MALATTIE DEMIELINIZZANTI Paolo Milia Isti

INQUADRAMENTO CLINICO E FUNZIONALE DELLE
PATOLOGIE NEUROLOGICHE PER LA
RIABILITAZIONE: MALATTIE DEMIELINIZZANTI
Paolo Milia
Istituto Prosperius Tiberino, Area Neurologica
Stroke Unit, Università degli Studi di Perugia
NOSOGRAFIA DELLE MALATTIE
INTERESSANTI LA MIELINA
Patologia del Sistema Nervoso Centrale
(SNC) caratterizzata dal punto di vista
anatomo-patologico dalla presenza di
lesioni demielinizzanti e dal punto di vista
clinico
da
segni
d’interessamento del SNC
e
sintomi
Principali aspetti clinici della SM
Evidenza di segni e sintomi a carico del SNC che non possono
essere riferiti ad un unico focolaio lesionale
Evidenza di disordini neurologici che si sono manifestati in
forma episodica in diversi periodi della vita del paziente
Assenza di elementi che suggeriscono che la disseminazione
spaziale e temporale possa essere causata da altre condizioni
neurologiche responsabili di lesioni multiple
Aspetti clinici della SM
La SM presenta manifestazioni cliniche molto
variabili sia per le modalità di esordio che per
decorso,
grado
di
disabilità,
associazioni
sindromiche.
Importante nella definizione della forma un’attenta
e scrupolosa anamnesi, possibilmente suffragata da
riscontri obbiettivi.
SM : ETA’, SESSO E
FAMILIARITA’
La malattia colpisce prevalentemente soggetti tra 20 e 40 anni con un
picco di frequenza a 30 anni
Le donne sono colpite maggiormente degli uomini: rapporto di 3: 2
La malattia non è ereditaria secondo le modalità di trasmissione di
tipo mendeliano: vi sono però dei casi di SM familiare. Si ha una
frequenza maggiore tra i familiari di primo grado rispetto alla
popolazione generale ed una discreta concordanza di malattia tra
gemelli omozigoti
PREVALENZA DELLA SM
Zone ad alto rischio: tassi di prevalenza >30
casi/100.000 abitanti
Zone a medio rischio: tassi di prevalenza 5-29
casi /100.000 abitanti
Zone a basso rischio: <5 casi/100.000 abitanti
SM:PREVALENZA
Gradiente con la latitudine (valido solo
per Nord America)
Trend temporale variabile nel tempo:
(Rochester; Sardegna)
Ipotesi di un rischio ambientale
Vere e proprie epidemie : Isole Faroe,
Islanda, Marcomer in Sardegna
Studi di migrazione
SM : IPOTESI ETIOPATOGENETICHE
- ipotesi ambiente (nutrizionale, latitudine
etc.)
Ipotesi virale
Ipotesi disimmune
IPOTESI DISIMMUNE
Cloni autoreattivi diretti verso componenti
della mielina (MBP; MOG, MAG) presenti nel
sangue periferico
Passaggio della barriera emato-encefalica
(upregulation citochine proinfiammatorie,
molecole di adesione)
Formazione lesioni demielinizzanti ad opera
dei linfociti sensibilizzati, linfociti e macrofagi
del sangue periferico reclutati e cellule gliali
residenti
SM: sintomi iniziali
Disturbi visivi (più frequenti nei giovani)
Disturbi motori (più frequenti nelle forme più tardive)
Disturbi sensitivi (1 caso su 4 , più frequenti dopo i 40 anni)
Disturbi vestibolo-cerebellari (15-20% dei casi)
Diplopia
Nevralgia del trigemino,
altri disturbi parossistici,
manifestazioni epilettiche, disturbi urinari, disturbi delle
funzioni cognitive e della sfera affettiva
SM: evoluzione
La SM presenta caratteristiche assai variabili nella sua
evoluzione successiva.
I sintomi iniziali possono regredire totalmente o parzialmente
o possono in seguito peggiorare progressivamente
A distanza di tempo variabile possono verificarsi fasi di
riacutizzazione configurando le più svariate associazioni dei
sintomi già presenti all’esordio, a lungo andare gli esiti tendono
a dare una compromissione permanente .
