Libro 1.indb

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Libro 1.indb

ASSociAtE EditorS
Luciano Gattinoni
Università degli Studi di Milano. Policlinico di Milano, Italia
Massimo Antonelli
Università Cattolica Sacro Cuore,
Policlinico Gemelli, Roma, Italia
Antonio Pesenti
Vol. 1 • n° 1 • 2009
Università degli Studi di Milano Bicocca,
Ospedale San Gerardo, Italia
SEction EditorS
EditorS in chiEf
Alberto Zangrillo
Università Vita-Salute San Raffaele
Milano, Italia
roland hetzer
Deutsches Herzzentrum Berlin, Germany
n intEnSiVE cArE
Luciano Gattinoni
Università degli Studi di Milano. Policlinico di Milano, Italia
n AnESthESiA
Fabio Guarracino
Azienda Ospedaliera Pisana, Pisa, Italia
n VASculAr SurgEry
Roberto Chiesa
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italia
Official Journal of
School of Anesthesiology
and Intensive Care
n cArdiAc SurgEry
Ottavio Alfieri
Cattedra di Anestesia e Rianimazione
Università Vita-Salute San Raffaele
Milano, Italia
n cArdiology
Giuseppe Biondi-Zoccai
Endorsed by
ITACTA
(Italian Association
of Cardiothoracic Anaesthesiologists)
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WEb Site
www.itacta.org
Editore
Università degli Studi di Torino, Italia
n clinicAl cArdiology
Alberto Margonato
n inVASiVE cArdiology
Stephan Dreysse
n intErVEntionAl pEdiAtric cArdiology
Peter Ewert
n EchocArdiogrAphy
Michele Oppizzi
n mEtAboliSm
Dionisio Colella
Università degli Studi di Tor Vergata, Roma, Italia
n nEw tEchnologiES
Federico Pappalardo
n in hoSpitAl EmErgEnciES
Luca Cabrini
Edizioni Internazionali srl
Divisione EDIMES
EDIzIonI MEDICo SCIEnTIfICHE - PAVIA
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Anna Mara Scandroglio
Luigi Tritapepe
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proceedings
in Intensive Care
Cardiovascular Anesthesia
ConTEnTS
n EditoriAl...........................................................................................................................................................................................................................................................................4
n tEAching ArticlE
pazienti con stenosi valvolare aortica: come utilizzare le informazioni
ecocardiografiche nel decision making perioperatorio...................................................................................................................... 7
M. Oppizzi
n originAl ArticlE
Quality improvement in cardiac critical care .................................................................................................................................................. 16
K. Lobdell, S. Camp, S. Stamou, R. Swanson, M. Reames, J. Madjarov, R. Stiegel, E. Skipper,
R. Geller, B. Velardo, A. Mishra, F. Robicsek
fluid responsiveness and right ventricular function in cardiac surgical patients.
A multicenter study............................................................................................................................................................................................................................................21
M. Ranucci, A. Pazzaglia, L. Tritapepe, F. Guarracino, M. Lupo, V. Salandin, P. del Sarto, A. Condemi,
R. Campodonico, G. Laudani, D. Pittarello, L. Belloni, for the Ri.Ve.R. (Right Ventricle Research) Group
institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes........................... 30
M. Swaminathan, M. Stuart, G.C. Hughes, J. Jaggers, S.E. Hill, C.A. Milano,
E. Bennett-Guerrero, M. Stafford-Smith
Anomalies and variant anatomy of the aorta and the supra-aortic vessels:
additional challenges met by hybrid procedures ...................................................................................................................................... 37
F. Setacci, P. Sirignano, G. de Donato, E. Chisci, G. Galzerano, C. Setacci
management of thoracoabdominal aortic aneurysms...................................................................................................................... 45
R. Chiesa, E. Civilini, G. Melissano, D. Logaldo, F.M. Calliari, L. Bertoglio, A. Carozzo, R. Mennella
n rEViEw
hemodynamic goal-directed therapy. A review........................................................................................................................................... 54
S. Romagnoli, S.M. Romano, S. Bevilacqua, C. Lazzeri, F. Ciappi, D. Dini, C. Pratesi, G.F. Gensini
n cASE - SEriES
remifentanil to treat hypertension in overweight patients during
a fentanyl-based cardiac anesthesia A case series ................................................................................................................................. 59
P. Grassi, P. Amato, G. Berlot
n pApErS, poStErS, prESEntAtionS:
communicAting thE biomEdicAl SciEncES
Solving the initial problems involved in the writing of a biomedical paper
for publication in a peer-review journal ................................................................................................................................................................... 63
M. John
3
proceedings
4
Editorial
in Intensive Care
Cari lettori,
ma soprattutto cari colleghi, mi presento a Voi con un’idea che,
dopo una riflessione all’interno del nostro gruppo, è diventata
una rivista.
negli ultimi dieci anni, ho lavorato intensamente per formare
una squadra di professionisti capaci di esprimere i valori in cui
credo: lo spirito di sacrificio, l’umiltà, la curiosità intellettuale
ed il grande desiderio di inseguire dei progetti.
Percorrendo insieme questa strada, abbiamo scoperto le straordinarie occasioni di crescita umana e professionale che la
nostra disciplina ci offre.
Abbiamo soprattutto capito come la più felice interpretazione
del nostro ruolo sia il saper coniugare il lavoro quotidiano con
la verifica continua attraverso lo studio e la ricerca.
