haem atologica

Journal of Hematology
haematologica
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ISSN 1592-8721
educational edition
volume 89,
supplement no. 2
April 2004
Published by the
Ferrata-Storti
Foundation,
Pavia, Italy
La profilassi del tromboembolismo venoso
in medicina
La profilassi e la terapia del
tromboembolismo venoso in oncologia medica
Coordinatore
Domenico Prisco
s2
La pubblicazione di questo supplemento è stata realizzata grazie al contributo di Aventis Pharma.
haematologica
editorial
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haematologica
The origin and power of a name
Ancient Greek
αιµα [aima] = blood;
αιµατος [aimatos] = of blood,
λογος [logos]= reasoning
Scientific Latin
haematologicus (adjective) = related to blood
Scientific Latin
haematologica (adjective, plural and neuter,
used as a noun) = hematological subjects
Modern English
Journal of Hematology
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haematologica
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Haematologica • Volume 89 • Supplement 2 • April 2004
La profilassi del tromboembolismo
venoso in medicina
La profilassi e la terapia del
tromboembolismo venoso in
oncologia medica
Gruppo di Lavoro della Società Italiana per lo Studio
dell'Emostasi e della Trombosi per le Linee Guida sulla
Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina e per la Profilassi
e la Terapia del Tromboembolismo Venoso in Oncologia Medica
Marco Cattaneo
Unità di Ematologia e Trombosi, Ospedale San Paolo,
Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria,
Università degli Studi di Milano
Claudio Cimminiello
Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Medicina II,
Azienda Ospedaliera “Ospedale Civile di Vimercate”,
Vimercate - Milano
Anna Falanga
Divisione di Ematologia, Dipartimento EmatologiaOncologia, Ospedali Riuniti di Bergamo
Davide Imberti
III Unità Operativa di Medicina Interna, Dipartimento di
Medicina Generale, Ospedale Guglielmo da Saliceto, Piacenza
Premessa
Maria Benedetta Donati
1-4
Il rischio di tromboembolismo venoso in medicina
Federico Lussana e Marco Cattaneo
5-12
La profilassi del tromboembolismo venoso in medicina
Claudio Cimminiello
13-16
Il rischio di tromboembolismo venoso in oncologia
medica
Andrea Piccioli e Paolo Prandoni
17-21
Profilassi e terapia del tromboembolismo venoso in
oncologia medica
Anna Falanga
22-26
La profilassi del tromboembolismo venoso in
medicina: prospettive future
Davide Imberti
27-29
Linee guida della Società Italiana per lo Studio
dell'Emostasi e della Trombosi 2004
Domenico Prisco per il Gruppo di Lavoro della Società Italiana
per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi per le Linee Guida
sulla Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina
e per la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso
in Oncologia Medica
Paolo Prandoni
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di
Padova
Domenico Prisco (coordinatore)
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Centro
Trombosi, Azienda Ospedaliero-universitaria Careggi, Firenze
Haematologica 2004; vol. 89; supplement no. 2 - April 2004
(indexed by Current Contents/Life Sciences and in Faxon Finder and Faxon XPRESS, also available on diskette with abstracts)
http://www.haematologica.org/
Premessa
[haematologica]
2004;89:s2(I)
MARIA BENEDETTA DONATI
Presidente SISET
l tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta una complicanza importante di
una vasta gamma di patologie in medicina interna, dalle malattie cardiovascolari
alle neoplasie, da alcune forme di nefropatia a malattie infiammatorie intestinali.
Tuttavia il rischio relativo a tale complicanza in medicina interna è molto meno
definito che per il TEV nel paziente chirurgico, nel quale il periodo da studiare è più
delimitato e ormai oggetto di molti studi
sulla epidemiologia e sulla profilassi antitrombotica. Ancora scarsa è la percezione
del rischio di TEV in medicina interna, con
una conseguente omissione della tromboprofilassi in oltre il 50% dei casi a rischio.
Il rischio di TEV nei pazienti oncologici
rappresenta poi un capitolo a parte, in
quanto le conoscenze in questo settore si
sono notevolmente accresciute negli ultimi
anni a dimostrare che, in questi pazienti,
anche condizioni non chirurgiche quali la
chemio/ormono-terapia e l’inserimento di
cateteri venosi centrali possono accompagnarsi ad un elevato rischio trombotico.
Inoltre, la presenza di un evento tromboembolico nel paziente neoplastico può
comportare di per sé una prognosi più severa e quindi avere un grave impatto sulla
storia naturale della malattia.
I
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Analogamente alla chirurgia ortopedica
per il rischio di TEV post-chirurgico, la condizione oncologica rappresenta pertanto
oggi il principale banco di prova di nuovi
farmaci per la profilassi e la terapia antitrombotica.
Di tali problematiche complesse ed affascinanti si occupano queste Linee Guida che
la Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET) ha preparato
per la comunità scientifica italiana.
Desidero ringraziare per l’impegno dedicato a questa realizzazione gli… orchestrali del Gruppo di Lavoro, coordinati con l’abituale maestria dalla... bacchetta del Prof.
Domenico Prisco ed accompagnati dall’incoraggiamento del Comitato Esecutivo della SISET.
Queste Linee Guida saranno disponibili
sul sito internet della SISET (www.siset.org).
Infine, la preziosa collaborazione della
redazione di Haematologica ed il supporto
costante della Segreteria Organizzativa della SISET (NL Congressi srl di Roma) ci hanno permesso di realizzare tempestivamente questo Supplemento.
Buona lettura e buon lavoro!
I
Linee Guida SISET 2004
Il rischio di tromboembolismo venoso in
medicina
[haematologica]
2004;89(s2):1-4
FEDERICO LUSSANA
MARCO CATTANEO
Unità di Ematologia e Trombosi,
Ospedale San Paolo
Dipartimento di Medicina,
Chirurgia e Odontoiatria,
Università degli Studi di Milano.
Corrispondenza: Prof. Marco
Cattaneo, Unità di Ematologia e
Trombosi, Ospedale San Paolo ,
Università di Milano, Via di
Rudinì, 8. 20142 Milano.
Tel/Fax. 0250323095
E-mail: [email protected]
l tromboembolismo venoso (TEV) è una
frequente complicanza nei pazienti
ospedalizzati. La mortalità ospedaliera
correlata alla TEV è elevata: studi autoptici suggeriscono che il 10% delle morti
osservate in ambiente ospedaliero sono
attribuibili a embolia polmonare [EP].1 Lo
studio LITE e lo studio ICOPER hanno documentato un’elevata mortalità conseguente
ad un episodio di TEV, indipendentemente
dalla patologia sottostante (9,4% dopo un
episodio di trombosi venosa profonda [TVP]
e 15,1% dopo un episodio di EP e 17,4% a
3 mesi dall’evento acuto).2-3 Purtroppo, l’adozione di adeguate misure di tromboprofilassi non è ancora sufficientemente diffusa, a causa di un errata percezione del problema da parte dei sanitari che sono portati sia a sottostimare la gravità e la frequenza delle complicanze tromboemboliche, sia a sovrastimare l’incidenza delle
possibili complicanze emorragiche della
tromboprofilassi con farmaci anticoagulanti. Questa errata percezione è probabilmente dovuta ad una scarsa conoscenza dei
dati della letteratura, come mostra lo studio di Ageno et al che ha dimostrato che
l’uso della profilassi antitrombotica è più
frequente in un ospedale universitario
rispetto ad uno non universitario.4
La frequenza delle complicanze TEV è ben
definita in pazienti chirurgici, poiché sono
stati condotti numerosi studi epidemiologici e di profilassi antitrombotica su non meno
di 100.000 pazienti, che hanno permesso
un’attendibile definizione dell’entità del
rischio tromboembolico. Nei pazienti chirurgici è possibile stratificare il rischio di
TEV in 4 categorie (basso, moderato, alto,
altissimo) con prevalenze di TVP prossimale
ed EP sintomatica che variano dallo 0,4% al
10-20% e dallo 0,2% al 4-10% rispettivamente.5 Nei pazienti chirurgici è stato
ampiamente dimostrato l’effetto protettivo
della profilassi antitrombotica, con una
riduzione del rischio di TEV in ortopedia
superiore al 50% degli eventi sintomatici
(OR 0.38).6 Nei pazienti di tipo medico il
rischio di TEV è meno ben definito, in quan-
I
1
to sono stati portati a termine relativamente pochi studi, che hanno coinvolto un
numero molto inferiore di pazienti.7 Un’ulteriore difficoltà nel determinare accuratamente il rischio di TEV nei pazienti medici è
dovuta al fatto che la maggior parte degli
studi di efficacia della profilassi primaria
con eparina contro placebo sono relativamente vecchi ed hanno utilizzato metodi
diagnostici inadeguati. Da ciò deriva che le
stime della frequenza di TEV nei pazienti
medici siano meno precise di quelle calcolate per i pazienti chirurgici e siano molto
variabili da uno studio all’altro, anche in
considerazione dell’estrema eterogeneità
dei pazienti studiati. In alcuni studi di
pazienti con ictus cerebrale, in cui evidentemente erano presenti multipli fattori di
rischio intrinseci, oltre a quelli ascrivibili alla
patologia di base, la frequenza di complicanze tromboemboliche superava quella
calcolata per pazienti ad elevato rischio chirurgico, raggiungendo valori pari al 55%.5
Nonostante i limiti di cui si è discusso
precedentemente, è possibile ricavare dalla letteratura dati sul rischio di TEV nelle
diverse situazioni cliniche. In questa rassegna non prenderemo in considerazione il
rischio di TEV nei pazienti oncologici, di cui
tratta un'altra sezione di questa monografia.
Scompenso cardio-circolatorio
Lo scompenso cardio-circolatorio è associato ad un aumentato rischio di TEV, sebbene non vi siano studi prospettici che ne
quantifichino il rischio rispetto alla gravità
della malattia secondo le classificazioni
della NYHA. Nel 1999 lo studio MEDENOX
che ha confrontato l’efficacia della profilassi antitrombotica con enoxaparina ai
dosaggi di 20 e 40 mg rispetto al placebo in
1102 pazienti, la maggior parte dei quali
ricoverati per scompenso cardio-circolatorio con classe NYHA III o IV, ha dimostrato
una prevalenza di TEV nel gruppo randomizzato a placebo pari al 14.9%.8 Il rischio
di TEV sintomatico sembra incrementare in
maniera inversamente proporzionale rispethaematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
F. Lussana et al.
to ai valori di frazione di eiezione (FE). Uno studio
retrospettivo in pazienti ambulatoriali ha evidenziato
un rischio relativo globale di TEV pari a 2.6 nei pazienti affetti da scompenso cardiocircolatorio, che aumenta fino a 38.3 in pazienti con FE inferiori al 20%.9
Infarto miocardico
L’infarto miocardio acuto è associato a un’elevata
incidenza di eventi tromboembolici venosi di circa
20%.5,10 Tale rischio è simile a quello di pazienti chirurgici a rischio moderato. Un rischio così elevato di
TEV potrebbe essere determinato, oltre che dalla situazione clinica specifica, da una serie di fattori di rischio
transitori comunemente associati all’infarto, quali per
esempio lo scompenso cardiaco secondario, l’allettamento e frequentemente l’età, ovvero fattori che in
modo multifattoriale concorrono alla patogenesi della trombosi. I dati epidemiologici sopracitati si riferiscono a studi di parecchi anni fa, prima dell’introduzione routinaria in cardiologia di strategie terapeutiche più aggressive. Tali strategie prevedono, insieme
alle procedure di rivascolarizzazione, l’utilizzo di farmaci trombolitici, di eparina a dose anticoagulante, di
antiaggreganti piastrinici e spesso l’associazione contemporanea delle diverse classi di farmaci antitrombotici. L’impatto sul TEV dell’utilizzo di queste terapie
nelle sindromi coronariche acute potrebbe essere
significativo, ma non esistono studi che l’abbiano valutato.
Ictus cerebrale
L’incidenza di complicanze tromboemboliche è molto elevata anche in questa categoria di pazienti. L’incidenza di TVP in pazienti con ictus cerebrale ischemico può raggiungere il 55%, soprattutto in quei
pazienti con paresi degli arti inferiori.5 In 2 studi clinici che confrontavano l’efficacia di eparine a basso peso
molecolare rispetto al placebo nella tromboprofilassi
nell’ictus cerebrale si è osservata un’incidenza globale di TVP pari a 40% nei gruppi di placebo.5 Brandstater et al. in una revisione della letteratura hanno evidenziato che le complicanze trombotiche si concentrano tra il 2° e 7° giorno dall’evento acuto, coinvolgendo per lo più l’arto paralizzato e risultando spesso
clinicamente silenti.11 Un altro studio ha documentato che la gravità e l’estensione della paralisi causata
dall’evento cerebrale trombotico correla direttamente
con il rischio di TVP.12
La EP è una frequente causa di morbosità e mortalità nel paziente con ictus cerebrale ischemico. L’International Stroke Trial, che ha valutato l’efficacia dell’eparina sottocutanea o di aspirina rispetto al placebo nel ridurre il deficit neurologico in pazienti con
ictus cerebrale, ha evidenziato un’incidenza di EP nel
gruppo placebo pari a 0,8%,13 in linea con dati di un
2
precedente studio retrospettivo di 697 pazienti, che
aveva calcolato un’incidenza di EP pari a 1%.14 E’
importante ricordare che le frequenze di TEV stimate
dai due studi citati potrebbero essere state sottostimate, dato che nessuno dei due era stato disegnato ad
hoc. Infatti, un vecchio studio prospettico disegnato ad
hoc ha stimato un’incidenza di EP pari al 13%.15 Inoltre l’EP è responsabile del 13-25% delle morti precoci in questi pazienti.16
L’alto rischio di TEV permane anche dopo la fase acuta nel periodo riabilitativo: uno studio di pazienti in
riabilitazione dopo un evento ischemico cerebrale ha
osservato una complicanza tromboembolica nell’11%
dei pazienti.17 All’interno di questo gruppo di pazienti
neurologici quelli permanentemente allettati o in sedia
a rotelle sono risultati a maggior rischio di complicanze. Secondo i dati di un ampio studio di popolazione, con disegno caso-controllo, il rischio relativo di
TVP in pazienti con paresi è di 3.0 (95% CI, 1.3-7.4).18
Insufficienza respiratoria
Controversa è l’associazione tra TEV e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), anche per la maggior difficoltà nella diagnosi di EP in questo gruppo. Gli
unici studi prospettici si riferiscono a pazienti ricoverati in terapia intensiva, che pertanto rappresentano
un sottogruppo particolare, in quanto l’incidenza di
complicanze trombotiche in questi reparti è particolarmente elevata. Lo studio prospettico di Fraisse et
al.19 ha evidenziato una frequenza di TVP (diagnosticata con flebografia) del 28% in 85 pazienti con BPCO
riacutizzata ricoverati in terapia intensiva e sottoposti prevalentemente a ventilazione meccanica. Schonofer et al (20), hanno riscontrato al momento dell’accettazione in reparto di terapia intensiva 10,7%
casi di TVP diagnosticati ecograficamente tra 196
pazienti ricoverati per insufficienza respiratoria. Questi dati, insieme a quelli dello studio MEDENOX8 in cui
erano presenti tra i pazienti arruolati un buon numero di casi di BPCO riacutizzata, fanno ipotizzare una
significativa incidenza di TEV nei pazienti affetti da
BPCO, che però necessita di conferma in studi prospettici.
Malattie infiammatorie intestinali
I pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali (rettocolite ulcerosa e morbo di Crohn) hanno un
elevato aumentato rischio di TEV.21 Bernstein et al.
hanno stimato che il rischio di TEV in questi pazienti
è aumentato di 3 volte rispetto a quello della popolazione normale.22 Tale rischio sembra essere particolarmente elevato tra i pazienti di età inferiore a 40 anni.