Disturbi di più frequente
riscontro nella SM
Disturbi visivi (NOR)
Riduzione dell’acuità visiva, spesso dolore all’occhio ed
in
sede
retro-orbitaria,
esacerbato
dai
variamente
movimenti
oculari:
irradiato
neurite
ed
ottica
retrobulbare
La frequenza
in cui una NOR evolve verso SM è
variabile
Significato prognostico negativo ha una RM positiva per
altre lesioni demielinizzanti
Disturbi di più frequente riscontro nella SM
Disturbi motori
Interessamento di uno o più arti, riduzione della
forza muscolare, accentuazione dei riflessi osteotendinei
Spesso si ha aumento del tono muscolare con gradi
variabili di ipertonia.
Le atrofie possono essere del tutto assenti all’inizio
ma comparire al perdurare della sintomatologia
deficitaria motoria
Disturbi di più frequente
riscontro nella SM
Disturbi sensitivi
Si possono avere con una certa variabilità sintomi
soggettivi (parestesie, sensazioni di formicolio, di
pesantezza, di fascia di intorpidimento)
Sintomi parossitici con preminente componente algica
All’obiettività
si può osservare un difetto della
sensibilità profonda e della sensibilità tattile, termica
e dolorifica.
Disturbi di più frequente riscontro
nella SM
Disturbi vestibolo-cerebellari
Essi possono presentarsi in modo sfumato e
genericamente sono descritti dal paziente come un
senso d’instabilità, d’incertezza dell’equilibrio o come
vertigini soggettive.
Nei casi più conclamati si hanno atassia alla
deambulazione, tremore intenzionale, ipotonia, parola
scandita nistagmo
Disturbi di più frequente riscontro nella
SM
Disturbi oculari: diplopia
Le alterazioni della motilità oculare si riflettono in un
ampio spettro di quadri sintomatologici
Le lesioni possono essere parcellari e riguardare solo il
VI nervo cranico, meno frequentemente il III ed il IV
Più raramente si ha un quadro di oftalmolegia
internucleare uni o bilaterale
SM:DISTURBI AUTONOMICI
Disturbi urinari :
pollachiuria 87%
Stimolo imperioso 77%
Incontinenza 74%
Ritenzione 77%
Esitazione 34%
sgocciolamento post-minzionale 25%
infezioni urinarie 57%
Disturbi intestinali :
stipsi
Disturbi cardiovascolari
DEFICIT COGNITIVI NELLA SM
Hanno una prevalenza non trascurabile (50-80%)
Sono spesso misconosciuti
Hanno un impatto negativo sul malato
Sono utili come indice di outcome per valutare
l’efficacia di trattamenti
Sono in parte passibili di riabilitazione
Funzioni cognitive nella SM
Maggiormente
compromesse
Funzioni attentive
Funzioni mnesiche
(rievocazione)
Funzioni visuo-spaziali
Funzioni esecutive
Meno compromesse
Funzioni linguistiche
Funzioni mnesiche
(fissazione)
Calcolo
Prassie
Disturbi psicopatologici nella SM
Disturbi del tono
dell’umore
Ansia
Depressione
Euforia
Ipocriticità
stolidezza
indifferenza
Disturbi del pensiero
Deliri
Allucinazione
Sintomi più rari in corso di SM
Disturbi epilettici
Disturbi parossistici , oltre la nevralgia del
trigemino, dolori parossistici, Segno di
Lhermitte, singhiozzo
Dolori: spasmi e contratture toniche, dolori
similradicolari oltre i disturbi parossistici
sopra citati
Afasia , disartria, disfagia
Disturbi respiratori
TEST DI FUNZIONALITA'
NEUROLOGICA
scala di disabilità di Kurtzke (EDSS): la funzionalità
neurologica viene valutata analizzando otto categorie o
sistemi funzionali. I punteggi allocati ai SF fungono da
guida per la determinazione del punteggio EDSS che
riconosce scarti di 0.5 punti (da 0=normalità a 10=morte
per SM)
♦ Scala Neurologica di Scripps: punteggio 0 indica una
normale funzionalità neurologica; valori +1 +2 +3 e +4
indicano miglioramenti (lievi, moderati, importanti,
massimali) mentre punteggi di -1 -2 -3 e -4 riduzione
dell'attività funzionale (lieve, moderata, molto ridotta o
assente)
♦
Disabilità ed SM
Il grado di compromissione della funzione
neurologica è molto variabile
Non è completamente correlata alla durata della
malattia
La gravità della compromissione neurologica è
correlata alla intensità della compromissione
piramidale e cerebellare
Sintomi mentali ed urinari si riscontrano più
frequentemente per livelli più elevati di disabilità
SM: DECORSO
Remittente con e senza sequele
Remittente progressiva
Secondaria progressiva
Primaria progressiva
Definizione di riacutizzazione
Comparsa di un
nuovo sintomo neurologico
che
persiste per un periodo di più di 48 ore, o
accentuazione di un sintomo preesistente nello stesso
periodo.
