neurologia 2016

Le malattie
Congenite/disembriogenetiche
 Traumatiche
 Tossiche e carenziali
 Vascolari (ischemiche emorragiche malformative)
 Degenerative
 Neoplastiche
 Infettive/ Disimmunitarie (infiammatorie)
 Idiopatiche / criptogenetiche “sine materia”

Sistema nervoso centrale
Encefalo (cervello e tronco encefalo)
+
Midollo spinale
TRONCO ENCEFALICO (diversi colori)
“Noi siamo il nostro cervello”
Il Neurone
2 settimane
7 anni !!!!!!!!!!
Neurone : Cellula perenne
Caratteristiche istologiche del SNC
RAPIDO / LENTO
Idrocefalo
ictus
ICTUS = COLPO
ICTUS

Emorragico

Ischemico
Ictus emorragico
Si rompe un vaso e il sangue dilaga in un tessuto soffice
ICTUS ISCHEMICO
15% della gittata
 20% del consumo di ossigeno
 Glucosio

Autoregolazione miogena, P Co2/O2,
Metabolica
Esigenze elevatissime
Ischemia

globale

Focale:
- lacune
- aree piu’ o meno estese
( fino a infarto devastante)
Encefalopatia ischemica
Ictus ischemico
Dinamiche spazio-temporali dello sviluppo e dell’evoluzione del
danno ischemico cerebrale
Molti vecchi
TIA!!
3h
72 h
Riperfusione
•E’ dimostrato che il rapido ripristino del flusso ematico cerebrale in caso di occlusione
vascolare acuta può determinare il completo recupero della funzionalità del tessuto cerebrale

La riperfusione del tessuto ischemico può
avvenire attraverso 3 meccanismi:

Ricanalizzazione spontanea
Trombolisi farmacologica e/o meccanica
Collaterali leptomeningei


A 15 anni dall’avvento delle prime terapie trombolitiche, numerosi studi e la pratica clinica
hanno confermato il beneficio della riperfusione precoce
Strategie terapeutiche per lo stroke acuto
RIPERFUSIONE
(approccio vascolare)
( Flusso ematico)




Edema tissutale
Trombolisi
Angioplastica
Endarterectomia
NEUROPROTEZIONE
(approccio parenchimale
( vulnerabilità del tessuto)




Eccitotossicità ([Ca2+]i,
Radicali liberi
Infiammazione
Apoptosi
Trombolisi

Sistemica, endovenosa:
rtPA 0.9 mg/kg entro 3 ore dall’esordio.

Endovascolare, intrarteriosa
rtPA, urokinasi
Meccanica
Controllo a 24 ore:
ricanalizzazione completa
Definizione
Si parla di danno da riperfusione quando la circolazione sanguigna
torna al tessuto dopo un periodo di ischemia causando danno
al tessuto stesso invece della ripresa della normale funzionalità.
A livello cerebrale…..
Gli effetti della riperfusione non sono solo e sempre positivi. La riperfusione
tissutale che segue la trombolisi o l’embolectomia innesca una cascata di
eventi molecolari che risultano lesivi per il parenchima cerebrale.
Parte del tessuto ischemico cerebrale, soprattutto quello a livello della
“penombra ischemica” è ancora vitale al momento della trombolisi ma,
paradossalmente, muore durante la riperfusione
DANNO DA RIPERFUSIONE:
IL COSIDDETTO “OXYGEN PARADOX”
In seguito alla trombolisi, la riperfusione ematica riporta i livelli di ossigeno tissutale a livelli fisiologici
ma in un tessuto sofferente a causa del precedente insulto ischemico. Ne risulta una marcata formazione
di radicali liberi dell’ossigeno, ROS, attraverso vari meccanismi.
I principali sono:
1 – In tutte le cellule: diretta riduzione dell’ossigeno molecolare
2 – Endotelio: reazioni enzimatiche catalizzate da xantina ossidasi, ciclossigenasi,
nitrossido sintetasi.
3 – Leucociti (soprattutto neutrofili attivati): mediante la NADPH-ossidasi
(produzione di superossido nella fase tardiva della riperfusione)
4 - Cellule neuronali e gliali: a livello del complesso I e III della catena respiratoria mitocondriale
(diretta formazione di superossido), ossidazione di metaboliti endogeni quali catecolamine
e lipidi di membrana
Effetto dei ROS prodotti a causa della riperfusione
ione superossido: O2perossido d’idrogeno: H2O2
ossigeno singoletto O°
perossinitrito ONOOGlutammato/eccitotossicità
NMDA/AMPA GLUr
NOS i NOS n NOS e
Ca++ Na+ acidosi cell
Perossidazione dei lipidi di membrana, con conseguente:
aumento permeabilità: disionie, depolarizzazione
danno reticolo sarcoplasmatico: blocco sintesi proteica, trafficking cellulare
blocco della respirazione mitocondriale: crisi energetica, aumentata produzione di ROS (circolo vizioso)
blocco scavengers
Ossidazione delle proteine, con conseguente :
alterazione dei canali ionici e pompe ioniche (Na+/K+ ATPasi, Ca++ ATPasi, scambiatore Na+/Ca++):
disionie, depolarizzazione
Danni agli acidi nucleici, con conseguente :
blocco trascrizionale e innesco della cascata apoptoticaPARP1 caspasi indipendente
Conclusioni
Il danno da riperfusione:
Si associa frequentemente alla riperfusione cerebrale
E’ tanto maggiore quanto più tardiva è la riperfusione Time
is brain
E’ causato da disfunzione endoteliale, formazione di radicali liberi e infiltrazione
granulocitaria
Può essere visualizzato con MRI nell’uomo
A livello preclinico può essere ridotto con opportune tecniche capaci di bloccare
i fenomeni patogenetici che ne stanno alla base (ROS, infiammazione)
Tali strategie non hanno dato risultati analoghi nell’uomo
Il suo contenimento è un obiettivo principale nell’ambito della terapia
farmacologica dell’ictus ischemico, soprattutto alla luce di un possibile
prolungamento oltre le 3 ore dell’attuale finestra di riperfusione
I
Patogenesi del danno ischemico
cerebrale
INSULTO ISCHEMICO
10 ml / 100gr/min