Il riscontro di una comparsa più precoce di complicanze trombotiche nella popolazione affetta da malattie infiammatorie intestinali è in accordo con i dati di
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
Grip et al.,23 anche se questi ultimi non hanno evidenziato un’incidenza maggiore di TEV rispetto alla popolazione generale. Un recente studio caso-controllo non
ha evidenziato un aumentato rischio di TVP (odds ratio:
0,8) in un esiguo numero di pazienti.18 I dati disponibili in letteratura globalmente sembrano indicare un
incremento del rischio di TEV in questo gruppo di
pazienti e diverse ipotesi sono state formulate sul meccanismo che determina l’associazione tra malattie
infiammatorie intestinali e trombosi.
rurgici a rischio moderato. E’ pertanto consigliabile
sottoporre questi pazienti ai regimi di tromboprofilassi rivelatisi efficaci e sicuri nell’ambito di sperimentazioni cliniche controllate, che verranno commentati
nei capitoli successivi di questa monografia. Particolarmente indicata è la tromboprofilassi nei pazienti
medici a rischio più elevato: la stima del livello di
rischio individuale deve tenere conto dei fattori di
rischio individuali (caratteristiche demografiche congenite e acquisite) e delle diverse situazioni cliniche.
Sindrome nefrosica
Bibliografia
La sindrome nefrosica è riconosciuta come un fattore di rischio per le complicanze TE, anche in assenza di grossi studi epidemiologici, per l’abbondanza dei
casi segnalati. La complicanza trombotica più frequente è la trombosi della vena renale con una prevalenza che varia dal 5 fino al 50% nelle forme asintomatiche.24 Non mancano manifestazioni trombotiche
più tipiche come la TVP o l’EP, sebbene con minor frequenza e difficilmente quantificabili.25 Nonostante la
ridotta disponibilità di dati in letteratura, sono stati
descritti diversi fattori correlati al rischio di TEV (ridotti livelli di albumina <20 gr/L, proteinuria > 10 gr/24
ore, ridotti livelli di antitrombina <75% del normale).
Sulla base di una stratificazione per questi fattori di
rischio, Rostoker et al. hanno eseguito studi di profilassi primaria ottenendo buoni risultati di outcome.26
Cateteri venosi centrali (CVC)
Non esistono dati certi riguardo il rischio di TEV e
l’impiego di CVC perché le frequenze variano in funzione del tipo di catetere impiegato (singola, doppia o
tripla via), della localizzazione (ascellare, succlavia),
della metodica diagnostica impiegata (ecodoppler
venoso, flebografia) e del tipo di patologia sottostante. Certamente l’impiego sempre più diffuso di questi
dispositivi in medicina rende il problema delle trombosi catetere-correlate emergente. Heit et al (18) hanno trovato un rischio relativo di TEV aumentato di 6
volte (OR 5,6; CI 1,6-19,6) nei pazienti con inserzione
di CVC o pace-maker, rispetto al rischio della popolazione generale. L’EP può complicare le trombosi catetere-correlate nel 12% dei casi.
Il problema del rischio di TEV in portatori di CVC
assume particolare rilevanza pratica in oncologia (vedi
la sezione specifica)
Una migliore definizione del problema verrà fornita
dai risultati di nuovi studi prospettici metodologicamente corretti attualmente in corso, come lo studio
italiano ETHICS che confronta enoxaparina 40 mg
rispetto al placebo nel prevenire le trombosi cateterecorrelate. In conclusione, la frequenza di episodi di TEV
in pazienti medici è molto elevata, tanto di uguagliare, in alcuni casi, quella riscontrabile in pazienti chi-
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
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Linee Guida SISET 2004
La profilassi del tromboembolismo venoso in
medicina
[haematologica]
2004;89(s2):5-12
CLAUDIO CIMMINIELLO
Dipartimento di Medicina, Unità
Operativa Medicina II, Azienda
Ospedaliera “Ospedale Civile di
Vimercate”, Vimercate (MI).
Corrispondenza: Claudio
Cimminiello, via Stefini ° 12,
20125 Milano.Tel. 039-6654669
(ospedale); 02-67072749 (casa) –
Fax: 039-6654807. E-mail:
[email protected]
a evidenza degli studi autoptici suggerisce che il Tromboembolismo Venoso
(TEV) comporta una frequenza di casi
fatali elevata — il 10% delle morti in ospedale sono da ascriversi ad embolia polmonare fatale — e che circa il 75% di tali
decessi si verifica in soggetti che non avevano subito un intervento chirurgico.1-2
Soprattutto in questi pazienti non-chirurgici, i cosiddetti pazienti medici, il TEV non
viene sospettato prima della morte.2 Dati
recenti riportano come la profilassi nei
pazienti medici che in seguito avrebbero
sviluppato un episodio di TEV non veniva
praticata in circa il 60% dei casi.3 La presenza di fattori di rischio per TEV nei pazienti medici è documentata4 ma restano tuttora meno definiti, rispetto a quanto avviene
per i pazienti chirurgici, il livello di rischio di
questa eterogenea categoria di pazienti ed
il tipo di profilassi più indicata in ciascuna
condizione. Sfortunatamente gli studi che
sono stati riportati sono in larga parte
carenti nella metodologia e spesso non conclusivi. Poche sono state le sperimentazioni
che hanno valutato l’efficacia della profilassi nel ridurre eventi di rilevanza clinica
come la trombosi venosa profonda (TVP)
sintomatica e l’embolia polmonare fatale e
non fatale: si tratta di eventi importanti ma
fortunatamente rari e che pertanto richiedono il reclutamento di casistiche molto
numerose per ottenere una sufficiente
potenza statistica. Più spesso sono stati
considerati end-point surrogati come la TVP
asintomatica che è molto più frequente e
richiede dimensioni campionarie più contenute. La diagnosi affidabile di TVP asintomatica è peraltro difficile e tra le varie
metodiche che in passato hanno goduto di
popolarità e sono state impiegate negli studi sul paziente medico, come il test al fibrinogeno radiomarcato, la pletismografia ad
impedenza, l’ultrasonografia doppler o l’indagine eco-doppler, solo la flebografia
ascendente bilaterale rimane sufficientemente sensibile e specifica per questo tipo
di diagnosi. Il test al fibrinogeno radiomarcato è infatti poco sensibile in caso di trom-
L
5
bosi prossimali; la pletismografia ad impedenza, così come l’eco-doppler, non possiede sufficiente sensibilità in caso di trombi
del polpaccio e di trombosi non occlusive
mentre i risultati del doppler sono fortemente dipendenti dall’operatore. Le operazioni di metanalisi degli studi esistenti nel
campo della profilassi del paziente medico5
sono pertanto condizionati dalla somma di
simili bias e le stime sulla prevalenza di TVP
nel paziente medico che ne discendono
devono essere lette con prudenza.
In aggiunta alle ragioni di ordine metodologico che hanno penalizzato la massima
parte degli studi di cui si dispone, tra i motivi che ancora fanno da ostacolo ad una più
ampia diffusione della profilassi del TEV nei
pazienti medici si devono probabilmente
annoverare le incertezze sulle sue indicazioni. Se nel caso della chirurgia è stato
naturale separare la chirurgia generale da
quella ortopedica e, ancora, separare gli
interventi ad elevato rischio di TEV da quelli a basso rischio, per i pazienti medici sussistono dubbi su quali siano i pazienti cui
somministrare con beneficio la profilassi. In
generale nella varie ricerche sono stati
arruolati pazienti anziani, al di sopra dei
60-65 anni, e costretti a letto. Spesso sono
stati ammessi pazienti con insufficienza
cardiaca o malattie respiratorie o infettive.
In altri studi si trovano tuttavia popolazioni davvero eterogenee che finivano per
comprendere pazienti endocrinologici, con
indici ematici di flogosi alterati, con iperviscosità o disidratati. Solo pochi studi hanno selezionato un’unica e definita categoria di soggetti. L’approccio metodologico di
tutte le sperimentazioni che hanno considerato eleggibili e candidati alla profilassi i
pazienti medici ad elevato rischio di TEV per
la coesistenza nello stesso paziente di più
fattori, potrebbe non essere stato di aiuto
nell’individuare con chiarezza quali siano i
soggetti da trattare.
Gli studi di cui si dispone hanno valutato
l’eparina non frazionata (ENF) o l’eparina a
basso peso molecolare (EBPM) in confronto al placebo nella riduzione di eventi clihaematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
C. Cimminiello
nicamente rilevanti come l’embolia polmonare fatale
e la mortalità totale; esistono poi studi che hanno
valutato ENF o EBPM in confronto al placebo nella
profilassi del TEV valutato mediante un end-point surrogato come la TVP asintomatica rilevata strumentalmente. Infine disponiamo di studi che hanno confrontato ENF ed EBPM sempre impiegando un end-point
surrogato come la TVP asintomatica strumentale. Se,
come ricordato, la reale frequenza del TEV nel paziente medico non può desumersi dal pooling dei risultati
di tutti gli studi, è interessante notare come la riduzione del rischio osservata nelle differenti ricerche sia
proporzionalmente costante e coerente. La metanalisi di tali dati5 è in questo caso più affidabile rispetto
alle stime di prevalenza del rischio ed è maggiormente accettabile.
Altri mezzi di profilassi come quelli non farmacologici rappresentati dalle calze elastiche a compressione graduata e dalla compressione pneumatica intermittente non sono, in pratica, stati valutati nei pazienti medici. L’unico campo medico della profilassi del TEV
in cui sia stata valutata la compressione elastica graduata è stato l’infarto miocardio acuto, come riportato nello studio di Kierkgaard e collaboratori6 nel quale si osservava un significativo vantaggio del trattamento attivo in confronto al controllo. Al di là dello
studio citato, peraltro assai modesto dal punto di vista
metodologico, l’argomento della profilassi della TVP
nei pazienti con infarto miocardico offre lo spunto per
una riflessione preliminare. In questo campo della profilassi del TEV non chirurgico le evidenze sul rischio
tromboembolico e sulla sua prevenzione sono assai
datate e si riferiscono ad epoche in cui la mobilizzazione precoce e l’aggressiva terapia antitrombotica
(trombolitici, EBPM, antiaggreganti piastrinici) non
venivano posti in essere come al giorno d’oggi. Le raccomandazioni non possono rifarsi a tali studi e deve
valere per i pazienti più anziani e che non siano stati
trattati aggressivamente con antitrombotici quanto
verrà più avanti esposto per i pazienti medici in generale.
Le eparine nella profilassi dell’embolia
polmonare fatale e della mortalità
Esistono tre studi, ormai piuttosto datati, che hanno affrontato il problema della profilassi dell’embolia
polmonare fatale e della mortalità: il primo è una ricerca condotta in Israele7 su una casistica di 1358 pazienti consecutivi affetti da patologie mediche comprendenti infezioni e neoplasie maligne ma anche infarto
miocardico e ictus (questi ultimi, tuttavia, non ricevevano il trattamento eparinico). Lo studio non prevedeva placebo ed i pazienti venivano trattati o meno, in
aperto, con ENF alla dose di 5000 U sottocute ogni 12
ore iniziando entro le prime 12 ore dall’ingresso. La
6
randomizzazione era sostituita dall’assegnazione alla
terapia in base al numero della cartella ospedaliera pari o dispari – e l’end-point era costituito dalla mortalità in ospedale. Altri fattori condizionavano negativamente il corretto approccio metodologico di questa sperimentazione, come l’esclusione di un considerevole numero di pazienti dall’analisi finale ma, pur
giudicando poco affidabile lo studio nella suo complesso, non si può non rilevare che la mortalità risultava significativamente inferiore nel gruppo trattato,
10.9% vs 7.8%, e tale differenza aumentava con il prolungarsi dell’ospedalizzazione e quindi del trattamento. Un secondo studio condotto con ENF alla dose di
5000 U ogni 12 ore è stato pubblicato nel 19968 ed è
riferito ad 11.693 pazienti ricoverati in sei ospedali
svedesi nei reparti di infettivologia. I pazienti erano in
prevalenza affetti da polmoniti ed infezioni cutanee o
delle parti molli. La durata del trattamento era limitata alla durata del ricovero e non andava comunque
oltre le tre settimane, il gruppo di controllo non riceveva il placebo dell’eparina. Il follow-up era di 3 settimane dopo la dimissione o di un massimo di 60 giorni dalla randomizzazione. L’end-point primario era rappresentato dall’embolia polmonare fatale clinicamente rilevante e confermata dall’esame autoptico. I risultati di questo studio non evidenziavano differenze tra
i trattati ed i controlli, rispettivamente 5.3% vs 5.6%
(p=0.39) ma se si guarda agli eventi che si verificavano durante la somministrazione della profilassi, si può
notare come l’embolia polmonare fatale fosse più frequente nei non trattati mentre le frequenze degli
eventi tornavano a convergere dopo la sospensione
della terapia eparinica. Anche da questo studio, come
dal precedente, emergeva pertanto l’ipotesi che un
trattamento più prolungato possa portare a più favorevoli risultati nei pazienti in cui il/i fattori di rischio
non si esauriscono in un breve periodo come avviene
in chirurgia. Il terzo studio, del 1989, era condotto con
una EBPM, nadroparina alla dose di 3075 U anti-Xa/die
nei confronti del corrispondente placebo.9 La popolazione che partecipava a questa, che era una ricerca
randomizzata, era costituita da 2474 pazienti di età
superiore a 40 anni ricoverati in reparti medici che
come unica condizione necessaria dovevano presentare ridotta mobilità. Trattamento e follow-up erano
entrambi di 21 giorni e l’end-point era rappresentato
dalla mortalità totale e dall’embolia polmonare documentata autopticamente in caso di morte. Le frequenze di mortalità totale, 10.08% vs 10.29%, non
erano differenti nel gruppo EBPM rispetto al placebo
ed anche le embolie polmonari confermate autopticamente erano simili nei due gruppi (0.8% in nadroparina e 1.3% in placebo). Pur con le molte limitazioni
degli studi descritti si può concludere che la profilassi eparinica nei pazienti medici non ha mostrato con
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
certezza una positivo impatto sulla frequenza della
mortalità totale e dell’embolia polmonare fatale ma è
ipotizzabile che un trattamento adeguatamente prolungato e mirato a pazienti accuratamente selezionati possa sortire migliori effetti.
Le eparine nella prevenzione del TEV
asintomatico
All’inizio degli anni 80 venivano riportati due studi
che valutavano l’efficacia di ENF nella profilassi del
TEV in pazienti non chirurgici. La diagnosi di TVP era
effettuata in entrambe le sperimentazioni mediante
lo scanning al fibrinogeno radiomercato. Nella prima,
quella di Belch e coll.,10 venivano ammessi 100 pazienti con insufficienza cardiaca o con infezioni polmonari, di età compresa tra 40 e 80 anni e che fossero rimasti a letto per 2 o più giorni prima del ricovero. ENF era
somministrata sottocute alla dose di 5000 U ogni 8 ore
a 50 pazienti mentre il gruppo di controllo, anch’esso
di 50 soggetti, non riceveva un placebo. Tredici pazienti nel gruppo controllo (26%) e 2 (4%) nel gruppo trattato sviluppavano una TVP nel corso dei controlli quotidiani che venivano effettuati fino al 14° giorno
mediante il test al fibrinogeno radiomercato. La differenza era statisticamente significativa, mentre non si
registravano differenze significative tra i due gruppi
relativamente alle complicanze emorragiche di rilievo
clinico. Lo studio di Cade e coll.11 era mirato a valutare la profilassi condotta con ENF sottocute alla dose di
5000 U ogni 12 ore in una casistica composta da 119
pazienti ricoverati in Unità di Cure Intensive e 131
pazienti medici. Questi ultimi, affetti da patologie
internistiche o cardiologiche, dovevano avere età superiore a 40 anni ed almeno una delle seguenti: immobilità a letto, scompenso cardiaco, obesità, precedenti di TEV o neoplasie maligne. Come nello studio precedente la diagnosi di TVP veniva effettuata mediante test al fibrinogeno radiomarcato. La durata del trattamento era di 10 giorni oppure si protraeva fino alla
completa mobilizzazione. Nei pazienti ricoverati nelle
Unità di Cura Intensive la frequenza della TVP era
significativamente più frequente nei controlli (29%)
rispetto ai trattati (13%) (p < 0.05). Nei pazienti medici la frequenza di TVP era del 10% nei controlli rispetto al 2% dei trattati e tale differenza non raggiungeva la significatività statistica.
