TAORMINA 29 MAGGIO DEFINITIVA

Novità terapeutiche nella
bassa statura
Prof. Filippo De Luca
UOC di Clinica Pediatrica
Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche
Taormina, 29 maggio 2010
Frequenza approssimativa delle varie cause
di bassa statura
Cause
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
Ritardo costituzionale di crescita e pubertà
Bassa statura familiare
Bassa statura idiopatica
Ritardo intrauterino della crescita
Malattie croniche internistiche
Cromosomopatie e sindromi mendeliane
Osteocondrodisplasia
Deficit di GH ed altre endocrinopatie
Frequenza (%)
circa 80
circa 10
circa 5
circa 3
circa 1
circa 1
Indicazioni alla terapia con
GH in Italia fino al 2009
Bambini GHD
Adulto GHD (dietro conferma)
Sindrome di Turner
Insufficienza renale cronica
Sindrome di Prader-Willi
Piccoli per l’età gestazionale
(fascia C)
Indicazioni alla terapia con
GH in Italia fino al 2009
Bambini GHD
Adulto GHD (dietro conferma)
Sindrome di Turner
Insufficienza renale cronica
Sindrome di Prader-Willi
Piccoli per l’età gestazionale
Destino auxologico degli SGA
Il 90 % circa recuperano il deficit accrescitivo
neonatale entro i primi due anni di vita e
raggiungono una statura finale in linea con le
loro potenzialità genetiche
Il restante 10 % mantengono negli anni il
deficit staturale iniziale, raggiungendo una
statura finale 20 cm circa al di sotto delle
medie normali
Il 15-20 % degli adulti con statura subnormale
sono stati SGA
Il trattamento con GH negli SGA
• Questo argomento ha suscitato un vasto interesse.
• Una “consensus meeting” è stata organizzata e sono state pubblicate 2
Reviews che hanno identificato i punti chiave e proposto strategie di
management
Chatelain P., Carrascosa A., Bona G., Ferrandez-Longas A.,
Sippell W. Growth Hormone Therapy for short children born
small for gestational age - Hormone Research 2007
Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport
R, Rogol A. Management of the child born SGA : A consensus
statement of the International Societies of Paediatric
Endocrinology and the Growth Hormone Research Society - J
Clin Endocrinol Metab 2007
Saenger P., Czernichow P. Hughes and Reiter E.O.
Small for gestational age : short stature and beyond Endocrine Review 2007
Quando è opportuno
avviare la terapia con
GH?
Età all’avvio della terapia con
GH
Raccomandazioni
Avvio della terapia: ≥ 4 anni (EMEA)
Avvio della terapia : ≥ 2 anni (FDA)
Commenti
Il catch-up growth è improbabile dopo i 2 anni
In molti studi presentati finora, il limite di età più basso
per il trattamento è di 3 anni
GH treatment in short children born SGA
Infantile
0
Prepubertal
2
Puberty
4
Start Treatment at 4 yrs
or earlier in severe growth retardation
It is important that GH therapy is not given until the spontaneous
catch-up fase is completed
Chatelain P et al. Horm Res, 2007
Per quanto tempo bisogna
continuare la terapia con
GH?
GH treatment in short children born SGA
Infantile
0
Prepubertal
2
Puberty
4
Continuous treatment until puberty
Stop treatment
during or at the
end of puberty
In Europe it is recommended that children should be
treated until final height.
Qual’ è la dose di GH?
Obiettivi della terapia
Obiettivi iniziali
Ottenere un recupero che conduca ad un’altezza
normale nella prima infanzia
Mantenere una normale crescita nelle epoche
successive
Obiettivi finali
Normale altezza da adulti
Lee PA et al. Pediatrics,
2003
RhGH therapy in SGA…
evidences in literature
Dose:
Efficacy:
Duration:
2,45-4,9 mg/Kg/week: high dose in the first years of
therapy, then lower dose long-term effect seems to be
less dose-dipendent
Height gain ranges from 1,2 to 2 DS after 3 years of therapy
From 4-6 years old to the end of growth (HV < 2 cm/y or
bone age ≥14 in females and 16 in males)
Clayton et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007
De Zegher et al. Pediatrics, 2005
Growth hormone therapy for children born
small for gestational age: height gain is less
dose dependent over the long term than over
the short term.