SM: Criteri Diagnostici
(Poser, 1983)
SM possibile: evidenza di una sola sede di lesione
SM clinicamente probabile: caratterizzata dalla presenza di 2
ricadute e dalla dimostrazione di 1 sede di lesione o dalla presenza
di 1 ricaduta con dimostrazione di due sedi di lesione
SM clinicamente definita: caratterizzata dalla presenza di almeno
due ricadute e dalla dimostrazione di due sedi di lesione
Criteri diagnostici
(Poser, 1983)
SM definita o probabile:
laboratory supported
Reperto di indici di sintesi intratecale di IgG
Indagini di laboratorio per la
diagnosi di SM
Esame del liquido cefalo rachidiano:
Cellularità normale o lievemente aumentata
Sintesi intratecale di IgG
Indice di LINK: IgG liq/IgG siero
_______________ > 0, 7
Alb liq/Alb siero
Presenza di bande oligoclonali
Diagnosi di SM
RM cerebrale e midollare :
aree di alterato segnale, prevalentemente multiple,
talvolta con aspetto confluente
La somministrazione di un mezzo paramagnetico il
gadolinio permette di evidenziare aree di
demielinizzazione che presentano un’alterazione
della barriera emato-encefalica
Diagnosi e monitoraggio
della SM
RM cerebrale e midollo spinale
permette di fare diagnosi
di seguire l’evoluzione delle lesioni e la
storia naturale della malattia
permette il monitoraggio dell’efficacia dei
trattamenti
Indagini neurofisiologiche
nella SM
Potenziali evocati visivi
Potenziali evocati somato-sensoriali
Potenziali evocati motori
ABR
Potenziali evento-correlati (P300 etc.)
Riflesso bulbo-cavernoso
Risposta-simpatico-cutanea
SM: indagini per escludere altre
affezioni demielinizzanti del SNC
Determinazione livelli ematici di B12
Ab HIV
Ves e Proteina C reattiva
Determinazione fattore reumatoide (per artrite reumatoide) ed
anticorpi anti nucleo, anti DNA (per LES) e SS-A e SS-B (per
Sjogren)
VDRL sierica
Determinazione livelli ACE (sarcoidosi)+ Rx torace
Determinazione lattato, piruvato, biosia muscolare, DNA
mitocondriale (MELAS).