Anche le frazioni epariniche sono state testate nei
confronti del placebo nella profilassi rivolta al paziente medico inteso come una eterogenea categoria di
soggetti ricoverati in ospedale, accomunati dalla presenza di più fattori di rischio per TEV. Si tratta di due
studi condotti con enoxaparina, il primo di Dahan e
coll. del 198612 ed il secondo, lo studio MEDENOX13 del
1999, che ha rappresentato una svolta importante nella metodologia di effettuazione di questo tipo di spe-
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
rimentazioni. Lo studio di Dahan era rivolto ad una
popolazione di pazienti ospedalizzati definiti come non
chirurgici di età superiore ai 65 anni che presentassero fattori di rischio per TEV; alcuni riconosciuti, come
l’immobilità, l’obesità, la presenza di vene varicose, la
storia di TEV, le neoplasie maligne, lo scompenso cardiaco, le malattie respiratorie, l'ictus, altri meno definiti come le aritmie, la disidratazione, l’iperviscosità,
un aumentato numero di piastrine, elevati livelli di
alfa2globuline come segno di sindrome infiammatoria.
Enoxaparina alla dose di 60 mg/die o il corrispondente placebo venivano somministrati sottocute per 10
giorni dalla data del ricovero. La diagnosi di TVP veniva effettuata mediante esecuzione del test al fibrinogeno radiomercato eseguito il giorno prima della
dimissione. I pazienti valutabili, dopo l’esclusione di 7
soggetti, erano 263: 131 ricevevano il placebo e 132
enoxaparina, e le caratteristiche dei due gruppi erano
confrontabili. La frequenza di TVP nel gruppo trattato
era del 3% rispetto al 9% osservato nei controlli (p =
0.03). Dodici pazienti erano deceduti durante lo studio, sei in ciascun gruppo. L’esame autoptico evidenziava la presenza di embolia polmonare (che era stata causa di morte) in 3 soggetti nel placebo ed in un
paziente (che clinicamente aveva manifestato un
infarto miocardico fatale) nel gruppo enoxaparina. Le
complicanze emorragiche connesse con una dose di
EBPM piuttosto elevata come quella impiegata in questa ricerca erano costituite da un caso di CID verificatosi in un paziente con neoplasia polmonare assegnato al gruppo EBPM e da tre emorragie clinicamente
rilevanti nel placebo. Gli ematomi in sede di inoculo
erano significativamente più frequenti nel gruppo enoxaparina mentre i valori di emoglobina e la conta piastrinica non variavano significativamente nel corso dei
due trattamenti. Più di recente lo studio MEDENOX ha
dato una serie di risposte a quesiti che gli studi fin qui
ricordati avevano lasciato irrisolti. In questa ricerca
venivano arruolati 1102 pazienti ospedalizzati per
motivi medici. I criteri di inclusione prevedevano che
avessero tutti un’età superiore a 40 anni e che tutti
avessero un breve periodo (meno di tre giorni) di allettamento precedente la randomizzazione. Inoltre i
pazienti dovevano essere affetti da scompenso cardiaco acuto o malattie respiratorie acute che tuttavia
non richiedessero un supporto di ventilazione assistita. Anche altre condizioni mediche rappresentavano
criterio di inclusione: infezioni acute (senza shock settico), disturbi reumatici acuti, artriti degli arti inclusa
l’artrite reumatoide, malattie infiammatorie idiopatiche intestinali. Con tutte queste ultime elencate condizioni (quindi ad eccezione dello scompenso e delle
malattie respiratorie acute) doveva coesistere almeno
un altro fattore di rischio per TEV quale età >75 anni,
precedenti di TEV, obesità, neoplasie, vene varicose,
7
C. Cimminiello
terapia ormonale (escluso quella sostitutiva), insufficienza cardiaca cronica e malattie respiratorie. I
pazienti eleggibili venivano assegnati in maniera randomizzata ad un trattamento che prevedeva la somministrazione in doppio cieco di enoxaparina 40
mg/die; enoxaparina 20 mg/die o placebo tutti somministrati per via sottocutanea. La durata del trattamento variava tra 6 e 14 giorni ed una flebografia bilaterale veniva eseguita tra il 6°ed il 14° giorno (o prima se in presenza di sospetto clinico). L’end-point primario era rappresentato dal verificarsi del TEV entro i
primi 14 giorni. 866 pazienti risultavano valutabili e si
poteva osservare che la frequenza di TEV (flebografico e sintomatico considerati insieme) era del 14.9%
nel placebo; nel gruppo enoxaparina 20 mg la frequenza era del 15% mentre nel gruppo enoxaparina 40
mg si osservava una frequenza del 5.5% con una riduzione statisticamente significativa del rischio di TEV
del 63% a favore di enoxaparina 40 mg nei confronti
degli altri due gruppi di confronto. Le TVP prossimali
erano ridotte in modo proporzionalmente analogo da
enoxaparina 40 mg rispetto a placebo (1.7% vs 4.9%
rispettivamente; p= 0.04). Le complicanze emorragiche
totali (rispettivamente 8.6%; 11.7% e 12.6% in placebo, enoxaparina 20 mg ed enoxaparina 40 mg) e quelle gravi erano comparabili nei tre gruppi: anche i casi
di trombocitopenia si verificavano con sovrapponibile
frequenza nei tre gruppi. Un ultimo dato che merita
commento riguarda la mortalità totale al giorno 110.
La frequenza di questo end-point secondario dello studio non era statisticamente diversa nei tre gruppi ma
si osservava una differenza di 2.5% in termini assoluti a vantaggio di enoxaparina 40 mg in confronto a
placebo e tale dato può in qualche modo rinforzare l’ipotesi che una terapia eparinica possa avere un favorevole impatto anche su questo hard end-point. Di
recente sono stati diffusi i risultati di uno studio condotto con una EBPM, dalteparina alla dose di 5000 U
anti-Xa, in una popolazione di pazienti medici dalle
caratteristiche assai vicine a quelle dei pazienti arruolati nel MEDENOX. L’end-point primario di questo studio il cui acronimo è PREVENT (Prospective Evaluation
of Dalteparin Efficacy in Immobilized Patients Trial) e
che ha coinvolto 3700 pazienti, era rappresentato dall’insieme di TVP sintomatica confermata, embolia polmonare fatale e non fatale, morte improvvisa e TVP
prossimale asintomatica confermata. Quest’ultima
diagnosi veniva effettuata mediante ecografia-doppler con compressione, una metodica che - come è
stato ricordato - possiede scarsa sensibilità nella diagnosi di TVP asintomatica, soprattutto distale. Lo studio, randomizzato in doppio cieco, prevedeva l’impiego del trattamento attivo o del placebo entrambi somministrati per via sottocutanea una volta al giorno per
una durata che poteva arrivare fino a 14 giorni. I risul-
8
tati hanno mostrato come dalteparina sia in grado di
ridurre significativamente rispetto al placebo del 45%
il rischio di TEV clinicamente importante (2.77% vs
4.95%; p = 0.0015) con il maggior effetto rilevabile
proprio a carico delle TVP asintomatiche confermate
mediante esame strumentale (1.79% vs 3.65%). Le
complicanze emorragiche gravi erano infrequenti in
entrambi i gruppi (0.49% in dalteparina e 0.19% in
placebo) e non differivano in modo significativo.
Le eparine nella prevenzione del TEV
asintomatico in categorie selezionate di
pazienti medici
Esistono due studi che hanno valutato l’efficacia della profilassi eparinica del TEV in categorie definite di
pazienti non chirurgici. Il primo è una ricerca messicana di Ibarra-Perez e coll.14 che avevano posto in studio solo pazienti di età superiore a 40 anni e ipomobili (tre o più giorni di permanenza a letto) con malattie polmonari. Lo studio prevedeva la possibile assegnazione a quattro bracci di trattamento costituiti da
calze ad elastocompressione graduata, bendaggio elastico, ENF alla dose di 5000 U ogni 12 ore sottocute o
acido acetilsalicilico, 500 mg. Un gruppo di soggetti
non trattati fungeva da controllo. Venivano valutati in
totale 192 pazienti per mezzo del test al fibrinogeno
radiomarcato. Tutti i trattamenti erano in grado di
ridurre significativamente il rischio di TVP rilevata strumentalmente ad eccezione del bendaggio elastico. Nel
20% (8/39) dei pazienti che avevano ricevuto eparina
si verificavano complicanze emorragiche che richiedevano l’interruzione del trattamento in 2 soggetti.
Più di recente uno studio di Fraisse e coll.15 ha valutato l’efficacia di una EBPM, nadroparina in confronto a
placebo, in una popolazione di pazienti (di età compresa tra 40 e 80 anni) tutti affetti da broncopneumopatie riacutizzate che necessitavano di ventilazione meccanica. Le dosi di nadroparina erano aggiustate in base al peso corporeo (3800 U anti Xa nei soggetti fino a 70 Kg e 5700 U anti Xa oltre i 70 Kg). Il
trattamento, che veniva avviato al più presto dopo l’ingresso, durava in media 11 giorni. La valutazione dell’
end-point primario era clinica e flebografica: i pazienti valutabili mediante flebografia erano 169 dei 221
posti in trattamento. Si osservava una riduzione significativa delle TVP totali nei trattati rispetto al placebo
(28% vs 15.5%; p = 0.045). La frequenza di TVP prossimali, rilevate in numero di 3/108 nel gruppo nadroparina e di 7/113 nel gruppo placebo, non differiva
significativamente. Le complicanze emorragiche non
erano significativamente più frequenti nei trattati
rispetto ai controlli.
Gli studi di confronto tra ENF ed EBPM
Pur essendo rimaste incertezze fino a pochi anni fa
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
circa l’utilità della profilassi del TEV con EBPM o ENF
rispetto all’assenza di trattamento nei pazienti non
chirurgici, alla fine degli anni 80 e nel corso dei 90
sono stati riportati una serie di studi compiuti con frazioni epariniche in confronto all'ENF nei pazienti medici. Si tratta di ricerche in massima parte di limitata
dimensione campionaria e caratterizzate dalla scelta
dell’end-point surrogato rappresentato dall’insieme di
TEV sintomatico e asintomatico, quest’ultimo rilevato
strumentalmente. E’ solo il caso di ripetere brevemente quanto già esposto circa la scarsa sensibilità delle
metodiche diagnostiche diverse dalla flebografia: le
frequenze di TEV, spesso incoerenti, osservate negli
studi che verranno citati ne sono la conferma. Le EBPM
studiate in questo modello sono enoxaparina, nadroparina e dalteparina. Gli studi con enoxaparina vs ENF
sono lo EMSG16 il PRIME17 ed il PRINCE18 che arruolavano rispettivamente 423, 959 e 665 pazienti ospedalizzati. Nel primo studio l’inclusione avveniva se i soggetti avevano età maggiore di 65 anni e ipomobilità
(indipendentemente dalla patologia per cui erano ricoverati). Nel PRIME e nel PRINCE l’età non era un limite ma i pazienti dovevano essere affetti da condizioni
cliniche a rischio di TEV come l’insufficienza cardiaca
o respiratoria. L’efficacia era basata sulla misura delle frequenze dell’end-point rilevato attraverso la clinica e/o il test del fibrinogeno marcato nello EMSG e
l’ecografia-doppler nel PRIME. Nel PRINCE la determinazione del D-Dimero costituiva la metodica di
screening ed i pazienti con valori abnormemente elevati (predefiniti) erano controllati con flebografia. La
dose di enoxaparina negli studi PRINCE e PRIME era di
40 mg/die sottocute mentre nello EMSG era di 20 mg;
nello EMSG, ENF era impiegata alla dose di 5000 U×2
mentre nel PRIME e nel PRINCE alla dose di 5000 U×3.
Il TEV si rilevava, nei gruppi ENF ed enoxaparina,
rispettivamente nel 4.6% vs 4.8% nello EMSG (periodo di studio 10 gg), nello 1.4% vs 0.2% nel PRIME
(periodo di studio 7 gg), e nel 10.4% vs 8.4% nel PRINCE (periodo di studio 10 gg). Si osservava pertanto l’equivalenza dei 2 trattamenti in termini di efficacia in
tutti e tre gli studi anche se le frequenze dell’endpoint erano del tutto differenti nelle varie sperimentazioni. Nel PRINCE e nel PRIME, nel gruppo enoxaparina, si verificava un minor numero di complicanze
emorragiche; anche il numero di ematomi in sede di
inoculo era significativamente maggiore con l'ENF.
Nadroparina è stata valutata in confronto ad ENF nel
corso degli studi HESIM,19 APTE,20 di Forette e Wolmark21 e di Aquino e coll.22 che arruolavano rispettivamente 1590, 256, 295 e 99 pazienti ospedalizzati.
Come già ricordato a proposito di enoxaparina, in alcuni studi con nadroparina20-22 i pazienti dovevano essere anziani ed ipomobili, in altri19) era sufficiente che
sussistessero condizioni a rischio di TEV. La diagnosi di
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
TEV asintomatico era effettuata con ecografie-doppler seriate (o con pletismografia ad impedenza); va
tuttavia sottolineato come nei diversi studi gli intervalli di tempo che intercorrevano tra ogni singolo controllo strumentale seriato differivano anche considerevolmente. Le dosi impiegate di nadroparina erano
costantemente di 3075/3100 U anti-Xa sottocute
mentre ENF era impiegata alla dose di 5000 U×318 o
5000 U×2.20 Negli studi di Forette e di Aquino, ENF era
impiegata alla dose di 5000 U×2 o × 3 a seconda del
peso corporeo. Il TEV si rilevava, nei gruppi ENF e
nadroparina, rispettivamente nello 0.6% vs 0.8% nello HESIM (periodo di studio 10 gg), nello 0.8% vs 0%
nell’APTE (periodo di studio 90 gg), nel 2% vs 2% nello studio di Forette (periodo di studio 28 gg) e 0.5% vs
0.5% nello studio di Aquino (periodo di studio 10 giorni). Ancora una volta si rilevavano assoluta equivalenza tra i due trattamenti ma anche frequenze di TEV
verosimilmente inattendibili. Come già per enoxaparina, anche per nadroparina le complicanze emorragiche
si verificavano con frequenza minore rispetto ad ENF
ma il dato non raggiungeva la significatività nei singoli studi (fatta eccezione per gli ematomi in sede di
inoculo). I dati sulla dalteparina si riferiscono a due
studi, il primo di Harenberg e coll.23 aveva arruolato
166 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni che erano stati assegnati ad un trattamento, in doppio cieco,
con ENF 5000 U×3 o dalteparina 2500 U anti-Xa in
unica somministrazione sottocutanea. I pazienti dovevano rimanere confinati a letto per almeno una settimana e le diagnosi comprendevano un’ampia gamma
di patologie mediche incluse le neoplasie maligne. La
durata del trattamento era di 10 giorni, al termine dei
quali la frequenza di TEV rilevato con l’ecografia doppler e la pletismografia ad impedenza, impiegati contemporaneamente, non risultava differente nei due
gruppi, essendo del 4.5% in ENF e del 3.6% in dalteparina. Gli ematomi in sede di inoculo erano significativamente più piccoli nel gruppo EBPM. Lo studio di
Poniewierski e coll.24 del 1988 aveva impiegato dalteparina alla dose di 2500 U anti-Xa in unica somministrazione sottocutanea in confronto a ENF 5000 U x 2.
I pazienti posti in studio, 200 di età superiore a 18
anni, erano suddivisi in un gruppo di 100 soggetti ad
elevato rischio di TEV (presenza di neoplasie o precedenti tromboembolici venosi) ed un gruppo a basso
rischio, prevalentemente affetto da cardiopatia ischemica. Lo studio, che impiegava uno screening termografico, non metteva in evidenza eventi tromboembolici venosi al termine dei 7-10 giorni di trattamento né
si verificavano complicanze emorragiche di rilievo.
Dalla rassegna degli studi esistenti si può notare come
le differenti EBPM non manifestassero mai una significativa maggiore efficacia di ENF nei singoli trial. In
una recente metanalisi5 il dato della equivalenza in ter-
9
C. Cimminiello
Tabella 1. ENF, danaparoid o EBPM in confronto a placebo/nessun trattamento nella profilassi del TEV nei pazienti
con ictus ischemico.