SGA with HSDS < -3.0
GH dose: 33 µg/kg/day
from start to adult height
SGA with HSDS > -3.0
Start with higher GH
dose (≥50 µg/kg/day) to
achieve short term catchup growth and then
reduce to 33 µg/kg/day
in order to ensure the
long-term growth to adult
height
De Zegher F and Hokken-Koelega A. Pediatrics, 2005
In corso di terapia con GH
negli SGA vi sono
parametri da monitorare?
La terapia con GH negli SGA è ben
tollerata così come in tutte le altre
indicazioni finora riconosciute
Come nelle altre indicazioni
andrebbero tenuti sotto controllo:
- peso
- omeostasi glucidica
- livelli sierici di IGF1
Omeostasi glucidica e peso
Un transitorio aumento dell’insulinoresistenza si può osservare in corso di
terapia con GH negli SGA
Alla sospensione della terapia regredisce
regolarmente
Non c’è finora nessun caso di diabete tipo 2
anche dopo molti anni di terapia ed alle dosi
più alte
Non vi sono differenze in termini di glicemia,
insulinemia, BMI e circonferenza vita fra
adulti ex SGA trattati e non trattati
Van Dijk et al JCEM 2007
Monitoraggio livelli sierici di
IGF1
Controlli semestrali sono appropriati
(come in altre indicazioni)
Si consiglia di mantenere livelli ai limiti
alti della norma (fra +1.5 e +2DS) ma
sono stati suggeriti anche livelli più alti
(fra +2.5 e +3 DS)
Chatelain et al, Horm Res 2007
Nuova nota AIFA 39
Pubblicazione sulla GU n°238 del 13/10/2009
Introduce il trattamento con GH per i bambini nati SGA
che non abbiano recuperato spontaneamente previo
parere di una commissione regionale per il trattamento
con ormone della crescita
Criteri per la prescrizione
– Età superiore a 4 anni
– Normale secrezione di GH
– Peso neonatale ≤-2,0 DS
(tabelle di Gagliardi et al. Riv. Ital. Pediatr. 1999; 25: 159-169)
– Velocità di crescita < 50° centile
– Statura <-2,5 DS
Istituzione della
commissione regionale
per il GH in Sicilia
Data istituzione: 29/07/2009
Componenti
Antonio Castorina (Presidente), Girolamo D’Azzò (PA), Filippo De Luca (ME),
Aldo Galluzzo (PA), Costantino Sipione (CT)
Iter burocratico
– Il centro prescrittore invia la richiesta di autorizzazione al trattamento alla
Commissione corredata da:
Peso e statura alla nascita in rapporto all’età gestazionale
Dati auxologici al momento della visita
Velocità di crescita
Età ossea
Indagini ormonali
Target genetico, ove possibile
– Ricevuto il parere, se questo è favorevole, viene rilasciato il piano terapeutico
corredato dall’autorizzazione della commissione con i quali la famiglia si reca
all’ASP per ottenere il farmaco
Nelle regioni in cui non è presente una commissione regionale il parere va richiesto all’Istituto Superiore Sanità
Attività della
commissione
Periodo ottobre 2009 – aprile 2010
Pareri sottoposti alla commissione: 23
– Favorevoli: 19
Riconferma: 12
Nuove prescrizioni: 7
– Contrari: 4
mancata risposta a un trattamento già praticato da diversi
anni: 3
non sufficienti evidenze scientifiche per la patologia di cui il
paziente è affetto: 1
Indicazioni all’uso della terapia con GH nelle varie Nazioni
X
Terapia con GH nella bassa statura
idiopatica: Stato dell’Arte
Bryant et al, Cochrane Library, 2003
Recente review basata su 10 trials clinici
randomizzati
Terapia particolarmente efficace nel I anno
di trattamento: + 0.7 SDS
Statura finale 7.5 cm migliore rispetto ai nontrattati
Statura finale inferiore rispetto alle medie
normali
Statura finale dose-dipendente
Terapia con GH nella bassa statura
idiopatica: Conclusioni del Revisore
Qualità metodologica non elevata degli studi
Risultati migliori a breve piuttosto che a lungo
termine
Nessun miglioramento documentato nella
qualità della vita
Rapporto costo:benefici molto elevato
Nessun evento avverso serio
Come aiutare il bambino sano a
crescere?
