Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare

Rassegna
Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare:
evidenze di efficacia e linee guida
The role of novel antipsychotics in Bipolar Disorder:
evidence of efficacy and guidelines
GIUSEPPE IMPERADORE*, CLAUDIO VAMPINI**, CESARIO BELLANTUONO*
*Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona
**Dipartimento per la Salute Mentale di Verona, Ospedale Civile Maggiore, Verona
RIASSUNTO. È stata effettuata una rassegna sistematica della letteratura internazionale attraverso una ricerca su MEDLINE
degli studi controllati e in aperto sull’efficacia dei nuovi antipsicotici (AP) nel Disturbo Bipolare (DB). Le maggiori evidenze di efficacia ricavate da tali studi indicano che i nuovi AP, ed in particolare l’olanzapina, si sono dimostrati efficaci, al pari
dei classici stabilizzatori dell’umore, nel trattamento della mania acuta. Minori evidenze sono, invece, disponibili per documentare un’efficacia di questi farmaci nella prevenzione delle ricadute depressive e maniacali del DB. Soltanto olanzapina
dispone al momento di dati controllati che ne documentano un’efficacia preventiva sul lungo termine. Le più recenti linee
guida indicano l’opportunità di utilizzare i nuovi AP, in particolare olanzapina, in monoterapia nella mania non grave (ipomania). Nella mania grave, con o senza sintomi psicotici, questi farmaci sono invece consigliati in associazione ai classici stabilizzatori dell’umore; la clozapina dovrebbe essere impiegata soltanto nelle forme di mania “resistente” ad altri trattamenti
farmacologici. Ulteriori studi controllati sono, tuttavia, necessari per confermare l’efficacia profilattica dei nuovi AP nel mantenimento dei pazienti con DB.
PAROLE CHIAVE: antipsicotici (AP), mania, Disturbo Bipolare (DB), clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina.
SUMMARY. The available literature on the use of novel antipsychotics (AP) for the treatment of Bipolar Disorder was reviewed. All controlled and open trials were identified through a comprehensive MEDLINE research. On the basis of the available published studies, olanzapine was found to be the most appropriate AP utilized in acute bipolar mania. Preliminary controlled and open trials, however, suggest an “antimanic” efficacy also for clozapine, risperidone and quetiapine. Randomized
controlled studies on the efficacy of these drugs on long-term treatment of bipolar patients are still largely not available, even
though preliminary data indicate a good prophylactic effect of olanzapine in prevention of manic or depressive relapses. Recent guidelines suggest monotherapy with novel AP, as well as with mood stabilizers, for the treatment of acute hypomania.
These drugs are also indicate, as add-on therapy with mood-stabilizers, for the treatment of severe mania, especially with psychotic features; while clozapine should be reserved only for patients with “refractory” mania. Long-term controlled studies
are still needed to establish the prophylactic efficacy of the novel AP in the maintenance of Bipolar Disorder.
KEY WORDS: antipsychotics (AP), mania, Bipolar Disorder, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine.
INTRODUZIONE
Il trattamento farmacologico del Disturbo Bipolare (DB) rappresenta uno degli interventi più complessi e difficili nell’ambito della pratica psichiatri-
ca. Diverse sono, infatti, le classi di farmaci proposte
nel tempo per il trattamento in acuto e a lungo termine di questa patologia tendenzialmente cronica e
caratterizzata da livelli significativi di disabilità sociale.
E-mail: [email protected]
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Imperadore G, et al.
La scelta del trattamento farmacologico più adeguato, del dosaggio ottimale e la pianificazione della
durata del trattamento costituiscono le basi di un approccio farmacologico razionale al paziente con DB.
Sin dalla loro introduzione, i farmaci antipsicotici
(AP) tradizionali sono stati ampiamente impiegati nella pratica clinica, sia nel trattamento della mania acuta
che nella fase di mantenimento del DB, nonostante la
carenza di evidenze forti che ne sostenessero l’efficacia (1). Altrettanto chiari erano, inoltre, i limiti relativi
alla loro tollerabilità, con un elevato rischio di indurre
effetti extrapiramidali (EPS) invalidanti e talora irreversibili (2), e alla loro capacità di influire sull’evoluzione della patologia di base determinando un viraggio
di tipo depressivo (3).
Il successivo impiego dei sali di litio e di alcuni anticonvulsivanti come stabilizzatori del tono dell’umore
ha generalmente favorito il passaggio degli AP tradizionali da trattamento di prima scelta a trattamento
aggiuntivo, utilizzabile negli stati maniacali caratterizzati dalla presenza di sintomi psicotici e/o di agitazione psicomotoria.
La complessità del DB e la parziale risposta ai trattamenti disponibili, sia nella fase acuta che in quella di
profilassi, hanno spinto la ricerca verso lo studio di nuovi composti da utilizzare in associazione o in alternativa
ai farmaci comunemente impiegati. Da questo punto di
vista i nuovi AP rappresentano un sostanziale progresso per diverse ragioni: a) presentano evidenze più o meno forti che ne documentano l’efficacia nella fase maniacale e, nel caso di olanzapina (come vedremo in seguito), anche nel mantenimento; b) offrono un vantaggio sui pazienti poor responder o non responder rispetto ai trattamenti convenzionali, come evidenziato da alcuni studi condotti sia su pazienti schizofrenici che bipolari; c) presentano una minore incidenza e gravità di
effetti extrapiramidali rispetto agli AP tradizionali (4).
Nel corso di questa rassegna verranno valutate in
maniera critica le evidenze scientifiche disponibili in
letteratura che supportano l’efficacia dei nuovi AP nel
trattamento della mania acuta e nella profilassi del
DB. Verrà, inoltre, definito, sulla base delle indicazioni
fornite dalle più recenti linee guida internazionali, il
ruolo di questi farmaci nell’ambito dell’approccio farmacologico a breve e lungo termine del DB.
METODOLOGIA IMPIEGATA NELLA
REVISIONE
I lavori utilizzati per la presente rassegna provengono da una ricerca bibliografica effettuata nella banca
dati Medline (1995-2003) (parole chiave: clozapine,
guidelines, olanzapine, quetiapine, randomized clinical
trial, risperidone); dalla consultazione della Cochrane
Library; dalla consultazione di periodici e riviste internazionali ed italiane; dagli abstract di convegni e congressi internazionali, disponibili presso la biblioteca
della Facoltà di Medicina dell’Università di Verona,
dalla consultazione di alcuni siti web specifici per la
psichiatria e per il trattamento farmacologico del DB,
identificati tramite i motori di ricerca medici più usati
e dalle bibliografie dei principali articoli selezionati
con le suddette ricerche.