Si riduce ATP
( non si mantiene potenz
membrana / si ha depolarizzazione , disfunzione
mitocondriale)
Incremento Glutammato / eccessiva
eccitotossicità
 Incremento ingresso calcio/sodio
 Cascata di segnali
 Infiammazione / Radicali liberi / Danno
mitocondriale
 Penombra/ Apoptosi /Necrosi

Chronological sequence of mechanisms in postischemic neuronal death
Zaleska et al., Neuropharmacology 56: 329, 2009
Eventi molecolari alla base della progressione del danno
ischemico cerebrale:
II – vie di morte tissutale
Morte neuronale ischemica
“Excyting, Radical, Suicidal”
INSULTO ISCHEMICO

NEURONE DEGENERA (vacuolizzazione /rottura)

Macrofagi / angiogenesi infiammatoria / Gliosi
reattiva

Poroencefalia
Le possibilità di una
modulazione farmacologica
della neurodegenerazione
ischemica
?!
NEOPLASIE
Meningioma
glioblastoma
INFEZIONI
Encefalite Herpetica
ascesso
parassitosi
MALATTIE
NEURODEGENERATIVE
Malattia di Alzheimer
“anche lui può essere CLINICAMENTE Alzheimer”
Patologia della malattia di Alzheimer
PLACCHE DI AMILOIDE:
Proteina precursore dell’ amiloide APP
depositi amorfi extracellulari di proteina β-amiloide (Aβ)
sotto forma di placche
Buona
Cattiva
GROVIGLI NEUROFIBRILLARI:
intreccio intracellulare
di neurofibrille formate da proteina TAU anomala
Placche di amiloide
Sono ammassi di sottili filamenti (7-10 nm) che si formano nello spazio extracellulare
nel cervello dei malati di AD.
Sono costituiti da una forma insolubile del peptide che deriva dalla proteina
precursore del β-amiloide (APP) e queste placche possono avere un nucleo denso
centrale.
PROTEINA PRECURSORE
DELL’AMILOIDE Colorazione rosso congo
Causa dell’accumulo delle Placche
Due cause principali dell’accumulo delle placche:
1. Forme dominanti della malattia associate alla disfunzione dei geni
che controllano il metabolismo della proteina amiloide: α-, β-, and γsecretasi e preseniline 1 e 2 (problemi di disfunzione enzimatica)
2. Forme non dominanti della malattia (incluse le forme sporadiche) che
coinvolgono i meccanismi della rimozione della Aβ.
Il precursore dell’amiloide
Blu  PS1 Verde  APP
Rosso  Mutazioni
La proteina precursore dell’amiloide viene normalmente degradata per l’azione di una
serie di proteasi, chiamate secretasi: α-, β-, e γ-secretasi che tagliano la proteina in
sequenze specifiche (vedi forbici)
Queste proteasi sono sotto il controllo di due altre proteasi: le preseniline 1 e 2
Mutazioni nelle preseniline, α-, β-, e γ-secretasi o nella APP stessa determinano
l’accumulo extracellulare di Aβ (vedi aa rossi) sono causa di malattia.
APP processing and Aß accumulation
Mature APP (center, inside dashed box) is metabolized by 2 competing pathways:
A) the α-secretase pathway that generates sAPP α and C83 (also known as CTF α; left)
B) and the ß-secretase pathway that generates sAPPß and C99 (right).
Some ß-secretase cleavage is displaced by 10 amino acid residues and generates sAPPß' and C89.
All carboxyterminal fragments (C83, C99, and C89) are substrates for γ-secretase, generating the APP intracellular domain (AICD)
and, respectively, the secreted peptides p3 (not shown), Aß (right), and Glu11 Aß (see Figure 4).
Aß aggregates into small multimers (dimers, trimers, etc.) known as oligomers.
Oligomers appear to be the most potent neurotoxins, while the end stage senile plaque is relatively inert.
Rimozione dell’amiloide
Ruolo dell’ApolipoproteinaE (ApoE)
Proteina plasmatica implicata nel trasporto del colesterolo
Nel SNC e’ prodotta dagli astrociti e interviene nei meccanismi di crescita e
riparazione dopo un danno e nel trasporto del colesterolo nei neuroni
Nell’AD la ApoE è legata alle placche di Aβ e ai grovigli neurofibrillari
ApoE inibisce la formazione di fibrille di Aβ
I peptidi amiloidi interagiscono direttamente con ApoE legandovisi
Nei cervelli di soggetti sani ApoE si lega e sequestra Aβ in modo più efficiente che
in quelli dei malati di AD
ApoE ε4
IPOTESI COLINERGICA
Inibitori acetil colinesterasi
AChI
Rivastigmina
 Donepezil
 Galantamina