Tutto questo è stato reso possibile dalla stima reciproca, dal
senso di amicizia che ci lega e dall’aver trasformato il nostro
lavoro, all’interno dell’ospedale, in un’occasione per vivere insieme una fantastica avventura.
Da qualche tempo, alla squadra di anestesisti cardio-toracovascolari che ho diretto negli ultimi dieci anni, si è affiancato
un nuovo team di Terapia Intensiva Generale.
Ebbene, la mia speranza è semplicemente quella di poter contare su di un numero sempre più allargato di amici animati dalle
stesse passioni. “HSR PRoCEEDInGS in Intensive Care and
Cardiovascular Anesthesia” nasce con l’obiettivo di favorire la
nostra crescita culturale ospitando i contributi dei colleghi che,
da anni, conosciamo ed apprezziamo.
Lo spunto è derivato dalla recente conoscenza e frequentazione del gruppo del Deutsches Herzzentrum di Berlino, diretto
dal Prof. Roland Hetzer, che mi onoro di affiancare in qualità
di Editor in Chief.
Io sono profondamente grato ai colleghi di Berlino che stanno
assistendo con sapienza infinita, i miei giovani collaboratori
nel gratificante processo di formazione sul campo.
Un campo difficile, talvolta ai limiti delle nostre capacità di
risposta terapeutica e di tenuta psicologica: quello delle cure
intensive al paziente cardiopatico “end-stage”.
Questo è il nostro punto di partenza che lascia intravedere un
ambizioso traguardo nel settore delle terapie intensive al paziente con scompenso cardiaco avanzato.
È una terra di confine della medicina, una terra molto fertile,
nella quale i nostri pazienti ci chiedono di lavorare per trovare
le risposte efficaci alle loro drammatiche, vitali necessità.
In questo laboratorio clinico lavoreranno: intensivisti, cardiochirurghi, chirurghi vascolari, cardiologi, nefrologi ed internisti.
Vi si troveranno quindi rappresentate tutte le specialità che ho
voluto inserire nelle varie sezioni del Comitato Editoriale della
nuova rivista.
Come per tutte le opere non completamente definite, saranno
necessarie correzioni, integrazioni e soprattutto contributi.
Sono questi ultimi che determineranno, in misura esclusiva, il
successo che auspico e desidero per questa nostra iniziativa.
Saranno le idee e le segnalazioni dei colleghi e degli amici ai
quali mi sto rivolgendo a rendere, in futuro, misurabile la qualità della Rivista.
Desidero concludere con un pensiero rivolto alla nostra specializzazione di Anestesisti Rianimatori, che lavorano quotidianamente nel difficile ma avvincente settore clinico delle cure
intensive.
Sono sicuro che nessuno possa dare meglio di noi le risposte
cliniche necessarie al corretto management dei nostri pazienti.
Stiamo lavorando, ognuno in base alla proprie competenze ed
alle proprie capacità e possibilità, per tutelare con forza ed efficacia il mondo che da decenni rappresentiamo con dedizione,
competenza ed orgoglio.
La nuova iniziativa editoriale che rappresento, vuole rientrare
in questa logica e risulterà vincente se i suoi contenuti riusciranno ad essere un contributo, anche modesto, ma in linea con
i progetti sempre più ambiziosi di cui i nostri colleghi Anestesisti Rianimatori sono capaci.
Editor in Chief
Prof. Alberto zangrillo
5
LA SOLUZIONE IDEALE PER:
Arresto cardiaco
Ictus
HIE Encefalopatia Ischemica Ipossica
Danno vertebrale traumatico
Sepsi
Chirurgia
Emergenza
Danno celebrale traumatico
Mantenimento organi per donazione
SEDA S.P.A.
Telefono +39 02 48424.1
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20090 Trezzano sul Naviglio (Mi) www.sedaitaly.it - [email protected]
Certificato UNI EN ISO 9001:2000
proceedings
in Intensive Care
tEAching ArticlE
pazienti con stenosi valvolare aortica:
come utilizzare le informazioni
ecocardiografiche nel decision
making perioperatorio
M. Oppizzi
Department of Cardiology, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, Italia
AbStrAct
Echocardiography in the perioperative decision making of patients with aortic stenosis
The perioperative management of patients with aortic stenosis is influenced by preoperative echocardiographic
findings. This paper explains how to read and interpret key echocardiografic findings and suggests how to
optimize monitoring and pharmacological treatment of patients with aortic stenosis undergoing cardiac or
non-cardiac surgery.
Keywords: Echocardiography, Aortic stenosis, Anesthesia, Cardiac anesthesia, Surgery.
prEmESSA
La stenosi aortica è la più frequente e la più
pericolosa tra le valvulopatie. Più frequente
perché l’eziologia calcifico-degenerativa propria dell’anziano aumenta con l’incremento
della vita media. Più pericolosa perché
mentre i rigurgiti valvolari possono essere
manipolati con i farmaci diuretici e vasodilatatori la stenosi aortica severa è poco
manipolabile farmacologicamente; inoltre
la popolazione affetta dalla malattia spesso
è anziana, presenta una malattia coronarica associata, ed ha comorbidità importanti
(1). Le complicanze perioperatorie sono
frequenti anche nei pazienti con stenosi
aortica non severa che si sottopongono a
chirurgia non-cardiochirurgica (2).