EFFICACIA NELLA MANIA ACUTA
Il ruolo primario degli stabilizzatori dell’umore nel
trattamento della mania acuta è ormai da tempo ben
documentato in letteratura. Le evidenze più consistenti riguardano i tre composti oggi comunemente utilizzati nella pratica clinica: il litio (Li), il divalproato di
sodio (DVP) e la carbamazepina (CBZ). Più deboli sono le evidenze riferite alla lamotrigina (LTG), mentre
ancora insufficienti sia dal punto di vista quantitativo
che qualitativo risultano gli studi riguardanti il gabapentin (GBT) e il topiramato (TOP) (5).
Gli studi di confronto tra gli AP (in particolare la
clorpromazina) e il Li nel trattamento della mania acuta hanno sostanzialmente portato a risultati contrastanti. In generale si può affermare che gli AP tradizionali presentano un’azione più rapida ed una maggior efficacia sull’agitazione psicomotoria e su eventuali sintomi psicotici, mentre a sua volta il Li sembrerebbe essere più efficace sul disturbo dell’umore.
Negli ultimi anni si sono accumulati numerosi dati
circa l’efficacia dei nuovi AP nel trattamento dei pazienti bipolari, soprattutto durante la fase maniacale,
che hanno condotto al loro inserimento nelle principali linee guida sul trattamento del DB.
Esamineremo di seguito, per ciascun farmaco, gli
studi clinici controllati (RCT) ed in aperto effettuati
per documentarne l’impiego nella mania acuta e nella
fase di mantenimento.
Clozapina
L’efficacia della clozapina (CLZ) nella mania acuta
è stata valutata da tre studi, di cui due in pazienti non
responder a precedenti trattamenti farmacologici; questi studi sono tuttavia caratterizzati da disegni sperimentali deboli dal punto di vista metodologico soprattutto per l’esiguità del campione di pazienti analizzati e
per la mancanza di condizioni controllate (Tabella 1).
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Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
Tabella 1. Studi sull’efficacia della clozapina nella mania acuta
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Tassi di
risposta
CLZ (d.m. 494 mg/die)
in aperto
251
13 sett.
72%
Green, et al. (7)
CLZ (d.m. = 289 mg/die)
in aperto
221
12 sett.
75.3%
72.7%
55.7%
Barbini, et al. (8)
CLZ (d.m. = 166 mg/die)
+
Li (l.p.m. = 0.68 mmol/L)
vs
CPZ (d.m. = 310 mg/die)
+
Li (l.p.m. = 0.68 mmol/L)
Randomizzato
in aperto
30
3 sett.
nd
Calabrese, et al. (6)
Risultati
principali
CLZ+Li = CPZ-Li
CLZ = clozapina; CPZ = clorpromazina; Li = litio; d.m. = dosaggio medio; l.p.m. = livello plasmatico medio
Pazienti non responder a precedenti trattamenti con stabilizzatori dell’umore e/o AP tradizionali
1
Calabrese, et al. (6) hanno valutato l’efficacia della
CLZ in monoterapia (dosaggio medio = 494 mg/die) in
25 pazienti maniacali non responder per un periodo di
13 settimane. Lo studio ha messo in evidenza una buona remissione dei sintomi, sia maniacali che psicotici,
con tassi di risposta rispettivamente del 72% e del 32%
alla Young Mania Rating Scale (YMRS) e alla Brief
Psychiatric Rating Scale (BPRS).
Tali risultati sono stati sostanzialmente confermati
da un secondo studio in aperto, condotto per 6 settimane su 22 pazienti maniacali non responder con un
dosaggio medio della CLZ di 289 mg/die (7). Il 77%
dei pazienti ha, infatti, riportato un miglioramento di
almeno il 20% nei punteggi delle tre scale, con tassi di
risposta del 72.7% alla BPRS, del 75.3% alla YMRS e
del 55.7% alla Clinical Global Impression (CGI).
Per quanto riguarda l’impiego della CLZ come trattamento aggiuntivo, uno studio randomizzato in aperto di 3 settimane ha confrontato la CLZ (dosaggio medio = 166 mg/die) e la CBZ (dosaggio medio = 310
mg/die) come trattamenti aggiuntivi al Li (livello plasmatico medio = 0.68 mmol/L), su un campione di 30
pazienti maniacali, non evidenziando differenze significative in termini di efficacia (8).
In conclusione, gli studi al momento disponibili suggeriscono una possibile efficacia della CLZ, anche in
monoterapia, nel trattamento della mania acuta di pazienti non responder o intolleranti agli stabilizzatori
dell’umore. Tali indicazioni, per quanto già inserite nelle linee guida più recenti, dovranno comunque essere
confermate da studi controllati.
Risperidone
Numerosi studi hanno valutato l’efficacia del risperidone (RSP) nel trattamento della mania acuta
(Tabella 2). In realtà, nella maggior parte dei casi si
tratta di studi in aperto, dove il farmaco è stato impiegato su campioni poco numerosi di pazienti, in genere
come trattamento aggiuntivo ad uno stabilizzatore dell’umore (9-12).
Nell’unico studio controllato che ha valutato l’impiego del RSP (6 mg/die) come monoterapia, il farmaco si è mostrato, in 45 pazienti maniacali trattati per 4
settimane, di efficacia analoga a quella del Li (8001200 mg/die) e dell’aloperidolo (ALO) (10 mg/die).
Alla fine dello studio i tre gruppi hanno, infatti, mostrato un miglioramento simile nei punteggi delle scale di valutazione utilizzate, in particolare alla YMRS,
alla BPRS e alla Global Assessment of Functioning
(GAF) (13) (Figura 1).
Due gli studi controllati che hanno dimostrato l’efficacia antimaniacale del RSP come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore.
Nel primo, il RSP (dosaggio medio = 3.8 mg/die) è
stato valutato su 156 pazienti bipolari, con episodio attuale maniacale o misto, come trattamento aggiuntivo
al Li o al DVP e confrontato con i soli stabilizzatori dell’umore e con questi ultimi associati all’ALO (dosaggio
medio = 6.2 mg/die) (14). Alla fine delle 3 settimane di
osservazione, il RSP si è dimostrato efficace quanto
l’ALO ed entrambe le associazioni sono risultate superiori al solo stabilizzatore nel controllo della mania. Il
miglioramento del punteggio della YMRS nei gruppi in
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Imperadore G, et al.
Tabella 2. Studi sull’efficacia del risperidone nella mania acuta
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
RSP come trattamento
aggiuntivo1
(d.m. = 3.5 mg/die)
in aperto
25
7 sett.
Miglioramento
significativo
alla CGI per 85% pz
RSP (6 mg/die)
+ Li2/DVP2/CBZ2
in aperto
13
6 sett.