Studio
Metodo
per la diagnosi
Trattamento
Dose/die
Durata
N.
pazienti
% TVP
in tr. attivo
% TVP
in controllo
p
Mc Carthy
197726
FUT
vs NT
ENF
5000 U×3
14 gg
32
12.5
75
<0.05
Czechanowski
198127
FUT
ENF * vs
placebo
5000 U×2
14 gg
81
28
56
<0.01
McCarthy
198628
FUT
ENF
vs NT
5000 U×3
14 gg
305
22
73
<0.001
Turpie
198729
FUT
(+ flebografia)
Danaparoid
vs placebo
750 U×2
14 gg
75
4
28
<0.05
Prins
198930
FUT
(+ flebografia)
Dalteaparina
vs placebo
2500 U×2
14 gg
57
22
50
<0.05
Sandset
199031
Flebografia
Dalteaparina
vs placebo
14 gg
92
36
34
NS
55-65
U/Kg ×1
*ENF in associazione a diidroergotamina. ENF: Eparina Non Frazionata. NT: nessun trattamento. FUT: test di uptake del fibrinogeno radiomarcato. NS: non significativo.
mini di effetto si conferma sia nella profilassi della
TVP che dell’embolia polmonare e della mortalità
generale. Emergerebbe, dalla combinazione dei dati,
una tendenza alla minore frequenza di complicanze
emorragiche gravi con l’uso delle EBPM.
La Profilassi del TEV nel paziente con Ictus
Ischemico
La frequenza di TEV nel paziente con ictus ischemico appare elevata e si attesta tra il 55 ed il 60% dei
casi in assenza di trattamento.25 La profilassi del TEV
in questi pazienti è stata condotta, nel corso di studi
randomizzati, con ENF (in confronto a nessun trattamento o a placebo) e con un eparinoide, danaparoid
(non in commercio in Italia) in confronto a placebo.
Esistono anche due studi che hanno confrontato una
EBPM, dalteparina, a placebo. Non si dispone di dati
provenienti da ricerche randomizzate che abbiano
valutato, in questi pazienti, l’efficacia delle calze elastocompressive o della compressione pneumatica
intermittente. Nella Tabella 1 sono riassunte le caratteristiche degli studi condotti in confronto a placebo
o all’assenza di trattamento ed i loro risultati salienti
Come si può desumere dalla tabella I, ENF e danaparoid possiedono una documentazione di efficacia in
questo modello clinico sostenuta da ricerche datate e
metodologicamente imperfette. Basterà ricordare
come alcune di esse prevedessero un disegno non in
doppia cecità vs placebo; come in taluni casi la compromissione funzionale neurologica fosse maggiore in
10
uno dei due gruppi di trattamento28 e come siano state costantemente impiegate metodiche poco sensibili per la diagnosi di TEV asintomatico. L’unico studio in
cui veniva impiegata la flebografia, quello di Sandset,31
è anche l’unico studio non conclusivo sul piano del
risultato dove non si dimostrava la maggiore efficacia
di dalteparina vs placebo. I limiti di gran parte degli
studi elencati derivano anche dalla mancanza di esami affidabili – come la TC – per il controllo delle complicanze emorragiche intracraniche legate al trattamento. Sotto questo aspetto le informazioni, di tipo
clinico o autoptico, che derivano dagli studi menzionati non evidenziano un sicuro maggior rischio emorragico cerebrale nei trattati. Nell’ampio studio IST
(International Stroke Trial)32 l’impiego di ENF alla dose
di 10000 U o 25000 U/die sottocute era in grado di
provocare una riduzione significativa delle embolie
polmonari (0.5% vs 0.8%, p=0.02). Non si osservavano differenze tra la bassa dose di ENF e quella più elevata, con quest’ultima gravata da un significativo
maggior numero di emorragie. Nello stesso modello
clinico della prevenzione del TEV in soggetti con paresi/paralisi degli arti secondarie ad ictus ischemico sono
stati confrontati tra loro ENF e l’eparinoide danaparoid.
Una recente rassegna della Cochrane33 ha rilevato
come i 4 studi che impiegavano tale composto in confronto ad ENF abbiano mostrato una sua significativa
superiorità nella prevenzione del TEV sintomatico ed
asintomatico, con una riduzione del rischio del 48%
(p=0.01) ma anche con il limite che in nessuno studio
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
il TEV asintomatico veniva diagnosticato sistematicamente mediante flebografia. Le EBPM sono state
impiegate in confronto ad ENF in un unico studio34 che
coinvolgeva 212 pazienti utilizzando enoxaparina 40
mg/die sottocute in confronto da ENF 5000 U×3. La
durata del trattamento, che veniva avviato entro 48
ore dall’inizio dei sintomi (era richiesta una TC dell’encefalo che confermasse la natura ischemica dell'ictus), era di 10±2 giorni. L’end-point dello studio era
rappresentato dall’insieme di TVP, embolie polmonari,
mortalità totale, emorragia intracranica e ogni altra
emorragia maggiore. Nei 3 mesi successivi all’evento
qualificante l’end-point primario si verificava nel
37.7% dei soggetti in enoxaparina e nel 49.1% di quelli in ENF: tale differenza non raggiungeva la significatività statistica. In 10°±2 giornata i pazienti venivano
sottoposti a flebografia ascendente monolaterale e la
frequenza di TVP era 19.7% in enoxaparina e 34.7% in
ENF. Tale differenza è significativa (p=0.044) ma va
sottolineato come solo in 76 pazienti di 106 nel braccio enoxaparina e 72 di 106 in quello ENF si otteneva
l’esame flebografico. Infine si registrava una minor
tendenza (statisticamente non significativa) alle trasformazioni emorragiche intracraniche dell’ictus nel
gruppo enoxaparina.
Esula dallo scopo di questa trattazione la valutazione dell’effetto dell’eparina o delle EBPM sull’outcome
neurologico dei pazienti colpiti da stroke: è certo tuttavia che le maggiori dosi richieste per questo scopo
(rispetto alla prevenzione del TEV) hanno indotto molti - a causa dell’alta frequenza di complicanze emorragiche intracraniche35 - a considerare pericolosa e
superata questa indicazione.
La profilassi del TEV nel paziente in Unità di
Terapia Intensiva
Esistono pochi studi randomizzati e controllati che
abbiano valutato la profilassi del tromboembolismo
venoso nei pazienti in Terapia Intensiva: si tratta esclusivamente di profilassi farmacologia mentre, proprio in
un settore dove anche le complicanze emorragiche
iatrogene non sono meno temibili di quelle legate al
TEV, mancano studi che abbiano valutato in maniera
appropriata i mezzi fisici come l’elastocompressione
graduata e la compressione meccanica intermittente.
Il primo studio è il già citato trial di Cade 11 che riportava dati su 119 pazienti definiti critici, 94 ricoverati
in Unità di Cure Coronariche e 38 in reparti medici. I
pazienti venivano studiati con la tecnica del fibrinogeno radiomarcato per un periodo medio di 7.7 giorni. Come precedentemente accennato, tra i pazienti
trattati con ENF, 5000 U×2 sc per 10 giorni, la frequenza di TVP era del 13% mentre nei controlli (non
esisteva un gruppo assegnato al placebo) la frequenza era del 29%, per una differenza statisticamente
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
significativa con p < 0.05. Un secondo studio pubblicato solo in abstract36 impiegava uno screening strumentale basato sul’ecografia-doppler eseguita a giorni alterni in una popolazione di pazienti critici non
chirurgici trattati con ENF 5000 U×2 (n=401) o placebo (n=390). La frequenza di TVP era del 31% nel placebo e 11% nei trattati (p= 0.001). Il terzo studio,
anch’esso già citato, di Fraisse e coll.15 impiegava una
EBPM, nadroparina vs placebo in pazienti con brocopneumopatia cronica ostruttiva con indicazione a ventilazione assistita. La riduzione statisticamente significativa del 45% del rischio di TVP osservata nel gruppo trattato con EBPM è di importanza poiché deriva
dall’unico studio condotto in pazienti critici mediante
indagine flebografica e poiché conferma una certa
coerenza dei precedenti riscontri strumentali fissando
attorno a 28% la frequenza del TEV nei non trattati.
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haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida SISET 2004
Il rischio di tromboembolismo venoso in
oncologia medica
[haematologica]
2004;89(s2):13-16
ANDREA PICCIOLI
PAOLO PRANDONI
Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche, Universita’ di
Padova.
Corrispondenza: Paolo Prandoni,
via Ospedale Civile 105,
35128 Padova, Italy.
Tel. +39.049.8212656
Fax +39.049.8212661
’associazione tra patologia tromboembolica venosa e neoplasie maligne è nota
da circa 140 anni, dai tempi di Armand
Trousseau,1 il quale aveva descritto l’impressionante trombogenicità associata ad alcuni
tipi di tumore. Da quella iniziale osservazione la letteratura si è ampiamente occupata
del problema e, grazie a numerosi studi che
si sono svolti nel corso delle due decadi passate, si è chiaramente delineata la sua importanza. Si è osservato come il tromboembolismo venoso (TEV) si manifesti spesso in uno
stadio avanzato della patologia neoplastica,
ma possa anche evidenziarsi prima che la
neoplasia dia segno di sé sulla scena clinica,
offrendo opportunità per una diagnosi anticipata della patologia stessa.2
Allo stato attuale delle conoscenze è ben
chiarito che TEV e neoplasie maligne insistono su una stretta relazione a due vie: infatti
è stato ampiamente dimostrato come i
pazienti con cancro siano a maggior rischio
di sviluppare un evento tromboembolico
rispetto alla popolazione generale, in particolare se in presenza dei ben noti fattori di
rischio, ed è stato anche parimenti evidenziato come la patologia tromboembolica
venosa, e ci si riferisce in particolare a quella idiopatica, possa rappresentare un epifenomeno di una neoplasia non ancora evidenziatasi sulla scena clinica.2
Detta associazione tra neoplasie maligne e
trombosi trova la sua plausibilità biologica
nelle ben documentate complesse interazioni tra cellule neoplastiche e sistema emocoagulativo, che esitano in uno sbilanciamento protrombotico. Essa può essere inoltre favorita da procedure antineoplastiche
messe in atto, dalla stasi venosa conseguente alla prolungata immobilizzazione e dal
danno endoteliale che si presenta a seguito
degli interventi chirurgici, spesso severi, subiti da questi pazienti.
Nell’ambito dei pazienti con neoplasia
maligna appare importante, quindi, identificare e riconoscere i principali fattori di rischio
per trombosi venosa profonda (TVP), per
poter mettere in atto le strategie antitrombotiche idonee a contrastarne l’insorgenza.
L
13
Rischio di tromboembolismo venoso
nei pazienti con cancro
La reale incidenza di TEV nei pazienti con
cancro non è nota, perché questa informazione non è presente nella maggior parte
degli studi che si cimentano sulla storia
naturale della patologia neoplastica. Nondimeno tale patologia è una comune complicazione nei pazienti con cancro e rappresenta una importante causa di mortalità e di
morbosità. Inoltre la presenza di un evento
tromboembolico nei pazienti neoplastici
risulta spesso essere associata con una prognosi severa: rappresenta infatti la seconda
causa di morte nei pazienti con cancro.3 Studi autoptici hanno evidenziato una insospettatamente elevata incidenza di patologia tromboembolica in pazienti deceduti per
cancro, in particolare in quelli deceduti per
adenocarcinomi mucinosi del pancreas, del
polmone e del tratto gastroenterico.4
Recenti dati hanno nondimeno sottolineato che uno ogni sette pazienti ospedalizzati per cancro e deceduti, muoiono per
embolia polmonare. Di questi circa il 60%
ha una neoplasia localizzata oppure a stadio
non particolarmente avanzato, il che fa presumere la possibilità di una ragionevole
maggiore sopravvivenza in assenza dell’evento tromboembolico.5
Alla luce di quanto evidenziato appare di
particolare importanza ricercare e riconoscere le situazioni che espongono questi
pazienti ad un maggior rischio di TEV per
intraprendere adeguati provvedimenti di
profilassi.
Fisiopatologia
I meccanismi fisiopatologici alla base dell’insorgenza delle TVP nei tumori solidi sono
ben conosciuti e rientrano nella cosiddetta
triade enunciata da Rudolph Virchow intorno al 1850, la quale comprende le turbe dell’emostasi determinanti ipercoagulabilità, il
danno della parete vasale e la stasi ematica.
A tutto ciò si deve aggiungere l’alterazione
sia di funzione sia di numero delle piastrine
e dei leucociti spesso presente in questi
pazienti. Essi presentano, come è ben noto,
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
A. Piccioli et al.
uno stato di ipercoagulabilità anche in assenza di trombosi clinicamente manifeste.6 Tale condizione è documentata da anomalie di uno o più test di laboratorio
dell’emostasi, che dimostrano diversi gradi di attivazione della coagulazione in associazione con la crescita
tumorale. Un ruolo di primaria importanza inoltre deriva dalle proprietà protrombotiche delle cellule neoplastiche. Tali cellule infatti sono in grado di interferire ed
attivare la cascata emocoagulativa sia direttamente,
mediante la produzione e l’immissione in circolo di
sostanze procoagulanti, tra cui le principali sono il tissue factor e il cancer procoagulant, sia mediante interazioni cellulari.
Su questo terreno fertile di sbilanciamento dell’omeostasi emocoagulativa si insinuano vari fattori di
rischio estrinseci sia dovuti alle condizioni in cui versa
il paziente stesso, in particolare ci si riferisce all’immobilizzazione protratta in pazienti defedati, sia conseguenti a necessarie attività terapeutiche o ad improrogabili attività chirurgiche.
Condizioni di rischio
Fra le condizioni che pongono i pazienti con cancro
a maggior rischio di sviluppare un evento tromboembolico figurano le seguenti: interventi chirurgici, immobilizzazione prolungata, chemioterapia ed inserzione di
cateteri venosi centrali.7,8 In questa rassegna dedicata
all'oncologia medica non prenderemo in considerazione i problemi connessi con la chirurgia oncologica.
Immobilizzazione prolungata
E’ ben noto e confermato dalla letteratura che i
pazienti con cancro sono a maggior rischio di sviluppare una embolia polmonare fatale durante il periodo di
ospedalizzazione. Questi dati provengono in particolare dai classici studi di Shen e Pollack, pubblicati nel
1980, in cui è stato chiaramente dimostrato che l’incidenza di embolia polmonare fatale durante la permanenza ospedaliera è circa doppia nei pazienti con cancro rispetto a quelli senza patologia neoplastica. Essa è
pari circa al 14% confrontato con circa l’8% dei pazienti ospedalizzati per patologia non neoplastica.5
Chemioterapia
I pazienti con cancro presentano un rischio particolarmente elevato di sviluppare trombosi sia venose sia
arteriose in corso di trattamento chemioterapico.9
Nei pazienti con glioma trattati con chemioterapia è
stata riportata una incidenza di eventi tromboembolici pari al 12-16%.10 Nei pazienti con neoplasia nel colon
non resecabile o metastatica è stata riportata, seppure
in una limitata casistica, una incidenza del 17% in corso di chemioterapia.11 Un recente studio retrospettivo
sull’incidenza di fenomeni tromboembolici in corso di
chemioterapia per svariati tipi di neoplasia ha docu-
14
Tabella 1. Trombosi ar teriose e venose in pazienti con
tumore della mammella sottoposti a chemioterapia.
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Tempelhoff 1996
Patients
Stage
Thrombosis
(%)
Type of
thromb.