Che cosa può succedere durante intervento
Corresponding author:
Michele oppizzi
Unità operative di Cardiologia
ospedale San Raffaele di Milano
Via olgettina, 60 - 20132 Milano, Italy
in pazienti affetti da stenosi aortica? Soprattutto in alcuni momenti particolarmente
critici, come l’induzione e le fasi di ipovolemia, il paziente può andare incontro ad
ipotensione anche di severa entità. nei casi
più drammatici l’ipotensione può indurre
modificazioni ischemiche dell’ecg (ventricolo ipertrofico + ridotta riserva coronarica + coronaropatia associata) e/o sfociare
nella fibrillazione ventricolare. Le manovre
rianimatorie possono essere inefficaci. È
difficile massaggiare un cuore ipertrofico e
rigido. È difficile mantenere col massaggio
cardiaco una pressione di perfusione coronarica sufficiente in presenza di una stenosi valvolare severa, di un ventricolo ipertrofico e di una coronaropatia frequentemente
associata. Anche una semplice ipotensione
può comportare problemi dovuti alla difficoltà dei monitoraggi tradizionali di stabilire il precarico adeguato ed alla cattiva tolleranza dell’espansione volemica in un ventricolo rigido. Un’altra evenienza è rappresentata dall’insorgenza di edema polmonare
7
M. Oppizzi
8
in corso di crisi ipertensiva, oppure durante
un’espansione volemica ritenuta normale
(come entità e velocità d’infusione), oppure
a causa dell’insorgenza di una fibrillazione
atriale (fenomeno frequente soprattutto in
cardiochirurgia).
In chirurgia vascolare l’edema polmonare
può manifestarsi al momento del clampaggio aortico.
In cardiochirurgia il paziente può sviluppare un’ischemia miocardica durante
l’intervento oppure può uscire con difficoltà dalla circolazione extracorporea a
causa di uno stunning ventricolare sinistro
dovuto ad un difetto di protezione miocardica (ventricolo severamente ipertrofico
con malattia coronarica associata; tempo di
clampaggio prolungato).
Più raramente possono manifestarsi aritmie ventricolari maligne.
informAZioni
EcocArdiogrAfichE
nel referto dell’ecocardiogramma preoperatorio sono contenute alcune informazioni
utili all’anestesista-rianimatore per la gestione intraoperatoria di questi malati.
tabella 1 - Gravità della stenosi aortica.
Entità
gradiente
Area
Lieve
<25 mmHg
1.5-2 cm2
Moderata
25-40 mmHg
1-1.5 cm2
Severa
>40 mmHg
<1 cm2
1. La gravità della stenosi
L’entità della stenosi viene graduata in lieve,
moderata e severa in base al gradiente medio trans valvolare ed all’area di apertura
della valvola (Tabella 1).
Il gradiente può essere erroneamente sottostimato in caso di disfunzione ventricolare sinistra.
L’entità della stenosi è importante per
l’anestesista-rianimatore nella chirurgia
non cardiaca (Figura 1).
La stenosi lieve non comporta problemi ma
la stenosi già di grado moderato implica un
incremento del rischio di complicanze perioperatorie (2).
nel paziente con stenosi severa che debba essere sottoposto ad un intervento di
chirurgia maggiore non cardiaca è indicato
richiedere una consulenza cardiologica per
valutare la fattibilità di una valvuloplastica
con palloncino come bridge temporaneo
all’intervento (3).
figura 1
Decision Making in Chirurgia maggiore non cardiaca
Stenosi aortica
Lieve
Moderata
Severa
Intervento
rischio non
aumentato
Intervento
rischio
aumentato
Valutazione
fattibilità
valvuloplastica
percutanea
Stenosi valvolare aortica
2. L’ipertrofia ventricolare
sinistroadattativa o maladattativa
L’aumento del postcarico causato dalla
stenosi aortica comporta un sovraccarico
di pressione del ventricolo sinistro che si
manifesta con un’ipertrofia concentrica.
Spesso i soggetti con stenosi aortica sono
anziani, hanno un’aorta rigida, e sono ipertesi. L’ipertrofia è quindi ulteriormente
peggiorata da questo aumento in serie del
postcarico. La risposta ipertrofica è sotto
controllo genetico; alcuni polimorfismi determinano, a parità di burden emodinamico, una risposta ipertrofica maggiore. non
deve meravigliare quindi che in alcuni casi
vi possa essere una discrepanza tra entità
della stenosi valvolare e grado di ipertrofia
e che la massa miocardica possa aumentare in modo non proporzionato rispetto
all’entità della stenosi.
L’ipertrofia è inizialmente un fenomeno
adattativo che permette di forzare l’ostacolo
rappresentato dalla stenosi valvolare mantenendo una gittata cardiaca adeguata anche sotto sforzo. Come tutti i meccanismi di
compenso con il tempo diventa maladattativo ed evolve prima verso la disfunzione, poi
verso lo scompenso diastolico. Il ventricolo
sinistro diviene rigido per aumento della
figura 2
fibrosi interstiziale, per l’età anziana e per
gli esiti di un pregresso infarto; la riserva
coronarica si riduce, per la discrepanza tra
albero coronarico e fibre ipertrofiche e per
la compressione esercitata dall’esterno sul
microcircolo dalle fibre stesse (vi è il rischio
d’innesco di aritmie ventricolari da rientro
nelle zone di fibrosi).