Miglioramento del 75%
alla YMRS per 8 pz
RSP come trattamento
aggiuntivo1
(d.m. = 2.75 ± 1.8 mg/die)
in aperto
14
6 sett.
Licht, et al. (12)
RSP (6 mg/die)
in aperto
14
4 sett.
Riduzione del 75%
alla YMRS per 10 pz
Segal, et al. (13)
RSP (6 mg/die)
vs
Li (800-1200 mg/die)/
ALO (10 mg/die)
45
4 sett.
RSP = ALO = Li
Jacobsen (9)
Tohen, et al. (10)
Ghaemi, et al. (11)
Sachs, et al. (14)
Miglioramento
significativo alla CGI
per il 64% dei pz
RCT
RSP (d.m. = 1.8 mg/die) +
Li (l.p.m. = 0.7 ± 0.3 mEq/L)/
DVP (l.p.m. = 65.4 ± 27.1 g/ml)
vs
P + Li (l.p.m. = 0.8 ± 0.3 mEq/L)/
DVP (l.p.m. = 77.3 ± 27.3 g/ml)
o
ALO (d.m. = 6.2 mg/die) +
Li l.p.m. = 0.7 ± 0.2 mEq/L)/
DVP (l.p.m.) = 76.2 ± 25.6 g/ml)
RCT
156
3 sett.
RSP + Li/DVP =
ALO + Li/DVP>
P + Li/DVP
RSP (d.m. = 4.0 mg/die) +
Li3/DVP3/CBZ3
vs
P + Li3/DVP3/CBZ3
RCT
150
3 sett.
RSP = Li/DVP>
P + Li/DVP
Yatham, et al. (15)
ALO = aloperidolo; CBZ = carbamazepina; DVP = divalproato; Li = litio; P = placebo; RSP = risperidone; d.m. = dosaggio medio;
l.p.m. = livello plasmatico medio
1
Farmaci antidepressivi; stabilizzatori dell’umore, benzodiazepine, ecc.
2
Dosaggio riportato per singolo paziente
3
Dosaggio non riportato nello studio
Variazione media YMRS
35
Litio 800–1200 mg/die
45 pazienti
Risperidone 6 mg/die
30
Aloperidolo 10 mg/die
25
20
15
P = 0.35
10
5
0
0
1
7
giorni di trattamento
14
21
28
Segal, et al. (13)
Figura 1. Efficacia di risperidone vs litio vs aloperidolo nella mania.
trattamento con RSP+Li/DVP e con ALO+Li/DVP è
risultato sovrapponibile sia nei pazienti con sintomi
psicotici che in quelli con mania pura.
Nel secondo studio, il RSP (dosaggio medio = 4.0
mg/die) impiegato come trattamento aggiuntivo agli
stabilizzatori dell’umore si è dimostrato più efficace
dei soli stabilizzatori su 150 pazienti bipolari, con attuale episodio maniacale o misto, con tassi di risposta,
dopo 3 settimane, alla YMRS rispettivamente del 59%
e del 41%. Anche in questo caso il RSP è risultato di
analoga efficacia nei pazienti con o senza sintomi psicotici, confermando un’impedenza delle proprietà antimaniacali rispetto a quelle antipsicotiche (15).
Gli studi al momento disponibili indicano, dunque,
che il RSP possiede una certa efficacia come farmaco
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Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore nel trattamento della mania acuta. L’impiego del RSP in monoterapia, nonostante alcuni preliminari risultati positivi, richiede invece ulteriori conferme da studi controllati.
attualmente il database più ampio sull’impiego di un
antipsicotico nel DB (Tabella 3, Figura 2a-2b).
Il primo tra questi è uno studio multicentrico in cui
l’OLZ è stata confrontata con il placebo su un campione di 139 pazienti con DB (episodio maniacale o
misto) per 3 settimane ad un dosaggio medio di 14.9
mg/die. Il 48.6% dei pazienti trattati con l’OLZ e solamente il 24.2% dei pazienti del gruppo di controllo
hanno riportato un miglioramento significativo alla
YMRS. L’efficacia è risultata simile per i pazienti con
Olanzapina
L’efficacia dell’olanzapina (OLZ) nella mania acuta
è stata valutata in 7 studi controllati, che costituiscono
Tabella 3. Studi sull’efficacia dell’olanzapina nella mania acuta
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
Tohen, et al. (16)
OLZ (d.m. = 14.9 mg/die)
vs
placebo
RCT
139
3 sett.
ILZ>P
(48.6% vs 24.2%)
Tohen, et al. (17)
OLZ (d.m. = 16.4 mg/die)
vs
placebo
RCT
115
4 sett.
OLZ>P
(65% vs 43%)
Berk, et al. (18)
OLZ (10 mg/die)
vs
Li (800 mg/die)
RCT
30
4 sett.
OLZ = Li
Tohen, et al. (19)
OLZ (d.m. = 17.4 ± 4.9 mg/die)
vs
DVP (l.p.m. = 77.4 g/ml)
RCT
231
3 sett.
OLZ > DVP
(54.4% vs 42.3%)
OLZ (d.m. = 14.7 mg/die)
intervallo = 5-25 mg/die)
vs
DVP (d.mm. = 2115 mg/die,
intervallo = 750-3250)
RCT
120
12 sett.
OLZ = DVP
Tohen, et al. (21)
OLZ (d.m. = 11.4 mg/die)
vs
ALO (d.m. = 5.2 mg/die)
RCT
453
12 sett.
OLZ = ALO
(74.2% vs
72.3%)
Tohen, et al. (22)
OLZ (d.m. = 10.4 ± 4.9 mg/die)
+
Li (l.p.m. = 0.76 ± 0.16 mEq/L)/
DVP (l.p.m. = 63.6 ± 18.4 g/ml)
vs
placebo
+
Li (l.p.m. = 0.82 ± 0.19 mEq/L)/
DVP (l.p.m. = 74.7 ± 18.6 g/ml)
RCT
344
6 sett.
OLZ + Li/DVP>
P + Li/DVP
(67.7% vs 44%)
Gonzales-Pinto,
et al. (23)
OLZ (d.m. = 16.15 ± 5.82 mg/die)
+
SU
in aperto
13
4 sett.
Punteggio
≥ 50% VMRS
per 10 pz
OLZ moterapia (15 pz)
o
OLZ come farmaco aggiuntivo1
(10 pz)
in aperto
25
9 sett.
Miglioramento
significativo alle
scale utilizzate
per tutti i pz
Zajecka, et al. (20)
Janenawasin,
et al. (24)
ALO = aloperidolo; DVP = divalproato; Li = litio; P = placebo; OLZ = olanzapina; P = placebo; SU = stabilizzatore dell’umore;
d.m. = dosaggio medio; d.mm. = dosaggio massimo; l.p.m. = livello plasmatico medio
1Farmaci antidepressivi; stabilizzatori dell’umore, benzodiazepine, ecc.