433
159
205
1014
383
2352
1292
603
353
50
II
IV
II
Variable
II
Variable
Variable
II
II
II
5%
15%
7%
1.3%
3%
5%
2%
2.5%
9.6%
10%
V
V+A
V+A
A
V
V+A
V
V+A
V+A
V
V: venoso; A: arterioso.
mentato che l’incidenza annua, nei pazienti che sviluppavano l’evento entro tre mesi dalla chemioterapia, si
attesta intorno all’ 11%.12
La relazione esistente tra patologia tromboembolica
venosa e chemioterapia è stata ampiamente studiata
soprattutto nei pazienti con tumore della mammella. In
questa particolare neoplasia si è evidenziato la chemioterapia, la terapia ormonale con tamoxifene, la loro
combinazione, lo stadio della malattia e lo stato psostmenopausale hanno un significativo impatto sull’incidenza degli eventi tromboembolici, come documentano i vari studi sull’argomento comparsi in letteratura
(Tabella 1).2 In uno studio di Levine su 205 pazienti con
tumore della mammella allo stadio II si è osservata una
incidenza di TEV del 7%.13 Simili incidenze sono state
riportate da altri autori su ampie casistiche di pazienti
con tumore della mammella che ricevevano terapia
adiuvante. Il rischio più elevato era presente nelle donne in postmenopausa. Studi su pazienti con tumore della mammella allo stadio IV sottoposti a chemioterapia
hanno evidenziato un maggior rischio di trombosi
rispetto a quelli allo stadio II, riportando una incidenza
di TVP in pazienti a stadio IV di tumore della mammella dell’ordine del 17%.
Per di più, uno studio di Pritchard e coll. ha evidenziato che l’aggiunta di tamoxifene alla chemioterapia
aumenta in maniera considerevole il rischio trombotico rispetto alla sola chemioterapia.14 Inoltre è stato evidenziato che il tamoxifene da solo aumenta il rischio di
trombosi. Infatti donne sane a rischio di sviluppare il
tumore della mammella furono randomizzate a ricevere oppure no il tamoxifene per cinque anni e tale studio ha osservato un aumentato rischio di trombosi nel
gruppo che assumeva tamoxifene, soprattutto nelle
donne di età superiore ai 50 anni.15
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
Cateteri venosi centrali
Dato il sempre più frequente impiego di cateteri venosi centrali nei pazienti con cancro , la trombosi che ne
deriva può rappresentare un problema di non secondaria rilevanza, anche se i dati della letteratura sull’argomento sono in qualche modo conflittuali.16-18 Infatti studi eseguiti negli anni ‘90 hanno evidenziato una elevata incidenza di trombosi post catetere nei pazienti con
cancro e quindi consigliato una adeguata profilassi. Uno
studio prospettico eseguito nel 1990 e condotto da Bern
e coll. ha dimostrato come i pazienti che non avevano
ricevuto profilassi dopo inserzione del catetere esibissero un tasso di trombosi dell’arto superiore del 37%
circa.19 Uno studio condotto da Monreal e coll. ha evidenziato che i pazienti con portacath in assenza di profilassi presentavano un rischio particolarmente elevato
di trombosi dell’arto superiore, tanto che lo studio fu
concluso prematuramente per la differenza altamente
e statisticamente significativa di riduzione degli eventi tra il gruppo che assumeva profilassi e quello che non
la assumeva.20 Peraltro in due successivi studi prospettici condotti su pazienti con cateteri venosi centrali l’
incidenza di trombosi clinicamente rilevante era particolarmente bassa, dell’ordine del 4%, e non si è osservata una differenza statisticamente significativa di
riduzione degli eventi nel gruppo che assumeva profilassi rispetto a quello che assumeva placebo.21,22 La possibile spiegazione di questa discrepanza di risultati tra
vecchi e nuovi studi può derivare dalla introduzione di
nuovi tipi di cateteri e di nuove tecniche di inserimento dei cateteri stessi, tesi entrambi ad un minimo insulto sulla parete endoteliale.
Recentemente è comparsa in letteratura una revisione sistematica23 del problema in pazienti portatori di
cateteri venosi centrali per nutrizione parenterale, per
terapia antineoplastica ed in pazienti afferenti alla terapia intensiva. Tale studio ha evidenziato che l’impiego
di warfarina o di eparina a basso peso molecolare nel
gruppo dei pazienti con cancro e catetere venoso centrale diminuiva significativamente il rischio trombotico, in assenza di apparente aumento di complicanze
emorragiche. Non si è invece riscontrata una significativa riduzione di eventi tromboembolici nel caso di somministrazione di eparina negli altri gruppi di pazienti.
Esistono pochi studi in oncoematologia dove la complicanza più frequentemente associata con l’utilizzo del
CVC sembra essere il malfunzionamento per ostruzione della punta, che si associa ad un elevato rischio di
sepsi soprattutto nel paziente neutropenico.24 La trombosi catetere correlata è invece meno frequente probabilmente per la grave piastrinopenia che caratterizza
questo gruppo di pazienti.
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Recidive di tromboembolismo venoso nei
pazienti con cancro
In contrasto con i pochi dati disponibili circa il rischio
di un primo episodio di TEV nei pazienti con cancro, la
frequenze di recidive tromboemboliche in questi ultimi
è stata ben indagata sia durante l’anticoagulazione sia
dopo la sua interruzione.25
Rischio di recidiva durante l’anticoagulazione
Dati provenienti da studi retrospettivi indicano che i
pazienti con cancro presentano il rischio di sviluppare
un evento tromboembolico, nonostante una adeguata
anticoagulazione, tre-quattro volte superiore rispetto
ai pazienti senza cancro.26,27 Nella stessa direzione si
pongono i risultati di un recente studio prospettico su
842 pazienti consecutivi con TVP, cui è stata impartita
anticoagulazione convenzionale, dei quali 181 erano
pazienti con cancro. Tale indagine aveva come obiettivo quello di valutare il rischio di recidiva ed emorragia
durante il trattamento anticoagulante in questi pazienti. Si è osservata una incidenza cumulativa nei 12 mesi
di follow-up di recidive tromboemboliche pari al 20.7%
( 95% CI, 15.6 –25.8) nei pazienti con cancro confrontata con 6.8% ( 95% CI: 3.9 – 9.7) nei pazienti senza
cancro. Il rischio correlava in maniera direttamente proporzionale con l’estensione del processo neoplastico e,
al momento della recidiva, il livello di anticoagulazione era compreso o eccedeva il range terapeutico nella
maggior parte dei pazienti con cancro.26
Rischio di recidiva dopo l’interruzione
dell’anticoagulazione
E’ comune esperienza che i pazienti con cancro in
fase attiva rimangano ad elevato rischio di sviluppare
una recidiva tromboembolica dopo la sospensione della terapia anticoagulante orale.25 A conferma di ciò si
pone uno studio che ha valutato la storia naturale della patologia trombotica in 355 pazienti con TVP, di cui
il 16% aveva una neoplasia. Esso ha osservato, in generale, un rischio, insospettatamente e progressivamente
elevato nel tempo, di recidive tromboemboliche che esitava in una incidenza cumulativa del 30% dopo otto
anni di follow-up.
Se si ricercano i fattori di rischio legati alle recidive
tromboemboliche, si nota come il cancro fosse particolarmente presente: il rischio relativo era di 1.72, superiore a quello dei pazienti trombofilici.28
Tutto ciò evidenzia che la popolazione dei pazienti
con cancro che abbiano avuto un primo episodio di TVP
presenta un rischio di recidiva doppio rispetto alla popolazione non neoplastica, fatto di cui si deve tener conto nella programmazione della durata della profilassi
secondaria.
15
A. Piccioli et al.
Conclusioni
I pazienti con cancro presentano un elevato rischio di
sviluppare eventi tromboembolici, i quali contribuiscono significativamente alla mortalità e alla morbosità
della patologia neoplastica.
Una particolare attenzione a questa associazione può
sicuramente aumentare la qualità e la durata della vita
di questa popolazione di pazienti. Un significativo
impatto sulla riduzione degli eventi viene determinato
dalla instaurazione di idonea profilassi farmacologica
nelle ben documentate situazioni a maggior rischio di
TEV. Come si è detto, ci si riferisce ad una condizione di
immobilizzazione protratta, ad interventi chirurgici, alla
chemioterapia e alla presenza di cateteri venosi centrali.
Nondimeno i pazienti con cancro che abbiano accusato un primo episodio di TVP presentano un rischio
particolarmente elevato di recidive sia durante l’ anticoagulazione sia dopo la sua interruzione. Anche in
questo caso si ravvisa la necessità di idonei provvedimenti terapeutici al fine di impedire l’insorgenza di
complicanze di tal genere.
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haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida SISET 2004
Profilassi e terapia del tromboembolismo venoso
in oncologia medica
[haematologica]
2004;89(s2):17-21
ANNA FALANGA
Divisione di Ematologia,
Dipartimento EmatologiaOncologia, Ospedali Riuniti di
Bergamo, largo Barozzi 1,
24128 Bergamo
Tel. 035-269.492
Fax. 035-266.659
E-mail: [email protected]
a malattia neoplastica è una condizione di trombofilia acquisita associata ad
un significativo rischio di complicanze
trombotiche. Tali complicanze possono
riguardare sia il versante arterioso che
venoso, tuttavia il tromboembolismo venoso (TEV) è stato molto più estesamente studiato. Oggigiorno è ben dimostrato che i
pazienti con diagnosi di neoplasia hanno
un maggior rischio di sviluppare un episodio di TEV secondario, in condizioni in cui
siano presenti fattori scatenanti (es. interventi chirurgici, immobilità, ecc.). Questi
pazienti sono stati infatti collocati dalla
Consensus Conference dell’American College of Chest Physicians (ACCP) nella categoria a più alto rischio per TEV secondario.
Inoltre, vi sono prove convincenti che dimostrano che in tali pazienti il rischio di recidive trombotiche è significativamente più
elevato, anche in corso di trattamenti antitrombotici, rispetto ai pazienti senza neoplasie.
L
Profilassi del TEV in oncologia medica
Il TEV influenza in modo significativo la
morbosità e la mortalità della malattia neoplastica.1 Pertanto prevenire le complicanze trombotiche associate alle neoplasie è
un problema clinicamente importante. Non
vi sono indicazioni ad attuare una profilassi antitrombotica su larga scala in tutti i
pazienti neoplastici, tuttavia vi è un beneficio dall’attuare tali misure in condizioni
selezionate, in cui sono presenti altri fattori di rischio. Tali condizioni comprendono
soprattutto quelle in cui i dati della letteratura hanno permesso di quantificare, sia
pure in un misura diversa, il rischio trombotico, come: (i) gli interventi chirurgici per
neoplasia; (ii) la somministrazione di farmaci antitumorali (chemioterapia, radioterapia, terapie ormonali) e (iii) l’uso di cateteri venosi centrali (CVC).
La profilassi antitrombotica in chirurgia
oncologica si basa su un maggior numero di
conoscenze rispetto alla tromboprofilassi in
condizioni mediche, come in corso di chemioterapia o in presenza di CVC, che è
17
ancora sotto valutazione. La profilassi in
chirurgia oncologica non è oggetto di questa rassegna, che sarà invece focalizzata
sulla profilassi nelle condizioni mediche.
Profilassi in corso di terapie
farmacologiche
(chemio/ormonoterapia)
Il ruolo della tromboprofilassi nei pazienti che ricevono chemio- e/o ormono-terapia rimane per molti aspetti ancora indefinito. In particolare ciò è dovuto al fatto che
le informazioni disponibili sono spesso
insufficienti per permettere un’esatta quantificazione del rischio trombotico nelle varie
condizioni (es. in relazione al tipo di tumore o a particolari agenti/regimi chemioterapici). Come regola generale, l’informazione
sulla reale incidenza di un evento è attendibile se proviene da studi clinici prospettici randomizzati. Molto spesso, invece, la
gran parte dei primi studi che hanno
descritto episodi tromboembolici in vari tipi
di tumori o in corso di vari regimi chemioterapici, sono retrospettivi o si riferiscono a
piccole serie di pazienti o sono case-reports.
Inoltre, non sono sempre riportati con accuratezza i metodi utilizzati per diagnosticare la trombosi venosa profonda (TVP) o
l’embolia polmonare (EP), cosa particolarmente importante in una condizione come
la malattia neoplastica, in cui i sintomi clinici di ostruzione (i.e. gonfiore di un arto,
dolore, cianosi) possono essere confondenti e dovuti ad altre cause, legate al tumore
e non alla trombosi, se non sono confermati con un test oggettivo. Infine, non sono
disponibili studi clinici che permettano di
quantificare il ruolo relativo giocato dalle
terapie antitumorali rispetto al ruolo del
tumore di per sè, nello scatenare l’evento
trombotico.
I dati clinici più significativi in questo settore provengono dagli studi clinici randomizzati di terapia del tumore della mammella, in cui sono chiaramente riportati, fra
gli effetti collaterali e tossici dei trattamenti, gli eventi trombotici. Gli studi analizzati dimostrano che la terapia con tamohaematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
A. Falanga
xifene, la chemioterapia, la terapia combinata (chemioterapia + tamoxifene), lo stadio della malattia e lo
stato menopausale, hanno un impatto significativo
sull’incidenza di TEV in questo tumore.2 Tale incidenza
è valutabile tra il 5% e il 17% dei casi, a seconda dello stadio della malattia e del tipo di terapia. La maggior incidenza è riscontrata nelle pazienti con malattia metastatica, verosimilmente per la presenza di fattori di comorbidità, quali l’immobilità (es. a causa di
fratture patologiche o di astenia severa), la presenza
di versamenti neoplastici, o la compressione venosa
ab extrinseco.
Il ruolo della chemioterapia e/o ormonoterapia adiuvante nell’aumentare il rischio di TEV, nelle pazienti
affette da carcinoma mammario, è ben dimostrato sia
da studi retrospettivi che prospettici.3,4 Altri tipi di
tumore in fase avanzata presentano verosimilmente
un maggior rischio trombotico durante i trattamenti
farmacologici. Fra questi vanno ricordati l’adenocarcinoma rettale (in particolare durante la radioterapia) e
pancreatico, e gli adenocarcinomi gastrointestinali in
stadio avanzato. Tuttavia in queste condizioni non
sono disponibili stime precise delle incidenze di trombosi, che permettano di quantificare il rischio.2 Dalla
letteratura si possono desumere alcuni dati per quanto riguarda il carcinoma ovarico,5 il glioblastoma cerebrale6 e il linfoma non-Hodgkin.7
Parimenti, non è possibile identificare farmaci che
possano essere incriminati specificamente, fatta eccezione per la L-Asparaginasi nella leucemia acuta linfoblastica (per cui è stata dimostrata una relazione
causa-effetto in vari studi) e per il Tamoxifene, che
incrementa il rischio trombotico indipendentemente
sia dal tumore che dalla chemioterapia, come dimostrato dal trial clinico NSAPB per la prevenzione del
carcinoma della mammella in donne sane.8
Ad oggi, si può con buona ragione affermare che, in
altri tipi di tumore e nei rispettivi trattamenti, non vi
sono livelli di evidenza per quantificare il rischio trombotico paragonabili a quelli esistenti nel carcinoma
della mammella.
Di conseguenza non esistono al momento studi clinici prospettici randomizzati che dimostrino l’efficacia
di una profilassi antitrombotica in pazienti con neoplasie di vario tipo, sottoposti a chemioterapia e/o
ormonoterapia adiuvante oppure a trattamento chemioterapico per malattia in fase avanzata. L’unica
eccezione è costituita dal trial clinico randomizzato di
tromboprofilassi in corso di chemioterapia per carcinoma della mammella al IV stadio (9). In questo trial,
donne con carcinoma della mammella metastatico
(stadio IV) in trattamento chemioterapico sono state
randomizzate a ricevere profilassi anticoagulante con
basse dosi di warfarin (1 mg al dì per sei settimane e
poi ad una dose aggiustata per mantenere il PT INR fra
18
1.3 e 1.9 fino ad una settimana dopo la fine della chemioterapia) oppure placebo: l’incidenza di TEV era
significativamente maggiore nel gruppo senza profilassi (4.5%) rispetto al gruppo in profilassi con warfarin (1%). Tale studio ha pertanto dimostrato l’efficacia della profilassi con warfarin somministrata a basse dosi scoagulanti nel ridurre, in maniera significativa, il rischio di TEV in queste pazienti, con una riduzione dell’85% del rischio relativo. Ad oggi, questo è il
solo studio prospettico randomizzato sulla prevenzione della trombosi in corso di chemioterapia. Tale schema di profilassi è tuttavia piuttosto complesso da
attuare nella gestione generale di queste pazienti e
viene oggi consigliato solo in casi selezionati, in presenza di malattia avanzata e di altri fattori di rischio
e comorbosità. In questi casi lo standard da applicare
rimane, al momento, il warfarin a basse dosi scoagulanti (INR da 1,3 a 1,9).