La rigidità del ventricolo sinistro, che si
manifesta clinicamente con la dispnea da
sforzo, causa intraoperatoriamente la stretta dipendenza della gittata cardiaca dal precarico cioè un limite sottile tra l’ipotensione
e l’edema polmonare.
La riduzione della riserva coronarica, che si
manifesta clinicamente con l’angina, causa,
negli interventi di chirurgia maggiore, episodi ischemici secondari soprattutto ai momenti di ipotensione e di tachicardia mentre, in ambito cardiochirugico, la difficoltà
nell’ottenere un’adeguata protezione miocardica e il weaning dalla circolazione extra
corporea.
Le aritmie ventricolari sono responsabili
della morte improvvisa.
L’ecocardiogramma permette di quantificare con precisione l’entità dell’ipertrofia
e della massa cardiaca. Il rischio di complicanze e di mortalità ospedaliera aumenta
Ipertrofia ventricolare SX
Adattativa
Maladattativa
Funzione
diastolica normale
volume atriale
SX normale
Funzione diastolica alterata
Alterato
rilasciamento
Atrio SX
normale
Fisiologia
restrittiva
Atrio SX
dilatato
Mantenimento RS
precarico adeguato
Diuretici
9
M. Oppizzi
10
proporzionalmente con i valori di massa
miocardia (4).
L’ecografia consente inoltre di capire se
l’ipertrofia è in fase adattativa o è già evoluta verso la fase maladattativa. Per capirlo nel
referto vanno guardati i dati che riguardano
la funzione diastolica ed il volume atriale
sinistro (5) come illustrato in Figura 2.
In presenza di una funzione diastolica
definita normale e di un volume atriale sinistro inferiore a 50 ml circa, l’ipertrofia è
adattativa. La probabilità di andare incontro a complicanze perioperatorie è bassa.
L’espansione volemica può essere gestita
come in un cuore normale.
Se nel referto compare il termine “alterato rilasciamento diastolico” significa che
per mantenere un riempimento ventricolare sinistro adeguato è già in atto un
meccanismo di compenso rappresentato
dall’aumento della contrattilità atriale. La
deduzione clinica è che in questi casi la
tachicardia, con riduzione del riempimento diastolico, o la perdita della contrattilità
atriale, che può avvenire per l’insorgenza
perioperatoria della fibrillazione atriale, di
un’aritmia ipocinetica o dell’impiego di un
pacing ventricolare, possono comportare
ipotensione (per riduzione della gittata) o
edema polmonare (per aumento della pressione atriale sinistra).
Se, oltre all’alterato riempimento, nel referto ecocardiografico è scritto che il volume
atriale sinistro è >50 ml, vuol dire che
l’atrio sinistro sta incominciando a dilatarsi. La dilatazione significa 2 cose:
a) che anche l’atrio inizia a scompensarsi a
causa del rimodellamento meccanico;
b) che aumenta la probabilità di insorgenza
della fibrillazione atriale.
In questi casi gli obiettivi dell’anestesistarianimatore sono:
a) cercare di mantenere una frequenza cardiaca nei range di normalità, correggendo i trigger della tachicardia;
b) esercitare la profilassi della fibrillazione
atriale correggendo il potassio, il magnesio ed eventualmente con l’infusione anche profilattica di amiodarone o la somministrazione di betabloccante;
c) convertire l’aritmia il più presto possibile, con la cardioversione elettrica;
d) se necessario usare il pacing, impiegare
la stimolazione bicamerale;
e) mantenere un precarico adeguato, maggiore della norma, per evitare pericolose
ipotensioni. L’ottenere un precarico adeguato in questi pazienti con ventricoli
rigidi non è sempre semplice, in particolare durante la ventilazione meccanica e
nei soggetti con comorbidità polmonari.
L’impiego dell’ecografia transesofagea
intraoperatoria è d’ausilio nello stabilire
l’adeguatezza del riempimento ventricolare e la risposta volemica.
In una fase ancora più avanzata della malattia la disfunzione diastolica evolve ulteriormente ed il compenso atriale si esaurisce
a causa del rimodellamento meccanico,
la pressione atriale sinistra e la pressione
sistolica polmonare incominciano ad aumentare. L’equivalente clinico del rimodellamento atriale è la comparsa di episodi
di fibrillazione atriale che aggiungono al
rimodellamento meccanico la componente
elettrica. All’ecografia la sistole atriale si
affievolisce. L’aumento della pressione atriale sinistra viene descritto ecograficamente
nel referto con la dizione “fisiologia restrittiva”. La misurazione con il doppler della
pressione atriale sinistra è attendibile ed
è espressa come rapporto E/E’. Il rapporto
normale è <10; tra i 10 e 15 vi è una zona
grigia; oltre i 15 la pressione atriale sinistra
è aumentata (5).
L’aumento della pressione atriale sinistra
sta a significare che il soggetto è nella fase di
scompenso diastolico. A questo punto della
malattia è bene ricompensare il paziente prima dell’intervento con una terapia diuretica che deve essere cauta ed attentamente
monitorata per evitare una riduzione della
portata pre-carico dipendente o l’innesco
della fibrillazione atriale per ipokaliemia.