Sierologia per Borrelia
Determinazione degli acidi grassi a catena lunga
(adrenoleucodistrofia)
SM: Fattori Prognostici positivi
Esordio precoce
Brevità dei sintomi iniziali
lungo intervallo tra 1 e II episodio
Esordio monosintomatico (in particolare
neurite ottica, disturbi sensitivi
Evoluzione benigna nei primi 5 anni
SM: Fattori prognostici negativi
☺
☺
☺
☺
☺
Esordio tardivo
Esordio polisindromico
Sintomi cerebellari e/o piramidali
Disturbi psichici precoci
Andamento cronico progressivo fin
dall’esordio e nei primi anni di malattia
SM: Fattori prognostici indifferenti
Sesso
associazione con traumi cranici, anestesia,
fenomeni allergici, vaccinazione, altre malattie
neurologiche
Fattori ambientali, lavorativi, stato sociale
Gravidanza
SM ed aspettativa di vita
La SM di per sé non è causa di morte
L’aspettativa di vita è solo di pochi anni più bassa
rispetto alla popolazione generale
E’ comunque minore solo nei pazienti con EDSS >8
(complicanze respiratorie o settiche)
La frequenza di suicidi è più alta di quella della
popolazione generale
Terapia farmacologica della SM
Trattamento delle ricadute: terapia steroidea
Trattamento della neurite ottica
Trattamento della forma relapsing-remitting
Trattamento della forma primaria progressiva
Terapia sintomatica
Terapia riabilitativa
Trattamento della pousseè
Metilprednisolone in bolo 1 gr-500 mg ev.
Desametazone i.v 8 mg
periodo: variabile da 3 a 10 giorni
Opzionale: tepering (in media 10 giorni)
Terapia steroidea
Associazioni terapeutiche
Sono consigliati per la prevenzione di alcuni
possibili effetti collaterali:
Misoprostolo
Ranitidina/omeprazolo
Potassio
MECCANISMO D'AZIONE
♦
Regolazione delle funzioni delle cellule T, comprese
l'attivazione, la proliferazione e la funzione delle
cellule soppressorie
♦
Modulazione della produzione delle citochine: la
regolazione negativa delle citochine pro-infiammatorie
e la regolazione positiva di quelle inibitorie e antiinfiamatorie
♦
Regolazione della migrazione delle cellule T e la loro
infiltrazione nel SNC attraverso la BEE
2. L’Interferone
Tipi di IFN-β disponibili per il trattamento della SM:
IFN-β 1b: 8 milioni di U.I. a giorni alterni s.c
IFN-β 1a: 22 µg (6 MUI) /settimana (unica somministrazione
i.m)
IFN-β 1a : 22 µg e 44 µg s.c. a giorni alterni (pausa 1 giorno la
settimana)
Interferon β
Principali Effetti collaterali
Sintomi simil-influenzali (febbre, mialgie, cefalea)
linfopenia, neutropenia, elevazione delle transaminasi
Parametri da monitorare:
Emocromo con formula
Funzionalità renale ed epatica
Ormoni tiroidei e anticorpi anti tiroide.
Interferon--β
Interferon
Indicazione al trattamento
IFN-β 1a
Pz con la forma remittente-recidivante della malattia che hanno
avuto due attacchi clinicamente dimostrati negli ultimi due anni e
con un EDSS al di sotto o pari a 5.5
IFN-β 1b
Pz. con forma
della malattia
recidivante-remittente o recidivante progressiva
Il trattamento va continuato per almeno due anni ininterrotti, se il
farmaco è ben tollerato e non siano comparsi effetti collaterali
gravi.
Interferon β
Controindicazioni
gravidanza
depressione attiva e severa
epilessia
Sospensione del trattamento
Il trattamento va sospeso in caso di inefficacia clinica del farmaco
evidenziata dalla comparsa in un anno, di più di due esacerbazioni
cliniche trattate con steroidi.
COPOLIMERO 1 (Glatimer acetato)
Miscela di sintesi 4 aminoacidi in ordine random (L(L-alanina, LLlisina, LL-glutamina, LL-tirosina)
Meccanismo d’azione :
Mima epitopi della mielina
Blocco degli autoanticorpi e del T cell
receptor dei cloni autoreattivi
Shift della risposta T th1 vs th2
COPOLIMERO 1 (Glatimer acetato)
Dosaggio
20 mg/die sc
Durata del trattamento:
Almeno due anni
Effetti collaterali:
Flushing, reazione nella sede d’iniezione, senso
di costrizione toracica, palpitazioni, ansia,
reazione sistemica
4. Immunosoppressori
Azatioprina:
Raggiungimento graduale della dose che porta i linfociti
circolanti intorno a 1200 ± 300/mm3 (2-3 mg/Kg/die) e
comunque mai al di sotto di 900/mm3 e senza superare i 3
mg/Kg/die (Tossicità di grado 2 dell’OMS).