Recentemente, l’avvento delle EBPM ha suscitato
molto interesse per valutare l’efficacia di un loro
impiego nella tromboprofilassi in corso di trattamenti farmacologici in pazienti con neoplasie. Questo
soprattutto a causa di alcuni vantaggi offerti da questi farmaci, che non richiedono il monitoraggio di laboratorio e hanno una più bassa tossicità in termini di
piastrinopenia da eparina o osteoporosi. Un importante informazione per l’uso delle EBPM in questo settore è stata fornita da tre trial clinici, conclusi di recente, il FAMOUS, il CLOT e il MALT, che hanno dimostrato la fattibilità dell’uso a lungo termine di questi farmaci nei pazienti neoplastici.10-12 Nello studio FAMOUS
circa 200 pazienti con neoplasia in stadio avanzato,
senza TEV, hanno ricevuto dosi profilattiche di EBPM
per un anno, nello studio CLOT più di 300 pazienti con
tumore in vario stadio e TEV sintomatico hanno ricevuto dosi terapeutiche di EBPM per almeno 6 mesi,
nello studio MALT circa 150 pazienti con tumore esteso, senza TEV, hanno ricevuto EBPM a dosi terapeutiche per 2 settimane seguite da dosi sub-terapeutiche
per altre 4 settimane.
Attualmente sono in corso diversi trial clinici di
tromboprofilassi con EBPM in pazienti in chemioterapia. Lo studio multicentrico internazionale PRODIGE
valuta l’efficacia della EBPM dalteparina in pazienti
con glioblastoma cerebrale, stadio 3 o 4, sottoposti a
trattamento radio- e chemio-terapico, nei 6- 12 mesi
successivi alla exeresi chirurgica del tumore. Due studi sono in via di conclusione con la EBPM certoparina
durante la chemio- e radio-terapia in pazienti, rispettivamente con carcinoma mammario o con carcinoma
a piccole cellule del polmone (studi TOPIC I e TOPIC II).9
Infine, uno studio (PROTECHT) che coinvolge circa 50
centri di Oncologia Medica italiani, è in corso per valutare l’efficacia della profilassi con la EBPM nadroparina in pazienti in chemioterapia per tumore in stadio
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
avanzato del polmone, mammella, tratto gastrointestinale, ovaio e testa-collo.
Profilassi delle trombosi da CVC
Al momento non vi è consenso sull’efficacia di una
profilassi estensiva in pazienti neoplastici portatori di
CVC. Nel 1990 uno studio prospettico, randomizzato,
ha suggerito l’utilità di una profilassi per la prevenzione delle trombosi venose catetere-correlate con
warfarin a dosi fisse di 1 mg/die.13 Successivamente
uno studio dimostrava l’efficacia della profilassi con
EBPM nel prevenire le trombosi venose valutate con
metodica strumentale (venografia).14 Tale studio è stato sospeso prematuramente ed ha arruolato un numero limitato di pazienti.
Tuttavia i risultati di questi due studi non sono stati confermati dagli studi condotti successivamente, e
pertanto non hanno cambiato al momento la pratica
clinica in Europa e in Nord America.15-19 Una possibile
spiegazione della discrepanza tra i dati dei primi studi e quelli degli studi più recenti può risiedere, fra l’altro, nella diversa incidenza di trombosi CVC-correlate
riportata. Tale incidenza appare infatti ridotta rispetto al passato con l’introduzione di nuovi materiali per
i cateteri di ultima generazione e con il miglioramento delle tecniche chirurgiche per l’inserimento dei CVC.
Certamente la profilassi va sempre tenuta presente
e deve eventualmente essere individualizzata, in base
ai fattori di rischio, nel singolo paziente. In questo caso
le strategie di profilassi rimangono quelle citate: warfarin 1 mg/die (dose fissa) oppure le EBPM in unica
somministrazione giornaliera. Tuttavia sono necessari
nuovi studi clinici.
Terapia del TEV in oncologia
Trattamento standard
Attualmente, in assenza di controindicazioni note, il
trattamento standard di un primo episodio di TVP in
pazienti con cancro, non differisce da quello dei
pazienti senza cancro. Tale trattamento, come è noto,
consiste in una fase iniziale in cui si somministra eparina (ENF o EBPM), seguita da una fase prolungata (36 mesi) in cui si somministra terapia anticoagulante
orale con derivati cumarinici (warfarin o acenocumarolo).
Fase iniziale
Nella fase iniziale, l’ENF sodica viene somministrata endovena in un bolo iniziale di 5000 UI, seguito dall’infusione continua di dosi variabili, aggiustate in
modo da ottenere un allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) di 1.5-2.5 volte il
valore basale, mentre le EBPM vengono somministrate per via sottocutanea in dosi fisse, aggiustate al peso
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
corporeo, due volte al giorno, senza monitoraggio di
laboratorio. I due trattamenti sono sovrapponibili, in
termini di efficacia e sicurezza, nella terapia iniziale del
TEV.20-22 Possibilmente, entro 24 ore dall’inizio dell’eparina, va iniziata l’embricatura con l’anticoagulante
orale. Al raggiungimento del range terapeutico di anticoagulazione (INR 2-3) per almeno 2 giorni consecutivi, l’eparina viene sospesa, e viene continuato solo
l’anticoagulante orale. Oggigiorno le EBPM possono
essere considerate il nuovo standard terapeutico per la
terapia iniziale del TEV. Anche nei pazienti oncologici
i due trattamenti, EBPM versus ENF, nella fase iniziale, sono sovrapponibili per la prevenzione delle recidive di TEV. Infatti, con questi schemi, l’outcome a breve termine nei pazienti oncologici non è diverso da
quello osservato nei pazienti con TEV non oncologici.20
Fase a lungo termine
Il trattamento anticoagulante standard a lungo termine con gli anticoagulanti orali (inibitori della vitamina K) al range terapeutico INR 2-3, è senza dubbio
efficace nella prevenzione delle recidive del TEV, anche
se la durata di tale trattamento dopo un unico episodio di TEV rimane ancora dibattuta. Attualmente la
durata standard, dopo un unico episodio, ed in assenza di altre indicazioni, è fissata a 3-6 mesi, dopodiché
l’anticoagulante orale viene sospeso. E’ tuttavia chiaramente dimostrato che i pazienti neoplastici hanno
un rischio di sviluppare una recidiva di TEV nel followup significativamente maggiore rispetto ai pazienti
non neoplastici, con un rischio relativo pari a 1.7 volte. Tale rischio è superiore a quello di pazienti con
trombofilia ereditaria. Per tale motivo appare ragionevole suggerire di prolungare, in questi pazienti, la durata del trattamento anticoagulante almeno per tutto il
tempo in cui la malattia neoplastica è considerata in
fase attiva o vi sono terapie antitumorali in corso, a
meno che non sussistano controindicazioni (es. una
diatesi emorragica).
Nuovi schemi per il trattamento a
lungo termine
Nel corso della terapia anticoagulante orale a lungo termine, i pazienti neoplastici con TEV hanno un
rischio significativamente maggiore di recidive trombotiche e anche di complicanze emorragiche, rispetto
a pazienti non neoplastici con TEV.23-25 Circa il 5-7% dei
pazienti con cancro sviluppa una recidiva di TEV nonostante un’adeguata anticoagulazione. La condotta
terapeutica successiva deve tener conto sia dell’elevato rischio di recidiva sia del significativo rischio emorragico. Pertanto si sta oggigiorno valutando la possibilità di trattamenti alternativi, più efficaci, per la terapia del TEV a lungo termine nelle neoplasie.
Uno studio recente ha valutato l’efficacia della EBPM
19
A. Falanga
dalteparina a lungo termine verso la terapia anticoagulante orale nella prevenzione secondaria della trombosi in pazienti neoplastici.11 I pazienti con cancro e
TEV arruolati nello studio erano randomizzati a ricevere: 1. trattamento standard, cioè EBPM nella fase
iniziale, seguita da anticoagulante orale per 6 mesi,
oppure, 2. EBPM nella fase iniziale, seguita da EBPM
per 6 mesi (70-80% della dose iniziale). Il trattamento prolungato con EBPM per 6 mesi riduceva le recidive tromboemboliche dal 17% al 9% (p=0.0017),
rispetto alla terapia standard, senza aumentare il
rischio di sanguinamento. I dati di buona tollerabilità
e sicurezza sono stati confermati da uno studio simile, condotto da Meyer e coll.,26 in cui i pazienti con
cancro e TEV acuto erano randomizzati a ricevere 3
mesi di terapia con warfarina ad INR tra 2 e 3 oppure
enoxaparina. Questo studio ha valutato un outcome
combinato di emorragie maggiori e recidive trombotiche. Nel gruppo di pazienti che assumeva warfarina
l’outcome degli eventi era del 21% versus il 10.5% del
gruppo che assumeva enoxaparina. Questa differenza
(p=0.09) era dovuta soprattutto alla differenza nell’incidenza di emorragie maggiori.
In base ai dati forniti da questi studi la EBPM potrà
essere proposta, nel prossimo futuro, come la terapia
standard nella profilassi secondaria del TEV a lungo
termine nei pazienti neoplastici. La terapia con warfarina è infatti particolarmente complicata nei pazienti con tumore per varie ragioni. E’ spesso molto difficile mantenere l’INR entro il corretto range, a causa di
molti problemi intercorrenti come vomito, inappetenza, dieta obbligata, nonché alterazioni dell’assorbimento intestinale e/o della funzionalità epatica. Inoltre le interazioni farmacologiche delle terapie concomitanti con i farmaci inibitori della vitamina K possono determinare ampie fluttuazioni dell’INR con incremento del rischio emorragico. Infine, altro fattore limitante sono le frequenti interruzioni della terapia anticoagulante, per la necessità di eseguire procedure
microinvasive (es. toracentesi, biopsia, o altro) oppure
per piastrinopenie intercorrenti secondarie ai trattamenti chemioterapici.
Terapia delle recidive
Nei pazienti non oncologici, in caso di recidiva trombotica in corso di trattamento anticoagulante orale, vi
sono una serie di opzioni. Se la recidiva si verifica con
un INR non in range terapeutico, l’intervento consiste
nell’adeguamento della dose in modo da riportare l’INR
in tale range (INR tra 2 e 3). Nel caso, invece, la recidiva avvenga con INR in range terapeutico, l’indicazione è di valutare il passaggio ad altri farmaci, es. la
ENF sottocute con aPTT in range terapeutico (aPTT
ratio fra 1.5 e 2.5), o le EBPM a dose fissa giornaliera,
aggiustata in base al peso, oppure si aumenta il ran-
20
ge dell’anticoagulante orale, es. elevando il target INR
a 3.5. Tali opzioni al momento rimangono le stesse
anche nei pazienti oncologici.
Il filtro cavale
L’utilizzo del filtro cavale nelle trombosi prossimali
non sembra ridurre la mortalità nei pazienti non oncologici. Esso, infatti, riduce il rischio di EP a breve termine, ma è associato ad un aumentato rischio di recidive a lungo termine anche nonostante un’adeguata
anticoagulazione.27 Nei pazienti non oncologici, le raccomandazioni sono di considerare l’utilizzo del filtro
cavale nei pazienti ad alto rischio di estensione della
trombosi venosa prossimale, in cui la terapia anticoagulante sia controindicata (pazienti con sanguinamento attivo o con trombocitopenia prolungata e clinicamente importante) e/o nei pazienti con tromboembolismo ricorrente nonostante una adeguata
terapia anticoagulante. La stessa indicazione va applicata anche ai pazienti oncologici.
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21
Linee Guida SISET 2004
La profilassi del tromboembolismo venoso in
medicina: prospettive future
[haematologica]
2004;89(s2):22-26
DAVIDE IMBERTI
Corrispondenza: Davide Imberti,
Ambulatorio Trombosi, III Unità
Operativa di Medicina Interna,
Dipartimento di Medicina
Generale, Ospedale Guglielmo
da Saliceto, via Taverna 49,
29100 Piacenza.
Tel 0523.302137.
Fax 0523.302575
E-mail: [email protected]
ur avendo assistito in questi ultimi anni
ad un sensibile miglioramento per
quanto riguarda la conoscenza della
epidemiologia, della storia naturale e della
prevenzione del tromboembolismo venoso
(TEV) in medicina interna, rimangono ancora molti interessanti aspetti da approfondire, che in particolare riguardano:
i) la implementazione dell’impiego della
profilassi;
ii) la durata ottimale della profilassi;
iii) la posologia ottimale della farmacoprofilassi;
iv) il ruolo dei nuovi farmaci antitrombotici;
v) la profilassi nei pazienti con ictus ischemico.
P
Implementazione della strategia di
profilassi nel paziente medico
Convincenti dati dimostrano in modo inequivocabile che, nonostante quanto suggerito da numerose evidenze della letteratura
e dalle linee-guida, solo una modesta percentuale di pazienti medici eligibili ad una
tromboprofilassi effettivamente la esegue.
Goldhaber1 ha evidenziato ad esempio
come in una serie di 208 pazienti affetti da
TEV acuto insorto durante una ospedalizzazione in reparti internistici, ben il 52% non
era stato sottoposto ad alcuna forma di profilassi. Ageno2 ha valutato retrospettivamente in 516 pazienti consecutivi dimessi
da Reparti di Medicina Interna quale fosse la
effettiva aderenza nella pratica clinica alle
lineee guida pubblicate relative alla tromboprofilassi nel paziente internistico; solo
nel 46.4% dei pazienti nei quali era indicata una profilassi essa è stata effettivamente eseguita e soprattutto in pazienti affetti
da stroke e scompenso cardiaco.
Attualmente sono in corso alcuni importanti studi di registro i cui risultati preliminari confermano la sottoutilizzazione della
profilassi nel paziente medico.
Lo studio IMPROVE3 è uno studio prospettico di coorte internazionale disegnato per
indagare la pratica clinica quotidiana relativa alla profilassi antitrombotica nei
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
pazienti ospedalizzati per una patologia
medica acuta; i risultati preliminari dimostrano che solo il 30% dei pazienti ricoverati per patologia medica acuta sono stati sottoposti a profilassi antitrombotica.
Anche nello studio RIETE4 è emerso come
la tromboprofilassi nel paziente medico sia
certamente sottoutilizzata, confrontata ad
esempio al paziente chirurgico; in una casistica di 1286 pazienti medici affetti da TEV
acuta, solo il 24% assumeva tromboprofilassi prima dell’evento trombotico mentre
questa percentuale raggiungeva il 68% nei
pazienti chirurgici. Ad analoghi risultati è
giunto lo Studio DVT FREE,5 che ha evidenziato come in 2295 pazienti medici affetti da
trombosi venosa profonda (TVP) oltre l’80%
non avesse ricevuto alcuna forma di profilassi nei trenta giorni precedenti la diagnosi.
Le ragioni più importanti per spiegare un
così significativo sotto-utilizzo della profilassi nel paziente medico sono molteplici: la
insufficiente conoscenza da parte della classe medica delle dimensioni del problema, la
difficoltà della corretta identificazione e
stratificazione del rischio per ogni singolo
paziente, la estrema eterogeneità della
popolazione considerata.
Appare quindi necessaria per il futuro una
adeguata strategia atta ad implementare la
profilassi antitrombotica nel paziente medico; a tal proposito è importante soprattutto
suggerire la diffusione di linee guida condivise e di facile applicazione, la possibilità di
disporre di sistemi semplici per la valutazione del profilo di rischio individuale e lo sviluppo a livello locale di programmi educazionali specifici per il personale sanitario.
Durata ottimale della profilassi
Attualmente i dati della letteratura suggeriscono in alcune categorie di pazienti chirurgici ad alto rischio trombotico l'utilità di
una profilassi prolungata; i dati più interessanti sono riportati in chirurgia ortopedica
maggiore e in chirurgia oncologica.