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155
Variazione Media Punteggio YMRS
Imperadore G, et al.
vs Placebo
vs Placebo
vs Valproato
Coterapia vs
Monoterapia
139 pz
115 pz
251 pz
344 pz
0
-2
-4
-4, 88
-6
-8
-8,1
-10
-9,39
-10, 26
-10,4
-12
-14
-13,025
-13,4
-14,8
-16
P=0.019
Olanzapina
Placebo
Valproato
P<0.001
P=0.028
P=0.003
OLZ + Li o VPA
PL + Li o VPA
Valproato
12 sett.
Litio
4 sett.
Zajecka et al., 2002
Berk et al., 1999
120 pz
30 pz
Aloperidolo
12 sett.
Percentuale di risposta
(riduzione punteggio > 50% alla YMRS)
Variazione Media Punteggio YMRS
a
0
-5
-10
-15
-20
-14,8
-17,2
-18,4
-21,5
-25
P=0.210
P=0.315
Olanzapina
Litio
Valproato
Aloperidolo
Tohen et al., 2003
453 pz
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
74,2
72,3
P=0.669
b
Figura 2. Efficacia di olanzapina nella mania.
e senza sintomi psicotici e per quelli che presentavano
un episodio misto. Anche i pazienti con DB con decorso a cicli rapidi hanno ottenuto un miglioramento significativamente superiore alla YMRS rispetto al
gruppo di controllo (16).
Tali risultati sono stati confermati da un secondo
studio controllato verso placebo dove l’OLZ è stata
utilizzata al dosaggio medio di 16.4 mg/die su 115 bipolari per 4 settimane. Il 65% dei pazienti che assumeva l’OLZ ha ottenuto un miglioramento significativo alla YMRS (riduzione ≥ al 50% del punteggio
iniziale), mentre il 61% ha raggiunto l’eutimia (punteggio finale alla YMRS ≤ 12). Non sono state segnalate differenze anche nell’ambito dei diversi sottotipi
di mania (17).
L’efficacia antimaniacale dell’OLZ è, inoltre, supportata da evidenze provenienti da studi di confronto
diretto con Li, DVP e ALO.
Un primo studio controllato, della durata di 4 settimane, ha evidenziato un’efficacia analoga di OLZ (10
mg/die) e Li (800 mg/die) in 30 pazienti maniacali. Al
termine dello studio non sono state, infatti, riportate
differenze statisticamente significative nei punteggi alla BPRS, CGI e YMRS (18).
In un altro studio controllato della durata di 3 settimane, l’OLZ (dosaggio medio = 17.4 mg/die) si è dimostrata più efficace del DVP (dosaggio = 500-2500
mg/die) su un campione di 251 pazienti bipolari. Alla
fine dello studio il 54.4% dei pazienti del gruppo in
trattamento con l’OLZ e il 42.3% di quelli che assumevano il DVP hanno riportato un miglioramento ≥ al
50% del punteggio alla YMRS (19).
Tale risultato non è stato comunque confermato da
un altro studio controllato tra l’OLZ (dosaggio = 5-25
mg/die) e il DVP (dosaggio = 750-3250 mg/die) della
durata di 12 settimane, condotto su 120 pazienti maniacali. Non si sono, infatti, evidenziate differenze significative tra i due gruppi nei punteggi finali delle scale di valutazione utilizzate (20).
In uno studio controllato della durata di 12 settimane (6 settimane per la fase acuta e 6 per quella di continuazione) l’OLZ (dosaggio medio = 11.4 mg/die) ha
dimostrato un’efficacia analoga all’ALO (dosaggio
medio = 5.2) nel trattamento di 453 pazienti con mania
acuta, con tassi di risposta alla YMRS non statisticamente differenti tra i due trattamenti. Nessuna differenza tra OLZ ed ALO è stata inoltre riportata nel tasso complessivo di ricadute (maniacali o depressive)
durante la fase di continuazione (13.1% vs 14.8% rispettivamente) (21).
Un unico studio controllato, infine, ha valutato l’efficacia dell’OLZ (dosaggio medio = 17.4 mg/die) come
trattamento aggiuntivo al Li o al DVP rispetto ai soli
stabilizzatori, su 344 pazienti bipolari non responder
(22). Alla fine dello studio, il 67.7% dei pazienti che assumeva il trattamento combinato ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al
44% dei pazienti in monoterapia con il Li o il DVP,
confermando quanto già emerso dagli studi in aperto
(23-24).
In conclusione, numerose evidenze controllate supportano attualmente il ruolo dell’OLZ come farmaco
di scelta nel trattamento della mania acuta, anche in
monoterapia. In particolare l’OLZ si è dimostrata efficace sia per i pazienti che presentavano un episodio
maniacale puro che per quelli che presentavano un
episodio misto.
Hanno, inoltre, risposto in modo equivalente al trattamento con l’OLZ sia i pazienti con sintomi psicotici
che quelli senza, suggerendo così un’indipendenza delle proprietà antimaniacali da quelle antipsicotiche. Anche una recente revisione sistematica della letteratura
ha confermato l’efficacia dell’OLZ nel trattamento
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156
Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
dell’episodio maniacale acuto, sia verso placebo che
verso il DVP (25).
L’efficacia del QTP nella mania acuta sarebbe stata
di recente documentata da studi controllati in monoterapia, disponibili finora solo come abstract presentati a
congressi internazionali (27-29).
Quetiapina
EFFICACIA NELLA TERAPIA DI MANTENIMENTO
Gli studi finora pubblicati sull’efficacia della quetiapina (QTP) nella mania acuta sono al momento rappresentati prevalentemente da trial in aperto (Tabella 4).
Recentemente è stato presentato, alla Third European
Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder
(26), il primo studio controllato sull’efficacia della
QTP come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori
dell’umore nel trattamento della mania acuta. In questo studio, durato 3 settimane e svolto su un campione
di 191 pazienti con episodio maniacale, la QTP, al dosaggio di 500 mg/die, associata al DVP o al Li si è dimostrata più efficace dei soli stabilizzatori dell’umore,
con tassi di risposta alla YMRS rispettivamente del
54% e del 33%.
Il DB è una malattia tendenzialmente cronica ad
andamento recidivante. L’obiettivo di un trattamento
farmacologico a lungo termine è pertanto quello di ridurre il rischio di recidive maniacali e depressive e di
migliorare le condizioni psicopatologiche nelle fasi intervallari.