Metotrexate:
2.5 mg x3/settimana da somministrarsi ogni 12 ore
4. Immunosoppressori
Ciclofosfamide
SCHEMA (1)
400/600 mg x 7-14 giorni
SCHEMA (2)
400 mg + prednisone 100 mg x3 settimane
Mitoxantrone
8-10 mg/m2 e.v ogni 3 settimana
Ciclosporina A
5-7 mg/Kg/die per os per la durata di almeno due anni
4.IG ad alto dosaggio
MECCANISMO D’ AZIONE
1) saturazione da parte delle Ig policlonali del recettore Fc sulle
cellule reticolo-endoteliali e ciò risulta nella modulazione della risposta
immune T e B cellulare
2) Riduzione dell’ attività delle cellule NK (porpora trompocitopenica e
neutropenia autoimmune)
3) Neutralizzazione di putativi autoanticorpi
antiidiotipo presenti nelle preparazioni di Ig
4) Promozione della
riemielinizzazione
in topi SJL infettati
cronicamente con virus di Theiler è che le Ig
stimolino
oligodendrociti immaturi (2A) a differenziarsi in oligodendrociti maturi
producenti mielina: riemielinizzazione
da parte di anticorpi
4.IG ad alto dosaggio
DOSAGGIO
0,4 gr/ Kg peso corporeo :
EFFETTI COLLATERALI
Ipersensibilità individuale al prodotto,; sono stati
descritti casi di insufficienza renale acuta in seguito
a terapia con Ig.
5. Trattamento della forma di SM
progressiva primaria
La forma progressiva primaria (PP) della sclerosi multipla
rappresenta circa il 15% dei casi.
Nessuna terapia si è dimostrata capace di rallentare la
progressione di malattia.
Si segnala soltanto che un ciclo di metilprednisolone ad
alte dosi (1000 mg e.v. per 10 giorni) può essere in
grado di migliorare lo score EDSS transitoriamente,
senza quindi influire sulla progressione della malattia.
Terapia della SM
Trattamenti che necessitano di ulteriore
sperimentazione
Mielina O COP1 orale
Vaccinazione con frammenti del TcR
Trapianto autologo di midollo
Citochine Th2
Recettori delle citochine Th1
Anticorpi anti molecole di Adesione
Pentossifillina
terapia sintomatica
Sintomi psicologici e cognitivi
La fatica e i fenomeni connessi con la modificazione della
conduzione nervosa
La spasticità
Tremore
Sintomi parossistici
Disestesie e dolore
Disturbi della minzione
Disturbi intestinali
Disfunzioni sessuali
Terapia Sintomatica
1. Sintomi Psicologici e Cognitivi
Farmaci Antidepressivi
Psicoterapia
stimolazione sociale
2. La fatica
Stimolanti SNC
Pemolina (6)
Metilfenidato
Dopaminergici
Amantadina (200 mg/die) (6, 7,8)
Selegilina
Antidepressivi
Deripramina
Protriptilina
Fluoxetina
Sertralina
3. La Spasticità
Baclofen per os (20-100 mg/die)
dantrolene per os (50-300 mg/die)
benzodiazepine per os (2-10 mg/die)
4.Tremore
Si tratta di tremore posturale e tremore d’azione.
Trattamento:
Benzodiazepine, Valproato di Sodio, Primidone, BetaBloccanti (Propanololo), Isoniazide.
Chirurgia talamica: talatomia stereotassica (nuclei
ventrolaterali) o elettrostimolazione
5. Sintomi parossistici
Crisi
motorie
toniche
distrettuali:
distrettuali:
non
trattamenti specifici
Crisi epilettiche:
epilettiche: Carbamazepina
mg/die;; Dintoina 100mg/die
100-300 mg/die
400400-1200
6. Disestesie e dolore
Disturbi sensitivi “positivi”:
“positivi”: costrizione agli arti e al tronco,
bruciori e disestesie
disestesie.. Lombalgie, dolori alla schiena, al collo;
collo;
cefalea..
cefalea
Nevralgie trigeminale
trigeminale:: carbamazepina, lamotrigina, gabapentin,
misoprostol (prostaglandina E), rizotomia anche con gamma
gamma-Knife
Segno di Lhermitte:
Lhermitte: non trattamenti specifici
Trattamento
Trattamento::
FANS, Amitriptilina, Lamotrigina,
Stimolazione Nervosa Transcutanea
Transcutanea..