( CEROTTI )
(ATTRAVERSANO LA BARRIERA
EMATOENCEFALICA)
( REVERSIBILI )
IPOTESI GLUTAMMATERGICA

Il principale neurotrasmettitore del Sistema
Nervoso Centrale (SNC) è risultato essere il
glutammato, responsabile del 70% delle risposte
eccitatorie a livello del SNC. Si ipotizza come
un’eccessiva stimolazione dei recettori per il
glutammato possa contribuire alla perdita dei
neuroni nel SNC con conseguente formazione di
placche amiloidee o determinare un danno di
tipo eccitotossico a carico dei neuroni resi più
vulnerabili dopo l’esposizione all’amiloide
MEMANTINA
Soluzione orale
VACCINO

Lo scopo dell’ immunoterapia è stimolare il sistema
immune a riconoscere ed eliminare Aβ o introdurre
anticorpi preformati per prevenire la deposizione in
placche di Aβ o aumentare l’eliminazione delle placche.
La vaccinazione attiva è in grado di indurre un’eccessiva
risposta autoimmune proinfiammatoria TH1-mediata,
compromettendo gli eventuali benefici derivanti dalla
rimozione delle placche. Nell’immunoterapia passiva la
somministrazione passiva di anticorpi può aggirare la
risposta T-cellulare indesiderata associata alla
vaccinazione attiva, mantenendo le importanti attività
biologiche correlate all’efficacia (16).
!
Malattia di Parkinson


Parkina (att proteasica fisiologica)
Alfa sinucleina (turnover vescicole)
dopamina
Hornykiewicz
Guggenheim
Il miracolo
La Dopamina non attraversa la BEE
L-DOPA ( O. Sacks)
Elevati dosaggi (10 gr / die!!)
( molti effetti collaterali per azione periferica della
dopamina, soprattutto nausea e vomito subcontinui)
DOPA
Dopamina
dopa decarbossilasi
Passa BEE
Inibitore DOPA decarbossilasi
!
Non passa BEE
Non passa la BEE
Parkinsonismi
dopamina
dopamina
Altre neurodegenerative
VARIE ESPRESSIONI CLINICHE
Deficit Equilibrio
Incoordinazione
Allucinazioni
Spesso sintomi e segni di tipo
Parkinsoniano
+ sintomi e segni di demenza
Sclerosi Laterale Amiotrfica SLA
SCLEROSI MULTIPLA
MALATTIE DEMIELINIZZANTI
PATOGENESI DISIMMUNITARIA
DANNO INFIAMMATORIO
EPILESSIA
ANOMALIE DISEMBRIOGENETICHE
/MALFORMAZIONI
NIENTE
SECONDARIE
MIDOLLOSPINALE. INFEZIONI
MIDOLLOSPINALE. TUMORI
Il nervo
MONONEUROPATIA
Sindrome del tunnel carpale
Polineuropatie





(Ricordare le cause di malattia)
Diabete
Sindrome di Guilaain Barre’
Tossici e carenze nutrizionali
etc
Edward Jenner 1796
( apprendista farmacista)
PRIONE