Durante l’operazione è sempre necessario
cercare di evitare tachi o bradicardie eccessive mentre il deterioramento della pompa
atriale secondario al rimodellamento rende
meno imperativo il mantenimento del ritmo sinusale. L’ottenimento di un precarico
sinistro adeguato diventa più difficile anche
a causa dell’ipertensione polmonare.
Simmetrica o asimmetrica
L’ipertrofia di solito è simmetrica. In alcuni
casi, rari ma importanti dal punto di vista
delle conseguenze emodinamiche, è asimmetrica: il setto nei suoi segmenti mediobasali è sproporzionatamente ipertrofico
rispetto al resto. Se questo quadro morfologico si associa ad una riduzione di volume ed ad una funzione sistolica normale
il paziente è a rischio di un’ostruzione dinamica all’efflusso ventricolare sinistro.
finchè il paziente ha una valvola aortica
gravemente stenotica l’elevato postcarico
impedisce che l’ostruzione si manifesti.
Quando la valvola viene sostituita il postcarico si normalizza. L’ipovolemia può ridurre ulteriormente il volume ventricolare e si
può slatentizzare l’ostruzione dinamica che
si manifesta clinicamente con l’ipotensione
(6). nella maggior parte dei casi il paziente
operato di sostituzione valvolare aortica
non è monitorato con l’ecografia trans esofagea. L’anestesista-rianimatore quindi non
è in grado di diagnosticare la complicanza e
di fronte all’ipotensione espande la volemia
ed impiega farmaci inotropi che a loro volta
possono peggiorare l’ostruzione in un circolo vizioso. La conoscenza preoperatoria
dell’alterata morfologia del setto serve al
chirurgo che può praticare la miectomia
ed eliminare il problema ed all’anestesistarianimatore che tratterà la complicanza in
maniera appropriata con basse dosi di betabloccante eventualmente associato alla
noradrenalina.
Con volumi ventricolari normali o ridotti
L’ipertrofia ventricolare sinistra può comportare una riduzione della cavità ventricolare (volume tele diastolico <65 ml
uomini, 55 ml donne). Il fenomeno è più
frequente nelle donne, anziane ed ipertese
mal curate. La diminuzione di volume comporta una ridotta gittata sistolica anche in
presenza di una funzione sistolica normale.
Ad esempio: una paziente che ha un volume
diastolico di 50 ml e sistolico di 20 ml pur
avendo una frazione di eiezione normale ha
una gittata sistolica bassa, 30 ml. La maggior parte di questi soggetti all’ecografia
presenta un’alterato rilasciamento diastolico ma esiste un piccolo gruppo con fisiologia restrittiva in cui la riduzione dei volume
è il primo segno di un’evoluzione verso la
restrizione. I pazienti con volumi ridotti
sono particolarmente vulnerabili.
nel periodo perioperatorio, in cui è necessario un incremento della portata, a causa
della rigidità ventricolare la gittata già bassa
non riesce ad aumentare in maniera sufficiente a soddisfare le esigenze dei tessuti ed
il paziente può sviluppare un danno multi
organo, magari favorito dalla presenza di
comorbidità. Ad esempio l’anziano affetto
da broncopneumopatia cronico ostruttiva
che rimane intubato e si complica con una
polmonite nosocomiale ed un quadro settico, oppure il paziente con insufficienza
renale pre-esistente, ecc.
Mentre nei pazienti con comorbidità è sufficiente il monitoraraggio in continuo della
portata cardiaca con metodiche non invasive, nei pazienti con fisiologia restrittiva
che hanno un margine ristretto tra ipotensione ed edema polmonare è necessario il
monitoraggio emodinamico invasivo e periodici controlli ecocardiografici.
3. La funzione sistolica
nella maggior parte dei pazienti con stenosi
aortica la funzione sistolica è normale. In
circa il 5-10% è ridotta. La disfunzione sis-
11
M. Oppizzi
figura 3
12
DISFunzIone
SIStoLIcA
AFteRLoAD
MISMAtcH
cARDIopAtIA
IScHeMIcA
MIocARDIopAtIA
VALVoLARe
• gradiente eleVato
• no zone acinetiche
zone AcInetIcHe
eD IpocInetIcHe
• gradiente baSSo
• ipocineSia diffUSa
tolica è attribuibile a tre cause che hanno
prognosi ed implicazioni terapeutiche differenti. In ordine di frequenza: l’afterload
mismatch, la cardiopatia ischemica, la miocardiopatia valvolare (Figura 3).
L’afterload mismatch definisce una situazione in cui la funzione ventricolare sinistra
è depressa a causa dell’intollerabile aumento
di postcarico dovuto ad una stenosi aortica
severa. I pazienti con afterload mismatch
presentano all’esame ecocardiografico due
caratteristiche peculiari: la presenza di un
gradiente transvalvolare elevato e l’assenza
di aree acinetiche. nei paziente con afterload mismatch si assiste ad un rapido recupero della funzione sistolica subito dopo la
sostituzione della valvola aortica. Pur avendo quindi una bassa frazione di eiezione il
malato non va incontro a particolari problemi e non è affetto da una maggiore mortalità (7).
fino al 30% dei pazienti anziani con stenosi aortica ha una malattia coronarica associata. La coronaropatia può indurre disfunzione ventricolare sinistra in 2 modi: per la
presenza di estese aree cicatriziali secondarie ad uno o più infarti pregressi oppure per
miocardio stordito o ibernato. L’ecografia
permette la diagnosi differenziale: l’area
cicatriziale è acinetica, con uno spessore
assottigliato (<5 mm) ed iperecogena; le
zone di miocardio stordito/ibernato sono
ipocinetiche o acinetiche ma morfologicamente normali e migliorano la contrattilità
al test alla dobutamina (8).
