi venose
superficiali e trombosi venose
profonde
www.cos.it/MEDITER
Dr. Ugo Montanari
Dr. Domenico Quadrelli
Trombofilia
Anomalia dell'emostasi che predispone alla
trombosi, può essere acquisita o congenita o
entrambe; spesso è asintomatica e non
presenta specifiche caratteristiche cliniche.
Manifestazioni principali:
● Trombosi Venosa Profonda arti inferiori (DVT)
● Embolia Polmonare (PE).
Manifestazioni meno comuni:
● Trombosi Venosa Superficiale (SVT).
● Trombosi i sedi inusuali (arti superiori, vena
porta, vena mesenterica, seni cerebrali).
Dr. Ugo Montanari
Prevalenza fattori trombofilici
La prevalenza dei principali fattori trombofilici
nella popolazione generale risulta essere:
●
Mutazione del Fattore V di Leiden (detta anche
F5R506Q o Resistenza alla Proteina C attivata) = 3–7%,
●
Mutazione protrombinica G20210A = 0,7-4%,
●
Deficit della Proteina C = 0,2-0,5%,
●
Deficit della Proteina S = 0,03-0,21%,
●
Deficit di Antitrombina III = 0,02-0,2%,
●
Aumento del fattore VIII = 11% .
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia nel VTE
Frequenza di fattori trombofilici in pazienti con VTE:
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
elevati livelli di fattore VIII = 25%,
elevati livelli di fattore IX = 20%,
elevati livelli di lipoproteine = 20%,
mutazione eterozigote del fattore di Leiden = 18,8%
elevati livelli dell'inibitore della fibrinolisi attivabile dalla
trombina (TAFI) = 14%
elevati livelli di fattore XI = 10%,
iper-omocisteinemia = 10%,
mutazione protrombinica G20210A = 7,1%,
deficit di proteina C = 3,7%,
deficit di proteina S = 2,3%,
deficit di Antitrombina = 1,9%,
mutazione omozigote del fattore di Leiden = 1,5%,
disfibrinogenemia = 0,8%.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: fattori ereditari
Deficit ereditario di Antitrombina III (AT3).
Prevalenza 0,02-0,2% - Frequenza nel VTE 1,9%.
AT3 inibisce i fattori attivati II, IX, X, XI e XII.
Ne sono noti due tipi:
1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: i livelli plasmatici di AT3 sono inferiori al 5% del normale e
rappresenta la variante più comune;
2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: i livelli plasmatici sono normali, ma l'attività è ridotta per
la produzione di una proteina anomala.
Dr. Ugo Montanari
Deficit ereditario di della Proteina C.
(1)
Prevalenza 0,2-0,5% - Frequenza nel VTE 3,7%.
La Proteina C è sintetizzata in forma inattiva
nel fegato con meccanismo vitamina K
dipendente; una volta attivata svolge un'azione
anticoagulante col suo co-fattore (Proteina-S)
inibendo i fattori Va e VIIIa.
Il deficit della Proteina C viene determinato
tramite la misurazione dei livelli plasmatici
della sua attività e dell'antigene specifico.
Dr. Ugo Montanari
Deficit ereditario di della Proteina C. (2)
È una mutazione genetica molto eterogenea di
cui si conoscono oltre 160 varianti.
Ne sono noti due tipi:
1.
Tipo 1 = Deficit quantitativo: (variante più comune)
riduzione sia dell'attività della Proteina C che
dell'antigene per ridotta sintesi o per ridotta
stabilità della proteina;
2.
Tipo 2 = Deficit qualitativo: riduzione della sola
attività con modesta riduzione dell'antigene,
imputabile ad una sintesi anomala.
Dr. Ugo Montanari
(1)
Deficit ereditario di della Proteina S.
Prevalenza 0,03-0,2% - Frequenza nel VTE 2,3%
Svolge azione di co-fattore della Proteina C per
l'inattivazione dei fattori Va e VIIIa; il 40%
circola libera ed il 60% è legata ad una proteina
e non svolge attività di co-fattore.