La decisione di instaurare una terapia di mantenimento è piuttosto complessa e legata a numerosi fattori quali: l’età del paziente; l’età di insorgenza del disturbo; la frequenza, la durata e la gravità degli episodi pregressi; la risposta ai precedenti trattamenti farmacologici; le conseguenze di un nuovo episodio per il
Tabella 4. Studi sull’efficacia della quetiapina nella mania acuta
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
Sachs, et al. (26)
QTP+Li/DVP
vs
placebo + Li1/DVP1
RCT
191
3 sett.
QtP+Li/DVP>p + Li/DVP
(54% vs 32%)
Zarate, et al. (27)
QTP
(d.m. = 188.4 ± 148 mg/die2/
d.m. = 245.0 ± 180 mg/die3)
(20% monoterapia e 80%
come trattamento
aggiuntivo)
Retrospettivo
in aperto
145
18 gg4
20 gg5
Tasso di risposta > 74%
Sajatovic, et al. (28)
QTP
(202.9 ± 123.3 mg/die)
7 pz. monoterapia,
5 pz. QTP + Li
(l.p.m. = 0.74 ± 0.15 mE/L)
8 pz. QTP + DVP
(l.p.m. = 82.0 ± 17.0 g/ml)
in aperto
20
12 sett.
Miglioramento significativo:
Y-MRS
BPRS
HAMD
QTP come trattamento
aggiuntivo6
in aperto
14
Rapid
cycling
4 sett.
Miglioramento significativo:
YMRS, CGI-bipolar
version, general
subscale, CGI-bipolar
version, manic
subscale
Vieta, et al. (29)
DVP = divalproato di sodio; Li = litio; P = placebo; QTP = quetiapina; d.m. = dosaggio medio
1Dosaggio non disponibile
2Dosaggio di QTP per i pazienti che non hanno risposto al trattamento o hanno ottenuto una risposta minima
3
Dosaggio di QTP per quei pazienti che hanno riportato una risposta buona o moderata al trattamento
4
Durata dello studio per quei pazienti che non hanno risposto al trattamento o hanno avuto una risposta minima
5Durata dello studio per quei pazienti che hanno riportato una risposta buona o moderata al trattamento
6Farmaci stabilizzatori dell’umore, antipsicotici, antidepressivi, ansiolitici, ecc.
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
157
Imperadore G, et al.
paziente. Le linee guida più recenti considerano sufficienti per un intervento di tipo preventivo la presenza
di almeno due episodi di tipo maniacale, oppure quella di un unico episodio di particolare gravità o associato a condizioni che aumentano il rischio di recidiva, come la familiarità positiva per DB o depressivo ricorrente (30-32). Allo stato attuale, il trattamento a lungo
termine di prima scelta per i DB è rappresentato dal
Li. Meno robuste sono, infatti, le evidenze che supportano l’efficacia della CBZ e del DVP e più recentemente della LTG, mentre del tutto insufficienti sono
quelle relative ad un’attività di prevenzione degli anticonvulsivanti di più recente introduzione, quali il GBT
e il TOP (5).
Le evidenze che documentano un’efficacia a mediolungo termine dei nuovi AP nel DB sono ancora piuttosto scarse ed eterogenee a seconda del composto
considerato. Ciononostante, l’impiego dei nuovi AP
nella fase di prevenzione, soprattutto come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore, è stato recepito dalle linee guida più recenti.
Clozapina
L’efficacia della CLZ nella terapia di mantenimento del DB non è supportata da evidenze controllate. Il
farmaco è stato, infatti, studiato esclusivamente come
trattamento aggiuntivo, anche se nuovamente in pa-
zienti non responder (Tabella 5). Tra gli studi a medio-lungo termine va ricordato in particolare lo studio randomizzato in aperto di Suppes, et al. (33), effettuato su 38 pazienti schizoaffettivi o bipolari risultati non responder o intolleranti ad un trattamento
con due stabilizzatori dell’umore e/o un AP tradizionali in caso di sintomi psicotici. La CLZ, impiegata
come trattamento aggiuntivo al Li o al DVP o agli AP
tradizionali ad un dosaggio medio di 355 ± 248
mg/die, si è dimostrata più efficace di un “trattamento usuale”, con tassi di risposta (30% di riduzione del
punteggio alla BPRS) rispettivamente del 82% e del
57% alla fine dell’anno di osservazione.
Tali risultati sono stati successivamente confermati
da due studi naturalistici, condotti sempre in pazienti
non responder, in realtà piuttosto eterogenei dal punto
di vista diagnostico (schizofrenici, schizoaffettivi e bipolari con sintomi psicotici) (34,35).
Nel primo studio, condotto su 91 pazienti per una
durata di 24 mesi, la CLZ ha determinato un miglioramento significativo in tutti i tre gruppi di trattamento.
I risultati migliori, in realtà si sono ottenuti nei pazienti con disturbo bipolare o schizoaffettivo, con tassi di
risposta rispettivamente dell’83% e del 75% rispetto al
57% evidenziato nei pazienti schizofrenici. A risultati
pressoché analoghi è giunto il secondo studio, condotto su un campione di 101 pazienti per una durata di 48
mesi, che ha confermato un maggior tasso di risposta
alla BPRS dei pazienti con disturbo schizoaffettivo e
Tabella 5. Studi sull’efficacia della clozapina nella terapia di mantenimento del Disturbo Bipolare
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
CLZ
+
Li/DVP/AP
vs
trattamento usuale1
randomizzato,
in aperto
38
12 mesi
82% vs 57%
≤ 30% BPRS
Ciapparelli, et al. (34)
CLZ
(d.m.e. = 160 ± 128 mg/die2;
236 ± 144 mg/die3);
come trattamento
aggiuntivo1
in aperto
91
24 mesi
83%2
57%3
75%4
Ciapparelli, et al. (35)
CLZ
(d.m.e. = 137 ± 128 mg/die2;
236 ± 144 mg/die3;
228 mg/die4)
come trattamento
aggiuntivo1
in aperto
101
48 mesi
83.8%2
64.7%3
90.0%4
≤ 50% BPRS
Suppes, et al. (33)
AP = antipsicotici tradizionali; CLZ = clozapina; DVP = divalproato di sodio; Li = litio; d.m.e. = dosaggio medio all’end-point
1
Anticonvulsivanti, AP, antidepressivi, ansiolitici, ecc.
2Pazienti con DB
3
Pazienti con schizofrenia
4
Pazienti con disturbo schizoaffettivo
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
158
Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
bipolare (rispettivamente 90% e 83%) rispetto ai pazienti con diagnosi di schizofrenia (64.7%).
In conclusione, anche nella fase di profilassi la CLZ
sembrerebbe trovare una sua collocazione specifica
come trattamento aggiuntivo nei pazienti non responder. Ulteriori evidenze, provenienti da studi controllati, dovranno confermare tale indicazione.