Gabapentin,
Agopuntura,
7. Disturbi della minzione
A. Alterazione del riempimento vescicale:
vescicale:
Anticolinergici: Oxibutinina, Flavoxato;
Anticolinergici:
Flavoxato; Triciclici
Desmopressina (2.5-10 mg per via endonasale)
B. Alterazione dello svuotamento vescicale
vescicale::
Betanecolo, Neostigmina
Alfusozina
Baclofene, Deltacortene,
Perineale
Lidocaina,
Stimolazione
Cutanea
8. Disturbi intestinali
Il principale è la costipazione
Trattamento: assunzione di liquidi, diete
ricche di vegetali, limitato uso di lassativi
9. Disfunzioni sessuali
Trattamento:
Farmaci ad azione alfa bloccante: Yoimbina
(sino a 20 mg/die) Sulfonidil (Viagra)
Iniezione intracavernosa di Papaverina o
Prostaglandine E-1
TERAPIA RIABILITATIVA
disturbi cognitivi
spasticita’
fatica
dolore
atassia
disturbi degli sfinteri
TERAPIA RIABILITATIVA
1. disturbi cognitivi
Disturbi mnesici:
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
Mnemotecniche
Metodi cognitivi basati:
sulla dicotomia verbale-visuo-spaziale;
sull’organizzazione logica delle informazioni;
sul miglioramento della rievocazione;
sulla memorizzazione implicita.
Metodi basati sull’utilizzo di ausili esterni (attivi e passivi)
TERAPIA RIABILITATIVA
1. disturbi cognitivi
Disturbi attentivi:
♦
metodi finalizzati a migliorare l’attenzione selettiva
♦
metodi finalizzati a migliorare l’attenzione sostenuta
♦
compiti di attenzione sostenuta a stimoli sonori o visivi,
con la contemporaneità di interferenze ambientali che
tendono a distrarre il soggetto.
TERAPIA RIABILITATIVA
1. disturbi cognitivi
♦
metodi impiegati nel trattamento di deficit di
tipo verbale
♦
metodi impiegati nel trattamento di deficit di
tipo visuo-spaziale
LA SPASTICITA’
♦ mobilizzazione passiva
♦ mobilizzazione attiva
♦ mantenimento del massimo range articolare
possibile
♦ stiramento massimale passivo dei muscoli ipertonici
♦ esercizi posturali
♦ rinforzo dei muscoli antagonisti a quelli spastici
♦ stimolazione elettrica dei muscoli antagonisti
LA FATICA
♦
modificazione del comportamento
♦
chinesiterapia tesa al rinforzo muscolare nel
trattamento della componente periferica
4. IL DOLORE
neurogeno
secondario a: spasmi, contratture, alterazioni
muscolo-scheletrica.
a) Terapie fisiche non invasive (TENS, correnti diadiche di
Bernard, correnti interferenziali a media frequenza).
b) Terapie fisiche invasive (stimolazione elettrica dei cordoni
spinali).
ATASSIA
Rieducazione posturale per ognuna delle seguenti posizioni
Adattamenti propriocettivi
Controllo degli spostamenti segmentari:
Rieducazione dell’atassia locomotoria
I DISTURBI DELLA MINZIONE
A. Cateterismo intermittente, indicato nella dissinergia detrusoresfintere.
B.
Neuroelettrostimolazione
delle
radici
sacrali
anteriori,
bilateralmente.
C. Elettrostimolazione con corrente interferenziale, indicata
casi di atonia vescicale.
nei
Terapia della SM
Riduzione della progressione della malattia
Interferon beta 1a ed 1b
Copolimero 1
Immunoglobuline ad alto dosaggio