Il fenomeno della “crescita di recupero “ non è
osservabile generalmente nei casi in cui il
trattamento non rimuove la causa responsabile
della crescita ridotta (“ terapia non etiologica”)
E’ difficile generalmente fare accettare
l’idea che un bambino sano non possa
essere vantaggiosamente trattato, al contrario
di quello “malato “ che risulterebbe
paradossalmente avvantaggiato sul piano della
prognosi staturale rispetto al bambino sano
Come aiutare il bambino sano a crescere
Rimedi terapeutici proposti
L-Tiroxina
Ormoni sessuali
Integratori alimentari
Iperalimentazione
Clonidina
Arginina
Attività sportiva
L’attività fisica può aiutare un
bambino sano a crescere?
I risultati di studi prospettici, anche recenti
non sono incoraggianti
Una regolare attività sportiva praticata
già prima dell’epoca puberale non modifica :
a) velocità di crescita
b) picco di crescita puberale
c) statura finale
I risultati sono sovrapponibili per nuoto,
atletica, ginnastica Malina, Med Sci Sports Exerc 26: 759, 1994
Eisenmann and Malina, Int J Sports Med 23:
168, 2002
“Brain Tumor recurrence in children treated
with Growth Hormone: the National
Cooperative Growth Study experience”
Moshang T. et al., J. Pediatr. 1996, 128:54.
• NCGS ha valutato : 1262 bambini con tumore
craniale trattati con GH.
• Recidiva in 83 = 6.6%
(Glioma 18.1%, medulloblastoma 7.2%,
craniofaringioma 6.4%)
La frequenza di recidiva è più bassa di quella riportata
nella popolazione pediatrica generale con lo stesso
tipo di tumore NON trattata con GH.
Terapia con GH: rischio in 20 anni
di KIGS
Frequenza di leucemia in bambini < 15 anni
simile nella popolazione generale e nella
popolazione KIGS trattata con GH (1:30.000
circa)
Rischio di recidiva più basso in bambini leucemici
trattati con GH (1.3%) che in leucemici non
trattati (7-8%)
Rischio di neoplasia secondaria simile in bambini
leucemici trattati con GH (2-3%) che in
leucemici non trattati (1.3%)
Ranke et al, 2007
Terapia con GH nei tumori cranici:
eventi avversi in 20 anni di KIGS
Non aumentato il rischio di recidiva per
craniofaringioma e tumori cranici maligni
Non aumentato il rischio di neoplasie
maligne de novo
Altri eventi avversi sono più frequenti che
in
GHD
isolato
non-organico
(probabilmente per l’aumentata morbidità
dei pazienti neoplastici)
Ranke et al, 2007
Terapia con GH: rischio di
neoplasie secondarie in bambini
oncologici
Terapia con GH e rischio di aggravamento o
recidiva tumorale in bambini con tumori
cranici:
rassegna della letteratura
L’uso del GH in questi pazienti è privo di
effetti collaterali
Non è registrato un rischio significativo di
aggravamento o recidiva del tumore
iniziale o comparsa di tumori secondari
intra-o extra-cranici, o leucemia
Bogarin e Steinbok. Childs Nervous System 25,273, 2009
Messaggi da portare a
casa (1)
Gli SGA che mantengono ancora a 2 anni un
deficit staturale <-2 DS sono a rischio di
restare di bassa statura ed andrebbero
inviati ad un Centro specialistico
Dall’età di 3 anni andrebbe presa in
considerazione l’opportunità di una terapia
con GH
Questa andrebbe prescritta in base a criteri
propedeutici stabiliti dalla Nuova Nota 39
La prescrizione deve comunque passare al
vaglio della Commissione Regionale
Messaggi da portare a
casa (2)
Sotto terapia con GH tenere sotto
controllo:
- Peso e BMI
- Statura e velocità di crescita
- Indici di tolleranza glucidica ed insulinoresistenza
- IGF1
Affiancare la terapia con analoghi LH-RH
solo in caso di pubertà precoce
Messaggi da portare a
casa (3)
Non vi sono evidenze di efficacia del GH
nella bassa statura idiopatica e
nell’acondroplasia o ipocondroplasia
Non esistono evidenze di efficacia di altri
farmaci e/o adiuvanti di altro tipo
Non esistono evidenze inconfutabili di effetti
collaterali negativi della terapia con GH in
termini di diabetogenesi e/o oncogenesi
Grazie per l’attenzione