Risperidone
Le evidenze sull’efficacia del RSP nel trattamento a
medio e a lungo termine del DB provengono esclusivamente da studi in aperto (Tabella 6).
I primi dati derivano da uno studio della durata di 6
mesi in cui il farmaco, al dosaggio medio di 2.75
mg/die, è stato impiegato come trattamento aggiuntivo
agli stabilizzatori dell’umore, determinando un tasso di
risposta alla GAF del 33% su 12 pazienti bipolari in
corso di terapia di mantenimento (36).
Risultati più consistenti sono stati ottenuti da due
successivi studi multicentrici in cui il RSP è stato nuovamente utilizzato come trattamento aggiuntivo agli
stabilizzatori dell’umore (37,38).
Nel primo studio, della durata di 6 mesi, il RSP ad
un dosaggio medio di 3.88 ± 2.6 ha determinato un tasso di risposta alla YMRS del 76% in un campione di
541 pazienti bipolari o schizoaffettivi di tipo bipolare.
Nel secondo, della durata di 1 anno, l’associazione
tra il RSP (2.7 ± 1.7 mg/die) ed il TOP (236 ± 138.1
mg/die) ha condotto ad un miglioramento significativo
dei punteggi alla YMRS e alla CGI (bipolar version,
subscale for manic symptoms) su un campione di 58
pazienti, a fronte però di un elevato tasso complessivo
di drop-out (30%).
In conclusione, gli studi che hanno valutato l’efficacia del RSP come farmaco aggiuntivo nel trattamento
a lungo termine del DB sono ancora pochi e deboli
dal punto di vista metodologico. La possibilità di impiego del RSP in fase di mantenimento richiede, quindi, ulteriori prove di efficacia provenienti da studi
controllati.
Olanzapina
I dati riguardanti l’efficacia dell’OLZ nel trattamento a lungo termine del DB derivano essenzialmente dall’estensione di precedenti studi controllati condotti nella mania acuta (Tabella 7).
Nello studio di Sanger, et al. (39), è stata valutata
l’efficacia dell’OLZ, ad un dosaggio medio di 13.9
mg/die, in monoterapia (41% dei casi) o come trattamento aggiuntivo alla fluoxetina (FLX) o al Li, su un
campione di 113 pazienti. Pur essendo i risultati sostanzialmente positivi, con un tasso di risposta pari
Tabella 6. Studi sull’efficacia del risperidone nella terapia di mantenimento del Disturbo Bipolare
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
RSP
(d.m. = 2.75 mg/die)
+
LiDVP/CBZ
(o una combinazione)
tra questi)
in aperto
12
6 mesi
4 pazienti (33%) hanno
riportato un miglioramento
alla GAF (10-25 punti)
Vieta, et al. (37)
RSP
(d.m.b. = 4.3 ± 2.8 mg/die;
d.m.e. = 3.9 ± 2.6 mg/die)
+
LiDVP/CBZ/AD
(o una combinazione
tra questi)
in aperto
541
6 mesi
76% sono risultati responder
(≥ 50% YMRS + riduzione di
almeno 2 punti alla CGI)
Vieta, et al. (38)
RSP
(2.7 ± 1.7 mg/die)
+
TOP
(236.3 ± 138.1 mg/die)
in aperto
58
12 mesi
Miglioramento significativo:
YMRS
CGI-bipolar version
Ghaemi, Sachs (36)
AD = antidepressivo; CBZ = carbamazepina; DVP = divalproato di sodio; Li = litio; TOP = topiramato; d.m. = dosaggio medio; d.m.b. =
dosaggio medio al base-line; d.m.e. = dosaggio medio all’end-point
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
159
Imperadore G, et al.
Tabella 7. Studi sull’efficacia dell’olanzapina nella terapia di mantenimento del Disturbo Bipolare
Autori
Trattamento
Tipologia
studio
N.
paz.
Durata
Risultati principali
Sanger, et al. (39)
OLZ come monoterapia
(d.m. = 13.9 mg/die)
o
OLZ
+
Li (d.m. =786 ± 465 mg/die)/
FLX (d.m. = 13.5 = 9.3 mg/die)
in aperto
113
49 sett.
88%
YMR ≤ 12
Tohen, et al. (40)
OLZ
(d.m. = 16.2 mg/die)
vs
DVP
(d.m. = 1584.7 mg/die)
RCT
251
47 sett.
OLZ > DVP
(variazione punteggio)
YMRS: -15.4 vs -12.5)
OLZ = DVP
(ricadute maniacali o
depressive)
Tohen, et al. (42)
OLZ
(5-20 mg/die)
+
Li1/DVP1
vs
Li1 o DVP1
RCT
99
16 mesi
OLZ + Li/DVP > Li/DVP
(ricadute maniacali,
differenza statisticamente
significativa)
Tohen, et al. (42)
OLZ
(5-20 mg/die)
vs
Li
(0.6-1.2 mEq/L)
RCT
431
12 mesi
OLZ > Li
(ricadute maniacali,
differenza statisticamente
significativa)
Narendran, et al. (43)
OLZ
(d.m. = 21.72 ± 5.90 mg/die)
come trattamento aggiuntivo2
Retrospettivo
in aperto
129
6 mesi
Pz con DB = pz con S
(punteggi alla CGI)
Vieta, et al. (44)
OLZ
(d.m.b. = 8 ± 3.2 mg/die
d.m.e. = 8.1 ± 3.8 mg/die
come trattamento aggiuntivo2
in aperto
23
(intolleranti
o non
responder)
43 sett.
Significativa riduzione dei
punteggi alla CGI
DVP = divalproato di sodio; FLX = fluoxetina; Li = litio; OLZ = olanzapina; DB = disturbo bipolare; S = schizofrenia; d.m. = dosaggio
medio; d.m.b. = dosaggio medio al base-line; d.m.e. = dosaggio medio all’end-point
1
Dosaggio non disponibile
2
Stabilizzatori dell’umore, antipsicotici, antidepressivi, ansiolitici, ecc.
all’88.3% (YMRS ≤ 12) ed un tasso di recidiva del
25.5% (YMRS ≥ 15), va segnalata la bassa percentuale di pazienti (39.8%) che ha completato lo studio.
I risultati positivi ottenuti in questo studio sono stati successivamente confermati da Tohen, et al. (40) in
un confronto diretto tra OLZ e DVP, su un campione
di 251 pazienti con DB. In questo studio della durata di
47 settimane, l’OLZ (dosaggio medio = 16.2 mg/die)
ha determinato, rispetto al DVP (dosaggio medio =
1584.7 mg/die) una riduzione significativamente maggiore al punteggio della YMRS. I tassi di recidiva maniacale o depressiva sono stati del 42.3% e del 56.5%
per i pazienti in trattamento con l’OLZ e il DVP.