Numerosi studi dimostrano chiaramente
una riduzione pari al 50% di TVP in pazien22
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
ti sottoposti a profilassi protratta domiciliare (3 settimane dopo la dimissione) con enoxaparina o dalteparina dopo intervento di protesi totale d’anca; due recenti metaanalisi hanno inoltre confermato come una profilassi eparinica prolungata per 30-40 giorni sia in grado di ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici venosi sintomatici in pazienti sottoposti a protesi d’anca o
di ginocchio6 oppure solo a protesi d’anca,7 senza un
aumento del rischio emorragico.
Bergqvist ha recentemente riportato in un ampio trial
condotto in chirurgia oncologica una riduzione statisticamente significativa (superiore al 60%) di TVP evidenziate flebograficamente nel gruppo trattato con
enoxaparina 40 mg/die proseguita per quattro settimane dopo l’intervento rispetto al gruppo trattato per
una sola settimana, con uguale incidenza di eventi
emorragici.8
A differenza di quanto emerso in chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori e in chirurgia oncologica, ad oggi nessuno studio in letteratura ha affrontato
in modo sistematico il problema dell'utilità di una profilassi prolungata nei pazienti medici.
Già lo studio MEDENOX, in cui era stata dimostrata
l'utilità della profilassi con enoxaparina in pazienti
ospedalizzati per patologia medica acuta, aveva evidenziato un'incidenza non indifferente di complicanze
tromboemboliche venose nei tre mesi successivi alla
sospensione della profilassi antitrombotica; gli autori
avevano ipotizzato quindi che i 6-14 giorni di trattamento previsti dal protocollo fossero insufficienti in
alcuni pazienti, auspicando la realizzazione di ulteriori
studi per chiarire gli effetti di una profilassi prolungata in medicina interna.9
Un possibile beneficio dall’impiego prolungato di eparina nei pazienti medici è suggerito ad esempio dai
risultati dello studio di Gardlund.10 In questo trial la profilassi con eparina non frazionata (ENF) in pazienti
affetti da patologia infettiva si associava ad una riduzione significativa della incidenza di embolia polmonare fatale rispetto al controllo, ma questo effetto era
limitato esclusivamente al periodo di somministrazione del farmaco (al massimo tre settimane) e scompariva al termine del periodo di follow-up (sessanta giorni); questo dato suggerisce l’ipotesi che un trattamento più prolungato avrebbe potuto prevenire in maniera
più efficace la morte da embolia polmonare.
Recentemente un importante studio multicentrico ha
evidenziato come in un ampio gruppo di 852 pazienti
con immobilizzazione protratta ricoverati in Lungodegenza e sottoposti ad ecografia venosa sistematica la
prevalenza di TVP sia del tutto ragguardevole, aggirandosi intorno al 15.8%.11 La profilassi eparinica è stata
somministrata per un lungo periodo di tempo (33.8
giorni) alla metà circa dei pazienti e la prevalenza della TVP è stata significativamente più bassa nel gruppo
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
sottoposto a tromboprofilassi (13.8% ) rispetto a quello non trattato (20.8%).
Un altro dato interessante emerge dal già citato studio IMPROVE.3 Su un totale di 402 pazienti ospedalizzati per patologia medica acuta, solo il 3% ha proseguito la profilassi a domicilio; ben il 66% dei pazienti
che ha sviluppato una embolia polmonare entro tre
mesi dopo la dimissione non aveva ricevuto alcuna forma di profilassi antitrombotica.
Il problema della durata ottimale della profilassi antitrombotica in medicina interna è quindi di grande
attualità, soprattutto in relazione a semplici considerazioni di tipo clinico-epidemiologico; basti pensare ad
esempio al crescente numero di pazienti affetti da patologie croniche sottoposti a periodi di allettamento prolungato oppure all’aumento della percentuale di pazienti anziani, nei quali la guarigione da una patologia
medica acuta intercorrente (ad esempio una polmonite) richiede un periodo di tempo protratto.
Lo studio EXCLAIM (Extended Clinical Prophylaxis in
Acutely Ill Patients) è il primo studio che si propone con
disegno metodologico assolutamente rigoroso di chiarire l’effettiva utilità della profilassi prolungata in una
ampia popolazione di pazienti con patologia medica acuta ad elevato rischio di TEV.12 Lo studio, attualmente in
corso, è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio
cieco, multicentrico, internazionale. Presso 450 Centri in
tutto il mondo è previsto l’arruolamento di circa 5800
pazienti affetti da patologia medica acuta richiedente
una ridotta mobilità per un periodo prolungato e quindi
a rischio elevato di TEV. I principali criteri di inclusione
sono rappresentati dalla presenza di una patologia medica acuta (scompenso cardiaco classe III IV NYHA, insufficienza respiratoria acuta, infezione o malattia reumatica acuta, ictus ischemico, malattia infiammatoria cronica intestinale attiva, cancro in fase attiva), che preveda una ipomobilità protratta. Dopo un periodo iniziale di
somministrazione di 40 mg/die di enoxaparina per 10±4
giorni, i pazienti vengono randomizzati in doppio cieco
a proseguire la profilassi con enoxaparina allo stesso
dosaggio oppure a ricevere placebo per ulteriori 28±4
giorni. L’ end-point primario di efficacia è l'incidenza di
TEV durante i 28±4 giorni successivi alla randomizzazione. Gli end-points secondari includono l’incidenza di TEV
al terzo mese dopo l’arruolamento e la mortalità al terzo e al sesto mese. L’ end-point primario di sicurezza è
rappresentato dalla incidenza di emorragie maggiori
durante i 28±4 giorni successivi alla randomizzazione.
Contrariamente agli studi precedenti, nei quali le TVP
asintomatiche venivano diagnosticate mediante flebografie, nello studio EXCLAIM viene impiegata la ecografia venosa per compressione. Al termine del trattamento tutti i pazienti vengono sistematicamente sottoposti
ad ecografia venosa per compressione bilaterale degli
arti inferiori alla ricerca di una TVP prossimale; al fine di
23
D. Imberti
assicurare l'accuratezza della procedura, l’ ultrasonografia viene eseguita con metodica standardizzata da parte
di esaminatori locali che hanno ricevuto un training specifico e ottenuto la relativa certificazione e viene poi
valutata da un comitato di aggiudicazione centrale.
I risultati dello studio EXCLAIM sono attesi con grande interesse, in quanto l’assoluto rigore metodologico e
l’ampia popolazione studiata nel trial consentiranno di
trarre solide conclusioni sull'effettiva utilità della profilassi prolungata in pazienti medici ad elevato rischio di
TEV. Un dato di notevole importanza sarà fornito anche
dall'incidenza di TVP nel gruppo placebo; la stima del
TEV nei pazienti non trattati sarà infatti di grande aiuto per comprende la storia naturale della malattia tromboembolica venosa in questo particolare contesto clinico.
Un altro problema di grande rilevanza sia clinica che
epidemiologica e con importanti riscontri farmacoeconomici è la durata ottimale della profilassi antitrombotica nei pazienti cronicamente allettati. Attualmente
scarsi sono i dati di letteratura relativi alla storia naturale della malattia tromboembolica venosa in questa
categoria di pazienti, così come non ci sono trials clinici relativi alla effettiva necessità, durata ottimale e posologia della profilassi antitrombotica. I dati di letteratura
suggeriscono come la popolazione anziana sia in genere a particolare rischio di TEV;13 i pochi studi disponibili
indicano come l'incidenza di TEV sintomatica nei pazienti cronicamente allettati sia circa del 4 - 5%.14 Uno studio retrospettivo condotto su oltre 900 pazienti ricoverati in Lundodegenza ha recentemente confermato come
l’incidenza di TEV sia intorno al 3%, evidenziando altresì come l’impiego di misure di prevenzione farmacologica (adottate nel 52% dei casi) non si sia associata ad una
significativa riduzione della TEV.15 Giova inoltre ricordare come la sommistrazione di eparina per lunghi periodi
di tempo in questa particolare categoria di pazienti
potrebbe essere non scevra di rischi (emorragie, osteopenia), oltrechè associata ad implicazioni di carattere
farmacoeconomico facilmente intuibili.
Attualmente non esistono quindi conclusioni definitive sulla durata ottimale della profilassi antitrombotica
nei pazienti cronicamente allettati; è in corso un importante studio osservazionale prospettico multicentrico italiano, i cui risultati consentiranno di individuare con
maggior precisione i soggetti e il periodo a maggior
rischio trombotico, e di suggerire pertanto la migliore
strategia di profilassi.
Posologia ottimale della farmacoprofilassi
Le Linee Guida dell’American College of Chest Physicians del 200116 sono poco chiare su quella che è la posologia ottimale della profilassi con eparine a basso peso
molecolare (EBPM) nel paziente medico. Infatti vengono
consigliati dosaggi diversi a seconda del tipo di eparina
24
Tabella 1. I risultati dello Studio MEDENOX indicano che
nei pazienti medici solo un dosaggio alto di enoxaparina
(40 mg/die) riduce il rischio di TEV.
MEDENOX
Risultati
TEV
Emorragie
maggiori
Placebo
Enoxaparina 20 mg
Enoxaparina 40 mg
14.9%*
15%
5.5% *
1.1%
0.3%
1.7%
*p < 0.001.
impiegato: maggiori per la enoxaparina (40 mg s.c./die),
indubbiamente inferiori per quanto riguarda sia la nadroparina (2850 U s.c./die) che la dalteparina (2.500 U
s.c./die). A oggi l’unico studio disponibile che ha paragonato due differenti dosaggi di EBPM è il MEDENOX,9 che
ha confrontato con il placebo efficacia e sicurezza di
enoxaparina 20 mg/die oppure 40 mg/die. I risultati del
MEDENOX hanno chiaramente dimostrato che il dosaggio più basso era insufficiente e associato ad una efficacia del tutto sovrapponibile al placebo; l’incidenza del
TEV era infatti del 15% circa in entrambi i gruppi, mentre si riduceva ad appena il 5.5% nel gruppo trattato con
40 mg/die di enoxaparina, senza un aumento delle complicanze emorragiche (Tabella 1). I risultati del MEDENOX suggeriscono quindi che nel paziente medico la profilassi con EBPM ottiene risultati favorevoli solo alla dose
più alta; sotto questo aspetto il paziente internistico si
differenzia completamente da quello chirurgico a rischio
moderato, nel quale è dimostrato che una dose profilattica più elevata (> 3.400 U anti-Xa/die) si associa unicamente ad un aumento del rischio emorragico senza
un'apprezzabile incremento dell’efficacia.17 Per quanto
riguarda i dosaggi della nadroparina e della dalteparina,
essi sono stati suggeriti in base all’evidenza di studi di
minore rigore metodologico e in assenza di trials di confronto diretto.
E’ comunque interessante ricordare che più recentemente Fraisse e coll.18 hanno valutato efficacia e sicurezza di una dose alta di nadroparina in un gruppo di
pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttica riacutizzata che necessitavano di ventilazione meccanica. In questo studio 223 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nadroparina ad una dose aggiustata
in base al peso corporeo (3.800 U antiXa/die nei soggetti
fino a 70 kg e 5.700 U antiXa/die nei soggetti oltre i 70
kg) oppure placebo per una durata media di 11 giorni;
al termine del trattamento era prevista una flebografia
bilaterale agli arti inferiori. La incidenza di eventi tromboembolici venosi è risultata essere significativamente
inferiore nei pazienti trattati con nadroparina rispetto
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
al placebo (15.5% vs 28.2%; p = 0.045), con una frequenza di complicanze emorragiche del tutto sovrapponibile. Anche nello Studio PREVENT,19 recentemente
concluso ma non ancora pubblicato, è stata valutata
una dose alta di dalteparina (5.000 UI/die) rispetto al
placebo nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in un ampio numero di pazienti
ricoverati per patologia medica acuta. In questo trial
3706 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a ricevere in doppio cieco 5.000 UI/die di dalteparina oppure placebo per 14 giorni; l’end-point primario era rappresentato dalla combinazione degli eventi tromboembolici venosi clinicamente importanti (embolia polmonare, TVP, morte improvvisa) e del riscontro ecografico
di TVP asintomatica al 21 giorno di studio. L’incidenza
complessiva dell’end-point primario è stata del 2.77%
nel gruppo trattato con dalteparina e del 4.96% nel
gruppo placebo, con una differenza statisticamente
significativa e una riduzione del rischio del 45%. La
riduzione delle complicanze tromboemboliche garantita dalla dalteparina si è associata ad un basso rischio
emorragico; la incidenza di emorragie maggiori nel
gruppo trattato con EBPM è stata infatti sovrapponibile al gruppo placebo (0.49% e 0.16%, rispettivamente).
Un importante problema di frequente riscontro nella
pratica clinica riguarda particolari categorie di pazienti medici ad elevato rischio emorragico (es. pazienti
affetti da insufficienza renale oppure da piastrinopenia),
in quanto mancano raccomandazioni generali specifiche per la eventuale variazione della posologia della
profilassi eparinica; è consigliabile in questi casi una
valutazione strettamente individuale per ogni singolo
paziente, che preveda un'eventuale riduzione oppure
addirittura l'astensione della somministrazione di eparina.
Nuovi farmaci antitrombotici
Tra i nuovi farmaci antitrombotici che sono stati
impiegati in sperimentazioni cliniche (inibitori del fattore Xa, antitrombinici, inibitori del Fattore VIIa/TF) ,
solo il fondaparinux è stato valutato nella profilassi
antitrombotica nel paziente medico.
Nello studio ARTEMIS, recentemente presentato ma
non ancora pubblicato,20 sono stati arruolati 849
pazienti di età superiore ai 60 anni, ospedalizzati per
scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, malattie infettive o infiammatorie acute richiedenti un periodo di immobilizzazione superiore ai 4 giorni. I pazienti
sono stati randomizzati a ricevere in doppio cieco fondaparinux (2.5 mg/die s.c.) oppure placebo per 6-14
giorni. L’ end-point primario era rappresentato dalla
combinazione dal riscontro flebografico di TVP asintomatica al termine del periodo di trattamento e degli
eventi tromboembolici venosi clinicamente importanti
(embolia polmonare, TVP). L’incidenza complessiva degli
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
eventi tromboembolici venosi è stata del 5.6% nel gruppo trattato con fondaparinux e del 10.5% nel gruppo
placebo, con una riduzione statisticamente significativa (p = 0.029; OR 0.49). L'incidenza delle emorragie
maggiori è stata bassa e sovrapponibile nei due gruppi
(0.2%).
Mancano ad oggi studi di confronto tra fondaparinux
ed EBPM nella profilassi antritrombotica nel paziente
medico.
La profilassi nei pazienti con ictus ichemico
Mentre nei pazienti affetti da IMA il contemporaneo
incrementato impiego di altri farmaci antitrombotici ha
di fatto limitato l’impiego della profilassi eparinica e ne
ha quindi ridotto l’interesse, i pazienti affetti da ictus
ischemico rappresentano tuttora una categoria di
pazienti per i quali la strategia antitrombotica ottimale non è ancora ben definita.
Se infatti appare chiaro che nei pazienti con ictus
acuto ad alto rischio di TEV è indicato l’impiego della
profilassi eparinica, ad esempio non è ben definito quale tipo di eparina è preferibile. Le linee guida dell’American College of Chest Physicians consigliano ad esempio indifferentemente EBPM oppure basse dosi di ENF
oppure l’eparinoide danaparoid (non in commercio in
Italia),16 mentre la attuali raccomandazioni della SISET
prevedono solamente basse dosi di ENF (5.000 U ogni
12 ore), oltre all'aspirina.21
Indubbiamente le EBPM per le loro caratteristiche
farmacocinetiche (possibilità di monosommistrazione
quotidiana) e di sicurezza (minor rischio di piastrinopenia e di osteopenia) rappresentano un'attraente alternativa all'ENF per questa categoria di pazienti. Attualmente è stato pubblicato un unico studio, peraltro di
limitata numerosità, che ha comparato direttamente
una EBPM alla ENF nella prevenzione della malattia
tromboembolica venosa in pazienti con ictus ischemico acuto.22 In questo trial 212 pazienti sono stati randomizzati a ricevere enoxaparina (40 mg/die) oppure
ENF (5.000 U tre volte/die) per una durata di 10±2 giorni; al termine del trattamento era prevista una flebografia bilaterale agli arti inferiori. L’incidenza complessiva di eventi tromboembolici venosi è risultata significativamente inferiore nel gruppo enoxaparina rispetto a quello trattato con ENF (19.7% e 34.7%, rispettivamente: p = 0.044), con una riduzione del RR del 43%
a favore di enoxaparina. E’ stata inoltre dimostrata una
inferiore percentuale (statisticamente non significativa)
di trasformazione emorragica dell’area ischemica nel
gruppo trattato con EBPM.