Si conoscono 130 diverse mutazioni del gene
che ne codifica la sintesi.
Sono noti tre tipi di deficit della Proteina S:
Dr. Ugo Montanari
Deficit ereditario di della Proteina S. (2)
1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: diminuzione
sia della quantità totale che della quota
libera;
2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: (variante più
rara) riduzione della sua attività di co-fattore
pur in presenza di normali livelli totali e di
quota libera;
3.Tipo 3 = Deficit qualitativo: diminuzione
della quota libera in presenza di normali
livelli di proteina S totale.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia
Esistono anche fattori acquisiti che possono
portare a situazioni di deficit simili a quelle
sopra indicate:
●
Gravi malattie epatiche,
●
Deficit severo della vitamina K,
●
Eccesso di estrogeni (contraccettivi orali,
gravidanza).
Dr. Ugo Montanari
A differenza delle mutazioni fin qui descritte,
che portano ad una riduzione della funzione
anti-coagulante, sono note anche mutazioni
che portano ad un aumento dell'attività
coagulativa.
Si tratta di condizioni con una prevalenza
maggiore delle precedenti e che presentano
una maggiore omogeneità.
Dr. Ugo Montanari
APC resistance F5R506Q.
Detta anche “resistenza alla proteina C attivata” è
dovuta ad una mutazione del sito per il fattore Va, il
cui mutante - il Fattore V di Leiden - viene inattivato
più lentamente dalla proteina C attivata.
Rappresenta la causa ereditaria di trombofilia con
maggiore prevalenza (3-7%) nella popolazione caucasica, mentre è inesistente nelle popolazioni africane.
Può anche essere acquisita in gravidanza o per
trattamento ormonale (contraccettivi orali, terapia
sostitutiva).
Dr. Ugo Montanari
Mutazione protrombinica 20210A.
Prevalenza 0,4-7% - Frequenza nel VTE 7,1%.
Si tratta della mutazione del gene F2 della
protrombina ed è associata ad un aumento
della protrombina circolante.
Dr. Ugo Montanari
Sindrome anti-fosfolipidica. (1)
Malattia autoimmune caratterizzata da trombosi o complicazioni della gravidanza in presenza
di anticorpi anti-fosfolipidi.
Si pone diagnosi in presenza di almeno un
criterio clinico ed un criterio di laboratorio
positivo a due determinazioni distanti almeno
12 settimane (per evitare falsi positivi dovuti
ad aumenti transitori degli anticorpi).
Dr. Ugo Montanari
Criteri diagnostici clinici:
Anamnesi di uno o più episodi di trombosi,
● Anamnesi di una o più morti intrauterine del feto o
di aborto spontaneo.
●
Criteri diagnostici di laboratorio:
Presenza di LAC (Lupus Anti-Coagulant),
● Titolo
elevato o medio di IgG o IgM anticardiolipina,
● Presenza di IgG o IgM anti b -glicoproteina-1.
2
●
Dr. Ugo Montanari
Gli anticorpi anti-foslolipidi (aPLs) sono presenti nella
popolazione (1-5%) spesso con un basso e transitorio
titolo di IgM senza associazione ad eventi trombotici:
● La prevalenza cresce con l'età ed è rara nei bambini,
● Può essere rilevata nel 12% degli adulti > 50 anni,
● Può essere associata a:
✔ Uso di farmaci (p.e. clorpromazina, contraccettivi
orali, metildopa, isoniazide. procainamide chinidina, idralazina),
✔ Neoplasie,
✔ Infezioni.
Dr. Ugo Montanari
Sindrome anti-fosfolipidica.
(4)
Prevalenza di sindrome anti-fosfolipidica (APS) non
associata a Lupus Eritematoso Sistemico (LES) = 0,5%.