La differenziazione è importante in quanto nel primo caso la parte di disfunzione
dovuta agli esiti di infarto è irreversibile;
non è logico aspettarsi dei miglioramenti
all’uscita dalla circolazione extracorporea,
tranne che per quanto riguarda la componente di disfunzione dovuta alla copresenza di afterload mismatch.
È consigliabile quindi prendere le misure
opportune: monitoraggio emodinamico
e farmaci inotropi. In caso di miocardio
stordito/ibernato invece la funzione viene migliorata dalla rivascolarizzazione; il
miglioramento può essere immediato o avvenire dopo alcuni giorni, il tempo di riorganizzare la macchina metabolica alterata dai
precedenti episodi ischemici e dal clampaggio aortico. Può rendersi necessario quindi
un supporto inotropo temporaneo per superare questa fase di disfunzione transitoria (Figura 4).
Le alterazioni ultrastrutturali della matrice
miocardica, insieme alla riduzione della
13
figura 4
DISFunzIone
SIStoLIcA
AFteRLoAD
MISMAtcH
• recUpero rapido
• non Sono neceSSari
InotRopI
cARDIopAtIA
IScHeMIcA
StUnning
• recUpero non
SeMpRe RApIDo
• inotropi
MoMentAneI
riserva coronarica secondaria all’ipertrofia,
comportano nella fase avanzata della malattia una disfunzione sisto-diastolica che possiamo definire miocardiopatia valvolare. Il
referto ecocardiografico è caratterizzato da
un’ipocinesia diffusa, un danno diastolico
anche avanzato ed un basso gradiente, secondario alla gittata ridotta. In questi casi il
cardiologo esegue il test alla dobutamina allo
scopo di distinguere i pazienti che hanno
ancora una riserva contrattile e che quindi
vanno operati da quelli che non l’hanno più,
in cui il da farsi è ancora controverso. I pazienti con stenosi aortica critica e basso gradiente presentano una mortalità operatoria
significativamente aumentata, che può arrivare fino al 10%, secondaria alla sindrome
da bassa portata ed alle sue complicanze.
La gestione medica di questi pazienti è particolarmente impegnativa poiché il ventricolo sinistro spesso non è dilatato, a causa
dell’ipertrofia, quindi manca di un meccanismo di compenso. L’impiego del meccanismo di Starling è poco utilizzabile per la
contemporanea presenza della disfunzione
sistolica e diastolica. Alcuni farmaci inotropi che migliorano la funzione sistolica possono peggiorare la funzione diastolica. La
presenza di riserva contrattile testimoniata
pregreSSo ima
• monitoraggio
eMoDInAMIco
• inotropi
MIocARDIopAtIA
VALVoLARe
baSSo gradiente
RIScHIo>
• monitoraggio
eMoDInAMIco
• inotropi
dal test alla dobutamina è indicativa di una
risposta favorevole al trattamento inotropo
perioperatorio (7).
4. La morfologia dell’aorta ascendente
La maggior parte dei pazienti con stenosi
aortica degenerativa è anziana, con fattori
di rischio coronarico.
Le manipolazioni ed il clampaggio aortico,
durante l’intervento cardochirurgico, possono mobilizzare materiale ateromasico
che può embolizzare causando, nei casi
più gravi, ictus (9). L’incidenza di danni
neurologici cresce con l’età e può arrivare
fino al 4-5%. L’evento neurologico è una
complicanza drammatica in particolare in
questa popolazione anziana non solo per
l’elevata mortalità ospedaliera, che può arrivare fino al 30%, ma anche per il grado
di disabilità grave che colpisce fino al 30%
dei sopravvissuti. oggi sono possibili varie
tecniche alternative alla chirurgia tradizionale, in particolare la possibilità di impianto transapicale della valvola, che, dai
dati preliminari, sembrano poter ridurre
l’incidenza del danno neurologico.
Lo studio preoperatorio dell’aorta, con
l’ecografia transesofagea o con la TAC, associato alla valutazione intraoperatoria con
M. Oppizzi
14
figura 5
RIASSunto
DeL DecISIon
making
MoDIFIcA zonA
clampaggio
AppRoccIo
tRAnSApIcALe
Disfunzione
DiastoliCa
stenosi
aortiCa
aorta
ateroMasiCa
Disfunzione
sistoliCa
l’eco epicardio (10, 11) permette di identificare prima dell’intervento i pazienti che, a
causa dell’estensione dell’ateromasia aortica, debbano essere avviati verso la sostituzione transapicale e di individuare la sede più
sicura di clampaggio e di cannulazione.
5. Le dimensioni dello “anulus” aortico
La valvola aortica non ha un anulus anatomico vero. Per “anulus” si intende la
giunzione tra il ventricolo e l’aorta ascendente.