Altri dati preliminari emergono da studi controllati
non ancora pubblicati ma presentati all’APA Annual
Meeting (41) e alla Third European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder (42).
Nel primo di questi studi, condotto su 99 pazienti
con DB in remissione sindromica, l’OLZ (5-20 mg/die)
in associazione al Li o al DVP è stata confrontata con
un trattamento rappresentato dai soli stabilizzatori
dell’umore. Il tasso di recidive è risultato più elevato
nei pazienti in trattamento con gli stabilizzatori dell’umore, anche se tale differenza era statisticamente significativa solo per le recidive maniacali. Va comunque
sottolineato l’elevato tasso di drop-out che ha caratte-
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
160
Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
rizzato ambedue i gruppi, considerando che solo il
31.4% dei pazienti sottoposti al trattamento combinato e il 10.4% dei pazienti in monoterapia hanno completato lo studio.
Decisamente più rilevanti sono i risultati provenienti dal secondo studio controllato, della durata di 12 mesi in cui l’OLZ (5-20 mg/die) è stata confrontata con il
Li (dosaggio = 300-1800 mg/die) su 431 pazienti bipolari. I pazienti trattati con l’OLZ hanno presentato, infatti, un tasso complessivo di recidiva sostanzialmente
sovrapponibile a quello del Li (30.0% vs 38.8%), un
tasso di recidiva maniacale significativamente minore
(14.3% vs 28.0%), mentre il tasso di recidive depressive è risultato paragonabile nei due gruppi (16.1% vs
15.4%) (Figura 3). Ulteriori evidenze, anche se meno
forti, derivano da 2 studi nei quali l’OLZ è stata utilizzata come trattamento aggiuntivo.
Il primo è uno studio naturalistico di tipo retrospettivo, in cui l’OLZ (dosaggio medio = 21.72 ± 5.90
mg/die) è stata somministrata, in associazione a farmaci stabilizzatori dell’umore, AP tradizionali ed antidepressivi, ad un campione di 125 pazienti con “disturbo dell’umore con sintomi psicotici” (disturbo
schizoaffettivo, tipo bipolare e depressivo, e disturbo
depressivo maggiore) (43). Un gruppo di 50 pazienti
con diagnosi di schizofrenia è stato utilizzato come
controllo. Alla fine dello studio si è evidenziato un importante miglioramento nei punteggi alla CGI solamente nel 26% dei pazienti con disturbi dell’umore.
Risultati equivalenti sono stati riportati dal gruppo
dei pazienti con diagnosi di schizofrenia.
Il secondo è uno studio in aperto, della durata di 43
settimane, condotto da Vieta, et al. (44) su 23 pazienti
bipolari, che non avevano completamente risposto o
che erano risultati intolleranti ad un precedente trattamento con stabilizzatori dell’umore. L’OLZ è stata
Percentuale di Pazienti
50
38.8%
40
30
Olanzapina N=217
Litio N=214
P=.055
28.0%
P=.895
20
16.1%
15.4%
14.3%
10
0
Ricaduta Bipolare
Quetiapina
L’unico studio che ha valutato l’efficacia della QTP
nel trattamento a lungo termine del DB è uno studio
in aperto, della durata di 88 settimane, condotto su un
campione di 10 pazienti adolescenti con diagnosi di disturbo schizoaffettivo o bipolare con sintomi psicotici,
ai quali è stata somministrata la QTP ad un dosaggio
compreso tra 300 e 800 mg/die (45).
Nonostante siano stati riportati miglioramenti statisticamente significativi alle scale di valutazione utilizzate nello studio, le caratteristiche del disegno sperimentale non consentono di esprimere una valutazione
definitiva sull’efficacia della QTP nella terapia di mantenimento del DB.
LINEE GUIDA SUL RUOLO DEI NUOVI AP
NEL DISTURBO BIPOLARE
P<.001
30.0%
somministrata ancora una volta in associazione a farmaci stabilizzatori dell’umore, AP tradizionali ed antidepressivi ad un dosaggio medio finale di 8.1 mg/die. I
risultati di questo studio hanno evidenziato una significativa riduzione dei punteggi alla CGI, sia per quanto riguarda i sintomi positivi e depressivi che la sintomatologia complessiva.
In conclusione, come per il trattamento della mania
acuta, anche per quello a lungo termine l’OLZ presenta un numero di studi più elevato rispetto ad ogni altro
nuovo AP. L’efficacia in termini di prevenzione delle
recidive è stata valutata anche con studi controllati, in
due dei quali l’OLZ è stata somministrata come trattamento in monoterapia.
I risultati degli studi confermerebbero, pertanto,
l’efficacia dell’OLZ, sia in monoterapia che in associazione agli stabilizzatori dell’umore, nella terapia di
mantenimento del DB. Questa evidenza giustifica la
recente inclusione di OLZ da parte dell’FDA tra i classici “stabilizzatori dell’umore”.
Ricaduta Depressiva Ricaduta Maniacale
Tohen, et al. (42)
Figura 3. Efficacia di olanzapina vs litio nella prevenzione delle ricadute nel DB.
Per definire quale sia, allo stato attuale delle conoscenze, il ruolo che i nuovi AP rivestono nella terapia
farmacologica del DB a breve e a lungo termine, abbiamo ritenuto utile, dal punto di vista clinico, riportare sinteticamente le “indicazioni” provenienti dalle più
recenti linee guida pubblicate a livello internazionale
(Tabella 8 e 9).
Queste indicazioni rappresentano, di fatto, il punto
di vista più qualificato ed aggiornato a cui ispirarsi oggi per un impiego razionale dei nuovi AP nella pratica
clinica quotidiana.
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
161
Imperadore G, et al.
Tabella 8. Linee guida internazionali sul trattamento del Disturbo Bipolare
1) Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder (30).
Queste linee guida forniscono indicazioni specifiche solo sul trattamento dell’episodio maniacale. Le raccomandazioni sono suddivise
in tre livelli di evidenza, sulla base della qualità e quantità di evidenze disponibili.
2) Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder. American Psychiatric Association (31).
Le indicazioni provenienti dall’APA riguardano sia il trattamento della mania acuta che quello della prevenzione delle recidive del
DB. Vengono identificati anche in questo caso tre livelli di evidenza.
3) Evidence-based guidelines for treating Bipolar Disorder. Recommendations from the British Association for Psychopharmacology (32).
Come per le precedenti, anche le indicazioni delle linee guida anglosassoni si riferiscono al trattamento a breve e a lungo termine del
DB, anche se in queste raccomandazioni gli autori propongono quattro livelli di evidenza.