Nella sindrome anti-fosfolipidica associata a LES:
● Il 12-30% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi
anti-cardiolipina,
● Il 15-34% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi
lupus anticoagulanti (Ab-LA),
● Il 50-70% dei pazienti con LES e presenza di aPL può
sviluppare una APS in vent'anni,
● Entrambe la patologie sono più frequenti nella donna
(1:3,5 per APS primaria; 1:7 per APS associata a LES).
Dr. Ugo Montanari
Anche se è stata descritta una componente
ereditaria responsabile di maggiori concentrazioni plasmatiche dei fattori VIII, IX e XI,
attualmente non sono noti i polimorfismi
genetici ad esse correlati.
Al momento la maggior parte dei laboratori è in
grado di eseguire solo il dosaggio del fattore
VIII.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: fattori acquisiti
Svariate condizioni cliniche possono predisporre a
disturbi specifici della coagulazione; un loro elenco
con sintetica descrizione e riferimenti di letteratura è
reperibile utilizzando la stringa di ricerca Dynamed:
● Thrombophilia
(Sez. Differential Diagnosis): Acquired
causes with specific coagulation disturbances .
Esistono anche condizioni che hanno una correlazione
coi disturbi della coagulazione non ben definita,
visualizzabili attraverso la stringa di ricerca Dynamed:
● Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired
causes that may not have defined coagulation
disturbances .
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: accertamenti utili
Accertamenti di routine:
● Emocromo (piastrine),
●
PTT (monitoraggio terapia eparinica),
●
PT-INR (monitoraggio antagonisti vit.K).
Accertamenti per ridurre le complicazioni:
●
Creatinina (p.e. le eparine a basso peso molecolare
possono andare incontro ad accumulo in corso di IRC),
●
BMI (p.e. per il dosaggio degli anticoagulanti).
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: accertamenti utili
Gli accertamenti possono suggerire la presenza
di problemi concomitanti:
● Aumento del PTT: prendere in considerazione
una coagulazione intravasale disseminata o
una neoplasia pancreatica;
●
Aumento ematocrito o piastrine: prendere in
considerazione una policitemia vera;
● Piastrinopenia:
prendere in considerazione
una trombocitopenia da eparina.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: panoramica sui test
L'esecuzione routinaria dei test per la trombofilia non è supportata da prove di efficacia.
Tali test sono, invece, raccomandati in caso di:
VTE (Tromboembolia venosa) prima dei 50 anni,
● VTE ricorrente,
● VTE in sedi inusuali (porta, mesenterica, splenica,
epatica, seni cerebrali),
● VTE
in gravidanza o in corso di terapia con
estrogeni (anticoncezionali o terapia sostitutiva),
● Primo episodio di VTE a qualsiasi età se un parente
di 1° grado ha avuto VTE prima dei 50 anni.
●
Dr. Ugo Montanari
I test per la trombofilia possono essere presi in
considerazione nei seguenti casi (anche se le
prove di efficacia sono dubbie):
1. VTE senza causa apparente dopo i 50 anni,
2. Episodio tromboembolico in paziente con
anamnesi familiare di VTE senza causa
apparente,
3. Primo episodio in corso di terapia con
tamoxifene o altri inibitori selettivi dei
recettori per gli estrogeni,
Dr. Ugo Montanari
4. Necrosi
cutanea in corso di terapia con
antagonisti della vitamina K (studiare in
particolare deficit di proteina C e proteina S),
5. Anamnesi personale di VTE associata a
fattori di rischio occasionali (interventi
chirurgici, fratture, immobilizzazione prolungata),
6. Anamnesi familiare di rischio elevato,
7. Donne con gravidanza interrotta spontaneamente pre-termine.
Dr. Ugo Montanari
I test per la trombofilia non sono raccomandati:
Come screening nella popolazione generale,
● Come test di routine in gravidanza,
● Prima della terapia anticoncezionale,
● Prima della terapia ormonale sostitutiva,
● Prima dell'uso di inibitori selettivi dei recettori per
gli estrogeni (tamoxifene),
● Prima
di procedure di fecondazione assistita o
sindrome di iperstimolazione ovarica in donne
asintomatiche,
● Come test di routine nella trombosi arteriosa.