Attualmente è in corso un ampio studio internazionale, il cui end-point primario è dimostrare che l'enoxaparina (40 mg/die) è più efficace e almeno altrettanto sicura rispetto alla ENF (5.000 U due volte/die) in un
gruppo di circa 1800 pazienti affetti da ictus ischemi-
25
D. Imberti
co acuto (Studio PREVAIL). L’assoluto rigore metodologico del disegno sperimentale (studio multicentrico
controllato randomizzato), l’impiego sistematico della
flebografia bilaterale degli arti inferiori per il riscontro
strumentale delle TVP asintomatiche e l’ampia numerosità della popolazione prevista per l’arruolamento forniranno dati di grande solidità relativi all’effettivo ruolo delle EPBM quale gold standard della profilassi antitrombotica in questa particolare categoria di pazienti.
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Linee Guida della Società Italiana per lo Studio
dell'Emostasi e della Trombosi 2004
[haematologica]
2004;89(s2):27-29
DOMENICO PRISCO
Dipartimento di Area Critica
Medico-chirurgica, Centro
Trombosi, Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi, Viale
Morgagni 85, 50134 Firenze.
Corrispondenza: Domenico
Prisco, Dipartimento di Area
Critica Medico-chirurgica
Centro Trombosi, Azienda
Ospedaliero-universitaria Careggi
Viale Morgagni 85, 50134
Firenze. E-mail:
[email protected]
Tel 0554279432
Fax 0554279433
Gruppo di Lavoro della SISET per
le linee guida sulla profilassi del
tromboembolismo venoso in
medicina interna e sulla profilassi
e la terapia del tromboembolismo venoso in oncologia medica
Marco Cattaneo (Milano),
Claudio Cimminiello (Vimercate),
Anna Falanga (Bergamo),
Davide Imberti (Piacenza),
Paolo Prandoni (Padova),
Domenico Prisco (Firenze)
(coordinatore)
' noto che la maggior parte degli episodi di tromboembolismo venoso (TEV)
si verifica al di fuori dell'ambito chirurgico.1 Peraltro, mentre gli studi di tromboprofilassi farmacologica in campo chirurgico sono relativamente abbondanti, assai
meno numerosi sono gli studi in medicina.
Negli ultimi anni tuttavia abbiamo avuto a
disposizione nuovi trial anche se molte
ancora sono le incertezze sulle indicazioni
della profilassi del TEV in medicina. L'oncologia medica costituisce da questo punto di
vista un settore particolarmente delicato. Se
è vero infatti che i pazienti oncologici sono
per definizione ad alto rischio tromboembolico in gran parte del loro percorso va altresì considerato il contemporaneo spesso elevato rischio emorragico che ha a lungo limitato l'impiego in questi pazienti di farmaci
antitrombotici. Recentemente ci sono stati
significativi sviluppi delle conoscenze anche
in questo ambito.
La SISET ha formulato raccomandazioni su
profilassi e terapia del TEV in pazienti non
chirurgici nell'ambito più generale delle linee
guida sul TEV in occasione delle tre edizioni
del 1998, 2000 e 2003. La prima edizione,
curata da Mario Pini, restò solo sul sito internet, la seconda, in gran parte affine alla precedente, ebbe una diffusione anche cartacea
in forma di monografia. La terza edizione
infine, coordinata dallo scrivente, è stata
stampata a fine 2003 come supplemento di
Haematologica.2
A distanza di pochi mesi, in un momento
di grande interesse per questi argomenti,
dimostrato dalla pubblicazione recente o
imminente dei risultati di nuovi trial, la SISET
ha deciso di costituire un gruppo di lavoro
che ha prodotto questa monografia e ha cercato di formulare raccomandazioni aggiornate ed il più possibile dettagliate in rapporto all'evidenza al momento disponibile.
E
Profilassi del TEV in medicina interna
Pur in assenza di documentazione adeguata il gruppo raccomanda una adeguata
strategia atta ad implementare la profilassi
antitrombotica nel paziente medico; a tal
27
proposito è importante soprattutto suggerire la diffusione di linee guida condivise e di
facile applicazione e lo sviluppo a livello
locale di programmi educazionali specifici
per il personale sanitario.
Sarebbe importante altresì poter disporre
di sistemi semplici e validati per la valutazione del profilo di rischio individuale ma
questo al momento non è possibile. Per questo le raccomandazioni formulate sono
basate sulla patologia di presentazione dei
pazienti inclusi nei trial clinici disponibili.
Solo in alcuni casi sulla base del consenso
sono state fatte alcune limitate estrapolazioni.
Molta dell'evidenza disponibile nel paziente medico acuto deriva dallo studio MEDENOX3 e da studi minori. Le condizioni identificate come indicative di un aumentato
rischio di TEV in medicina sono state l'età
sopra i 60 anni associata ad alcune patologie come lo scompenso cardiaco, l'insufficienza respiratoria e le infezioni. La durata
raccomandata per la profilassi è stata limitata a quella dei trial disponibili anche se è
ragionevole che una profilassi prolungata sia
efficace in alcuni casi come dimostrato in
certi ambiti chirurgici. Le forme reumatiche
acute e le malattie infiammatorie croniche
intestinali pongono problemi ai fini di una
raccomandazione in quanto pochi pazienti
di questo tipo sono stati arruolati nei trial di
intervento. Oggetto di particolare e accesa
discussione è stato se considerare o meno ai
fini delle raccomandazioni i risultati dello
studio PREVENT, non ancora pubblicato ma
comunicato al Congresso dell'ISTH del 2003,
che ha dimostrato l'efficacia della dalteparina ad alte dosi (5000 U antiXa/die) nella
prevenzione del TEV nel paziente internistico. Il gruppo di lavoro non ha trovato al suo
interno un accordo sull’opportunità di raccomandare dalteparina 5000 U antiXa/die
per la tromboprofilassi in medicina interna
in quanto lo studio PREVENT non è stato
pubblicato in extenso al momento della stesura di questo documento. Analogo atteggiamento è stato usato per lo studio ARTEMIS che ha confrontato fondaparinux con
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
D. Prisco
placebo nel paziente internistico, anch'esso comunicato ma non pubblicato. In questo caso peraltro la decisione non è stata oggetto di dibattito in quanto fondaparinux è registrato in Italia al momento soltanto per
la profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore.
Quanto alla profilassi del TEV nell'infarto miocardico
acuto il gruppo ha preso atto che tutti gli studi disponibili si riferiscono ad epoche nelle quali il trattamento di questi pazienti era ben diverso da quello attuale e
che dunque una raccomandazione di tromboprofilassi
eparinica analoga a quella per i pazienti internistici acuti dovesse essere limitata a quei pochi pazienti che, non
essendo trattati in modo aggressivo con farmaci antitrombotici, somigliassero a quelli oggetto degli studi
della letteratura non recente.
Particolare oggetto di discussione è stato il problema
dell'uso delle eparine in pazienti con ictus ischemico
acuto ad alto rischio per TEV (ad esempio plegici) e in
contemporaneo trattamento con aspirina. Le linee guida più diffuse in questo ambito raccomandano infatti
l'inizio dell'aspirina entro 48 ore4 dall'inizio dei sintomi
in tutti i pazienti con ictus ischemico acuto ma la contemporanea somministrazione di eparina aumenta il
rischio emorragico. Le raccomandazioni del gruppo sono
state basate essenzialmente sui risultati dello studio
IST.5 Infine pur nella scarsità dei dati disponibili sono
state formulate raccomandazioni per la profilassi del
TEV nei pazienti medici in terapia intensiva.
Profilassi e terapia del TEV in oncologia medica
Un punto importante di dibattito che ha coinvolto
anche questo gruppo di lavoro riguarda l'approccio alla
profilassi del TEV in pazienti neoplastici in corso di chemio- e ormono-terapia. Lo studio di Levine6 infatti, che
ha dimostrato l'efficacia del warfarin a basso dosaggio,
è stato condotto in pazienti con carcinoma della mammella al IV stadio ed è opinabile che i suoi risultati possano essere applicabili a pazienti con altri tipi di neoplasia. L'argomento è stato discusso dal gruppo che ha
anche tenuto presente che altri autorevoli gruppi avevano stabilito tale estrapolazione nelle proprie raccomandazioni. Il gruppo di lavoro della SISET, dopo discussione articolata, ha ritenuto che il paziente neoplastico sottoposto a chemioterapia, in presenza di altri
fattori di rischio, sia sempre da considerare ad alto
rischio di TEV e che, sia pure con un basso grado di raccomandazione, possa essere applicato lo schema validato da Levine nel carcinoma della mammella o quello
con EBPM del paziente internistico a rischio di TEV.
E' stato inoltre preso atto della scarsità degli studi
disponibili sulla profilassi del TEV nei pazienti portatori di cateteri venosi centrali anche se sono in corso altri
studi. In questo campo la situazione è incerta sia per il
cambiamento dello scenario (assai minore incidenza di
eventi con i cateteri più recenti) sia per altre ragioni
28
specificate nel capitolo su profilassi e terapia del TEV in
oncologia medica. Al momento si è deciso di raccomandare una scelta su base individuale e di consigliare le modalità e la durata di trattamento utilizzate nei
trial sinora disponibili.7,8
Infine sono state formulate raccomandazioni sulla
terapia del TEV e sulla durata e le modalità della profilassi secondaria che hanno tenuto conto non solo di
atteggiamenti consolidati ma anche dei risultati di
recenti trial.9,10 E' comune esperienza che la terapia anticoagulante orale è gravata nei pazienti oncologici con
TEV da una maggiore incidenza di recidive tromboemboliche e di complicanze emorragiche. Inoltre le difficoltà nella corretta gestione di tale terapia rende molto attraente la sua sostituzione con le EBPM. I risultati dei recenti studi9,10 hanno spinto i membri del gruppo
di lavoro non solo a suggerire l'enoxaparina e la dalteparina come possibili alternative ai dicumarolici dopo
un primo episodio di TEV, ma anche a considerarle una
possibile strategia in caso di inefficacia di tali farmaci.
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Linee Guida per il Tromboembolismo Venoso
Raccomandazioni della SISET per la
profilassi del TEV in medicina interna e
per la profilassi e la terapia del TEV in
oncologia medica
Profilassi del TEV in medicina interna
• In pazienti di età > 60 anni allettati per patologia
medica acuta (soprattutto per insufficienza respiratoria, infezioni e scompenso cardiaco) si raccomanda la
somministrazione di EBPM o ENF sc per una durata di
almeno 7 giorni (1A); sono attualmente in corso studi
per valutare l'utilità di una profilassi prolungata fino a
4 settimane in questa categoria di pazienti.
• Per le EBPM si raccomanda l’impiego di enoxaparina 40 mg/die (1A) mentre la dose di ENF raccomandata per la tromboprofilassi in medicina interna è di 5000
U×3 (2A). Le EBPM offrono un profilo di sicurezza
migliore rispetto alla ENF per quanto riguarda le complicanze emorragiche (2A).
Il gruppo di lavoro non ha trovato al suo interno un
accordo sull’opportunità di raccomandare dalteparina
5000 U antiXa/die per la tromboprofilassi in medicina
interna in quanto lo studio PREVENT, che ne ha dimostrato l’efficacia, non è stato pubblicato in extenso al
momento della stesura di questo documento.
• In pazienti con ictus ischemico acuto associato a
paralisi di un arto inferiore, si raccomanda la somministrazione di ENF alla dose di 5000 U×2 sc (2A) o enoxaparina 40 mg/die (1B). In caso di contemporanea
somministrazione di aspirina si raccomanda ENF in dose
non superiore a 5000 U×2 purchè non sia presente un
rischio emorragico elevato (2A). In presenza di controindicazione all'eparina si raccomanda l'impiego della compressione pneumatica intermittente o delle calze elastiche (1C).
• In pazienti con infarto miocardico acuto che non
ricevano terapie antitrombotiche multiple che includano ENF o EBPM per il trattamento della trombosi coronarica, si raccomanda ENF alla dose di 5000 U×3 (2A)
o EBPM (dalteparina 5000 U antiXa/die o enoxaparina
40 mg/die o nadroparina 3800 U antiXa/die) (1C) per la
prevenzione del TEV.
• Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva il rischio
di TEV è elevato ed una profilassi è raccomandata (1A).
Se non sussistono controindicazioni legate ad elevato
rischio emorragico si raccomanda ENF 5000 U×2 sc (1A)
o nadroparina (in dosi aggiustate in base al peso corporeo: 3800 U antiXa/die fino a 70 kg, 5700 U antiXa/die oltre i 70 kg) (1C), che è stata valutata solo in
pazienti affetti da broncopneumopatia sottoposti a ventilazione assistita. La profilassi con mezzi fisici è raccomandata in alternativa a quella con eparine per i
pazienti a rischio emorragico elevato (1C).
haematologica 2004; 89(supplement 2):April 2004
Profilassi e terapia del TEV in oncologia medica
• In pazienti con carcinoma della mammella al IV stadio trattati con chemio- e/o ormonoterapia si raccomanda la profilassi con warfarin a basse dosi (1 mg/die
per 6 settimane e successivamente a dosi aggiustate
per mantenere l'INR fra 1.3 e 1.9 fino ad una settimana dopo la fine della chemioterapia - 2B). Negli altri tipi
di tumori, in presenza di altri fattori di rischio (oltre al
tumore e alla chemioterapia), si può mutuare lo stesso
schema del carcinoma della mammella al IV stadio
oppure mutuare lo schema di profilassi con EBPM del
paziente medico ad alto rischio (IC)
• In pazienti oncologici portatori di cateteri venosi
centrali la profilassi va sempre presa in considerazione
e deve eventualmente essere individualizzata, in base ai
fattori di rischio, nel singolo paziente. Le strategie raccomandate sono: warfarin 1 mg/die (dose fissa) oppure dalteparina 2500 U antiXa/die per 3 mesi (2B). Nessuno studio ha valutato il proseguimento della profilassi
del TEV oltre questo periodo.
• Nei pazienti oncologici con TEV acuto si raccomanda il trattamento iniziale con ENF o EBPM secondo le
modalità usuali (1A). L'impiego di EBPM potrebbe essere preferibile in quanto si associa ad una riduzione della mortalità generale in questi pazienti (1B).
• Nei pazienti con emorragia attiva oppure con TEV
recidivante nonostante un’adeguata anticoagulazione,
va considerato l’uso del filtro cavale (IC).
• Nei pazienti oncologici con TEV acuto si raccomanda di prolungare la durata della profilassi secondaria
del TEV con anticoagulanti orali per tutto il tempo in cui
la malattia neoplastica è considerata in fase attiva o vi
siano terapie antitumorali in corso, a meno che non
sussistano controindicazioni (1C).
• Per la profilassi secondaria del TEV a lungo termine
nei pazienti oncologici si raccomanda, in alternativa ai
dicumarolici, la somministrazione di EBPM (enoxaparina 1.5 mg/kg per 3 mesi -2A- o dalteparina 200 U antiXa/kg/die per 1 mese e 150 U antiXa/kg/die per altri 5
mesi -1A).
• Per il trattamento delle recidive di TEV che si verificano in corso di trattamento anticoagulante orale ben
condotto in pazienti oncologici si raccomanda l'interruzione di tale trattamento e l'immediata instaurazione di terapia con EBPM a dosi terapeutiche che dovrebbe essere proseguita per almeno 3 mesi (1C).
29