Le dimensioni dell’anulus aortico servono
per stimare il calibro della protesi da impiantare, una problematica che apparentemente
non dovrebbe interessare l’anestesista rianimatore. In realtà non è proprio così.
nella stenosi aortica l’anulus è solitamente
normale o di dimensioni ridotte. Un anulus
di dimensioni inferiore ai 21 mm può comportare la necessità di impiego di una protesi di piccola taglia. La piccola taglia della
protesi comporta la persistenza di un gradiente significativo all’efflusso sinistro anche
dopo la sostituzione valvolare. Il fenomeno
è conosciuto con il nome di mismatch protesi/paziente. Il mismatch in molti casi non
eVItARe
bradi-tachicardie
RItMo SInuSALe
euVoLeMIA
pRoFILASSI/teRApIA
fibrillazione atriale
sCoMpenso
DiastoliCo
• mantenere
fC norMale
• diuretici
• monitoraggio
eMoDInAMIco
• inotropi
complica il decorso operatorio ma in altri
può comportare un difficoltoso weaning
dalla circolazione extra corporea. La conoscenza preoperatoria di un anulus piccolo
permette al chirurgo di ricorrere agli opportuni provvedimenti utilizzando protesi
specifiche oppure allargando l’anulus. La
parte che riguarda più da vicino l’anestesista
è il difficoltoso weaning dalla circolazione
extra corporea, particolarmente frequente
nei pazienti in cui il mismatch sia associato
alla disfunzione ventricolare, sistolica o diastolica o a tempi lunghi di clampaggio (12).
Purtroppo in presenza di una protesi di piccola taglia le manipolazioni farmacologiche
del postcarico per migliorare la funzione
ventricolare sinistra hanno scarso effetto.
I dati forniti dall’esame ecocardiografico
standard pre-operatorio permettono di identificare nell’ambito dei soggetti con stenosi
valvolare aortica popolazioni di pazienti a
rischio differente in cui è possibile un monitoraggio ed un trattamento personalizzato
(Figura 5).
No conflict of interest acknowledged by the authors
bibliogrAfiA
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15
proceedings
in Intensive Care
originAl ArticlE
16
Quality improvement in cardiac
critical care
K. Lobdell, S. Camp, S. Stamou, R. Swanson, M. Reames, J. Madjarov, R. Stiegel,
E. Skipper, R. Geller, B. Velardo, A. Mishra, F. Robicsek
Carolinas Heart and Vascular Institute, Charlotte, North Carolina, USA
AbStrAct
our quality improvement program began in 2004 to improve cardiac surgery outcomes. Early tracheal extubation in the cardiovascular intensive unit was utilized as a multidisciplinary driver for the quality improvement
program. Continuous improvement in the rate of early extubation to drive multidisciplinary quality improvement in cardiac critical care correlated with decreased mortality, morbidity, and improved operational efficiency. Supportive educational efforts included, but were not limited to, principles of change, trust, competing
values, crew resource management, evidence based medicine, and quality improvement.
Keywords: Cardiac surgery, Quality improvement, Mechanical ventilation, Fast track.
introduction
Quality improvement is a “pragmatic science” (1) with a detailed history in manufacturing and vital components of quality
include efficiency, efficacy, effectiveness,
optimality, acceptability, legitimacy, and
equity (2).
A quality cycle (2) includes data acquisition, pattern analysis, interpretation, prioritization, change in action, and repetition
with further data acquisition on subsequent
performances.
Stimuli for change included increased acuity, aging patient populations, declining
procedure volumes, as well as pay-for-quality and value-based competition. national
Quality forum and Society of Thoracic
Surgeons-national Cardiac Database (STSnCD) metrics and guidelines focused our
QIP (3-5). Evidenced based management
Kevin W. Lobdell
Po Box 32861
Charlotte, north Carolina 28232
USA
protocols and guidelines included communication tools (standardized hand-off and
goal sheets), sedation monitoring, respiratory protocols for early extubation and
best pulmonary practices bundles, computerized euglycemia management, blood
management and infection control programs. Multidisciplinary cardiac intensive
care unit (ICU) rounds were a part of the
quality improvement program (QIP) and
included a nurse, charge nurse, nurse practitioner, respiratory therapist, pharmacist,
cardiac intensivist, and the cardiothoracic
surgeons and residents.
our team believed that early extubation
could unify the efforts of a complex system
and serve as a key performance indicator,
since factors contributing to successful
early extubation span the preoperative, intraoperative, and postoperative periods as
well as the disciplines (surgery, anesthesia,
critical care, nursing, respiratory therapy,
administration, etc.). We envisioned early
extubation to be leading indictor, i.e. a predictor of future performance, of early and
late outcomes.
Quality improvement in cardiac critical care
mAtEriAl And mEthodS
Before data identification and analysis,
study approval was sought and obtained
from the Investigational Review Board at
our institution. Confidentiality of patient
personal information was maintained at
all times, consistent with the Health Insurance Portability and Accountability Act of
1996 (HIPAA) regulations. The Society of
Thoracic Surgeons’ (STS) national cardiac
database definitions were used for the purposes of the study. Operative Mortality is
defined as operative death within 30 days
of procedure or the same hospitalization as
the primary operation. Cerebrovascular accident was defined as a central neurological
deficit persisting for greater than 72 hours.