4) World Federation of Societies of Biological Psychiatry. Guidelines for the biological treatment of bipolar disorder, part II: treatment of
mania (46).
Queste linee guida riguardano esclusivamente le indicazioni al trattamento della mania, nelle sue diverse presentazioni cliniche: ipomania, mania con e senza sintomi psicotici, episodio misto. Vengono proposti anche in questo caso quattro livelli di evidenze.
Tabella 9. Indicazioni sull’impiego dei nuovi AP nel Disturbo Bipolare
Antipsicotico
Mania acuta
Terapia di
mantenimento
Clozapina
Nei pazienti non responder ad
altri trattamenti, sia in monoterapia
che come trattamento aggiuntivo
agli SU.
Nei pazienti non responder ad
altri trattamenti, sia in monoterapia
che come trattamento aggiuntivo
agli SU.
Risperidone
In monoterapia negli episodi
maniacali di gravità moderata.
In associazione agli SU negli
episodi maniacali gravi, con o senza
sintomi psicotici.
In associazione agli SU nei pazienti
che continuano a presentare sintomi
“sottosoglia” o episodi breakthrough
di alterazioni dell’umore.
Olanzapina
In monoterapia negli episodi
maniacali di gravità moderata.
In associazione agli SU negli
episodi maniacali gravi, con o senza
sintomi psicotici.
In monoterapia nei pazienti non
responder o intolleranti al Li.
In associazione agli SU nei pazienti
che continuano a presentare
sintomi “sottosoglia” o episodi
breakthrough di alterazioni
dell’umore.
Quetiapina
In monoterapia negli episodi
maniacali di gravità moderata.
In associazione agli SU nelle
forme maniacali che non
rispondono in modo soddisfacente
ad altri trattamenti farmacologici.
In associazione agli SU nei pazienti
che continuano a presentare
sintomi “sottosoglia” o episodi
breakthrough di alterazioni
dell’umore.
SU: stabilizzatori dell’umore; Li: litio; DVP: divalproato di sodio
Tutte le linee guida evidenziano come, di fatto, i
nuovi AP vengano attualmente considerati una delle
opzioni terapeutiche da utilizzare nel trattamento del
DB, seppure con alcune differenze tra i diversi farmaci, legate evidentemente al peso delle evidenze scientifiche al momento disponibili nella letteratura internazionale.
Nella mania acuta i nuovi AP sono considerati, al
pari del Li e DVP, come trattamento di prima scelta –
in monoterapia – nella forma di moderata gravità (ipomania) e in quelle con sintomi psicotici. Tale indicazione viene estesa da alcune linee guida, nonostante la carenza di specifiche evidenze, anche al trattamento degli episodi/stati misti (31), in alternativa al DVP e alla
CBZ (46). In particolare, nel caso di un episodio maniacale o misto di notevole gravità i nuovi AP vengono consigliati, soprattutto, come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore (31).
Rivista di psichiatria, 2004, 39, 3
162
Il ruolo dei nuovi antipsicotici nel Disturbo Bipolare: evidenze di efficacia e linee guida
Nell’ambito dei nuovi AP, le linee guida internazionali propongono l’OLZ e il RSP come farmaci di scelta in associazione agli stabilizzatori dell’umore, nella
mania grave con o senza sintomi psicotici, mentre soltanto l’OLZ viene indicata – in monoterapia – negli
episodi maniacali di moderata gravità. La QTP, mancando di evidenze forti, viene invece, considerata solo
come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore nelle forme maniacali che non rispondono in
modo soddisfacente ad altre precedenti strategie farmacologiche.
La CLZ è attualmente raccomandata, da tutte le linee guida considerate, come trattamento di scelta per i
pazienti bipolari “resistenti” sia in monoterapia, che
come trattamento aggiuntivo ad altri stabilizzatori dell’umore (30-32,46).
Per quanto riguarda la terapia di mantenimento del
DB, le linee guida dell’APA (31) suggeriscono l’utilizzo dei nuovi AP come trattamento aggiuntivo agli stabilizzatori dell’umore (in alternativa all’associazione
di due stabilizzatori dell’umore o di un antidepressivo
più uno stabilizzatore dell’umore) nei pazienti che coninuano a manifestare sintomi “sottosoglia” o episodi
breakthrough di alterazione dell’umore. Le linee guida della British Association for Psychopharmacology
(32) considerano, invece, l’OLZ in monoterapia tra i
possibili farmaci di seconda scelta, nei pazienti non responder o intolleranti al Li. Come per la mania acuta,
anche nel trattamento a lungo termine, la CLZ viene
considerata il farmaco di scelta per i pazienti bipolari
non responder (“resistenti”) a precedenti trattamenti
farmacologici (32).
CONCLUSIONI
Dopo l’introduzione dei nuovi AP nella farmacoterapia psichiatrica, nuove opportunità terapeutiche sono di fatto disponibili anche per i pazienti con DB.
È evidente che i risultati preliminari ottenuti con
questi nuovi farmaci nella fase acuta della mania e nella prevenzione delle ricadute depressive e maniacali,
sebbene promettenti, necessitano di essere ulteriormente confermati da studi clinici effettuati con maggiore rigore metodologico sia per quanto riguarda la
numerosità del campione, sia il tipo di disegno sperimentale, sia la durata stessa della sperimentazione.
Quest’ultimo aspetto è particolarmente importante soprattutto per garantire, con evidenze forti, un’efficacia
“preventiva” dei nuovi AP anche nel trattamento a lungo termine del paziente bipolare, essendo questa la fase più problematica del disturbo da gestire in condizioni di routine.
Al momento, soltanto l’OLZ può documentare, attraverso dati provenienti da studi controllati a breve e
lungo termine, un’efficacia terapeutica complessiva sostanzialmente sovrapponibile ai classici stabilizzatori
dell’umore (litio e sodio valproato). Questo antipsicotico, di fatto, è stato di recente incluso ufficialmente dalla FDA (insieme a litio, sodio valproato e carbamazepina) nella categoria degli “stabilizzatori dell’umore”.
Evidenze di efficacia meno consistenti, soprattutto
nel trattamento a lungo termine, sono invece disponibili per il RSP e la QTP, anche se è auspicabile che i risultati preliminari ottenuti con questi nuovi AP possano, nei prossimi anni, essere confermati da ulteriori
studi controllati. Per quanto riguarda la CLZ, infine,
nonostante le poche evidenze pubblicate ad oggi in letteratura, l’indicazione proveniente dalle linee guida
(come nel caso della schizofrenia) è quella di utilizzare questo farmaco sia nella mania acuta che nella fase
di prevenzione dei pazienti bipolari non responder ad
altri trattamenti farmacologici.
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