●
Dr. Ugo Montanari
Accertamenti standard per la trombofilia congenita
● Fattore V di Leiden ovvero test per la resistenza alla
Proteina C attivata,
● Mutazione G20210A della protrombina,
● Esame funzionale per il deficit di proteina C,
● Esame funzionale per il deficit di antitrombina III,
● Relativamente al test per deficit di proteina S,
➢ si può eseguire l'esame funzionale o meglio il test
immunochimico per l'antigene libero,
➢ è preferibile effettuarlo prima della gravidanza, in
quanto quest'ultima influisce sulla valutazione
della proteina S.
Dr. Ugo Montanari
Accertamenti per gli anticorpi anti-fosfolipidi
L'ACOG (American College of Obstericians anf Gynecologists)
raccomanda lo screening nel caso di:
● Anamnesi di 1 aborto spontaneo o complessivamente 3
o più tra aborti spontanei e perdite embrionali.
● Anamnesi di VTE inspiegabile o di VTE in donne mai
sottoposte a screening o VTE in gravidanza.
Il RCOG (Royal College of Obstericians anf Gynecologists)
raccomanda lo screening nelle donne con VTE senza causa
apparente.
Dato che il 50% dei pazienti ha più di un tipo di anticorpi,
gli accertamenti dovrebbero includere Anticorpi anticardiolipina, anti-b2-glicoproteina e Lupus inibitori.
Dr. Ugo Montanari
Accertamenti non più raccomandati per la trombofilia
Omo-cisteina plasmatica: non esistono dati né a
supporto della terapia con vitamine né relativi a
modifiche della durata dell'attività anticoagulante in
pazienti con iper-omocisteinemia ed anamnesi di VTE.
MTHFR: non esiste un razionale clinico per il test sul
DNA per le varianti del MTHFR; l'American College of
Medial Genetic and Genomics si raccomanda di non
eseguirlo per valutarne l'ereditarietà.
Fattore VIII e altri fattori della coagulazione: si
tratta di test che possono essere utilizzati solo in
situazioni particolari.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: tempi per i test
Dopo una trombosi acuta è opportuno aspettare almeno 6 settimane, perché in corso di trombosi i livelli di
antitrombina III e delle proteine C e S possono ridursi
transitoriamente, mentre i livelli del fibrinogeno e del
fattore VIII possono crescere.
Nel caso di terapia con Warfarin o eparina è meglio
rimandare gli accertamenti fino alla risoluzione
clinica, se possibile, in quanto entrambi i trattamenti
possono interferire coi livelli plasmatici di uno o più
degli elementi da testare.
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: profilassi del VTE
Dynamed: Thrombophilia in adults – Management
In pazienti asintomatici e anamnesi negativa di VTE
esistono raccomandazioni contrarie alla profilassi
farmacologica o meccanica a lungo termine.
● In pazienti a basso rischio di trombosi evitare gli
specifici fattori di rischio (p.e. contraccettivi orali o
terapia ormonale sostitutiva).
● In pazienti ad alto rischio o con fattori di rischio
acquisiti è consigliabile una profilassi temporanea
con eparine a basso peso molecolare (LMWH).
● In gravidanza o dopo il parto
è consigliata terapia
con LMWH per le pazienti ad alto rischio.
● In
caso di VTE trattare ogni tipo di paziente a
prescindere dalla causa dell'evento.
●
Dr. Ugo Montanari
Trombofilia: profilassi del VTE
Prima di iniziare una profilassi del VTE occorre
valutare il rischio di trombosi e di sanguinamento:
● Nei pazienti ospedalizzati con IMPROVE calculator:
[www.qthrombosis.org/index.php]
●
Nei pazienti territoriali con QThrombosis calculator:
[www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html]
L'opportunità e le modalità di una profilassi per le
varie tipologie di pazienti a rischio di VTE sono
descritte in Dynamed: Venous thromboembolism (VTE)
prophylaxis for medical patients - Overniew
Dr. Ugo Montanari

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