Early extubation was defined as removal
of endotracheal tube <6 hours after arrival to the ICU. Prolonged Ventilation was
defined as removal of endotracheal tube
>24 hours after arrival to the ICU. Reintubation was defined as reintubation for
any reason during hospitalization. Pneumonia was defined as one of the following:
positive cultures of sputum, blood, pleural
fluid, empyema fluid, trans-tracheal fluid
or transthoracic fluid; consistent with the
diagnosis and clinical findings of pneumonia (may include chest x-ray diagnosis of
pulmonary infiltrates).Hemorrhage related
re-exploration was defined as operative reintervention required for bleeding or tamponade. Tamponade was defined as fluid in
the pericardial space compromising cardiac
filling, and requiring intervention other
than returning to the operating room, such
as pericardiocentesis.
Renal failure was defined as an increase in
serum creatinine greater than 2.0 mg/dl,
and a doubling of creatinine over baseline
preoperative value, and/or a new requirement for dialysis/hemofiltration. Septicemia was defined as positive blood cultures
post-operatively. Prolonged intensive care
unit length of stay was defined as greater
than 24 hours. Prolonged hospital length of
stay was defined as hospital stay more than
the 75th percentile of hospital length of stay
(>9 days).
The Division of Cardiothoracic Surgery
at Carolinas Heart and Vascular Institute
computerized database was utilized to identify patients who had coronary artery bypass (CABG), isolated valve, and coronary
artery bypass/valve combination at Carolinas Heart and Vascular Institute. All procedures were performed by the same group
of cardiac surgeons, anesthesiologists, and
perfusionists. Data including baseline demographics, procedural data, and perioperative outcomes were entered prospectively
in a pre-specified database by a dedicated
data-coordinating center.
Statistical analysis
Statistical methodology has been described
in detail in each investigation (3-5). Briefly,
each utilized univariate comparisons of preoperative, operative, and postoperative variables between groups (QIP and non-QIP
as well as early and conventional tracheal
extubation), followed with multivariable,
stepwise forward logistic regression analysis to determine independent predictors of
death and complications (cerebrovascular
accident, prolonged ventilation, reintubation, pneumonia, hemorrhage related reexploration, cardiac tamponade, acute renal
failure, septicemia, prolonged length of ICU
and hospital stay).
finally, propensity score adjustment was
used on the postoperative outcomes between QIP and non-QIP groups, as well as
early and conventional extubation, to correct for imbalances between groups at baseline. The ability of the propensity score to
effectively balance the compared groups at
baseline was confirmed using separate logistic models. All analyses were conducted
using SAS (SAS Institute, Cary, nC).
17
K. Lobdell, et al.
18
rESultS
QIP and Early Tracheal Extubation
Predicts Improved Postoperative
Outcomes
our analysis (Figure 1, panel A and B)
demonstrated QIP was associated with a
statistically significant increase in the rate
of early extubation and a 48% reduction
in operative mortality (propensity scoreadjusted odds ratio was 0.6 with 95% confidence interval 0.4-0.99, P=0.04). QIP
was also associated with a statistically significant reduction in tamponade (propensity score-adjusted odds ratio was 0.2 with
95% confidence interval 0.04-0.8, P=0.02)
and sepsis (propensity score-adjusted odds
ratio was 0.5 with 95% confidence interval
0.3-0.9, P=0.02). Acute renal failure was
markedly improved, but failed to reach statistical significance in our analysis.
Early tracheal extubation was associated
with a statistically significant reduction
in pneumonia (propensity score-adjusted
odds ratio was 0.35 with 95% confidence
interval 0.22-0.55, P<0.001), sepsis (propensity score-adjusted odds ratio was 0.38
with 95% confidence interval 0.20-0.74,
P<0.004), and reintubation (propensity score-adjusted odds ratio was 0.53
P<0.003).
Early extubation improves late survival
Analysis of early extubation demonstrated
a correlation with improved survival up to
16 months after cardiac surgery. Chronic
renal failure, congestive heart failure, unstable angina, and advanced age predicted
a decrease late survival.
Early extubation improves resource
utilization
Early extubation was associated with
a reduction in prolonged ICU (propensity score-adjusted odds ratio was 0.42
P<0.001) and hospital length of stay (propensity score-adjusted odds ratio was 0.37
P<0.001) as well as a decrease in readmission to the ICU (propensity score-adjusted
odds ratio was 0.55 with 95% confidence
interval 0.39-0.78, P<0.001).
diScuSSion
Change is a fundamental component, and
simultaneously a formidable challenge, in
quality improvement. In fact, it is axiomatic that all improvement requires change,
but not all change results in improvement.
niccolo Machiavelli, opined about change
in The Prince: “It must be considered that
there is nothing more difficult to carry out,
nor more doubtful of success, nor more
dangerous to handle, than to initiate a new
order of things.” We incorporated eight recognizable components (6) to create major
change:
1) establish a sense of urgency;
2) form a powerful guiding coalition of the
right people who trust one another and
have a common goal;
3) create a vision;
4) communicate the vision;
5) empower others to act on the vision;
6) plan for and create short-term wins;
7) consolidate improvements and produce
more change;
8) institutionalize new approaches.
furthermore, the importance of trust in the
change process cannot be underestimated.
Trust (7), emanating from reliability, openness, competence, and compassion, must
be actively addressed and managed. Trust
should be considered the foundation for
a cohesive and effective team. only with
trust can a team deal with conflict, become
committed, be held accountable, and focus
on results.
Quality improvement in cardiac critical care
Exercises in competing values were utilized
to integrate our trust development, change
management, and evaluation of the team.
Early extubation as a multidisciplinary
quality driver incorporated fundamental
concepts such as Pareto’s Principle (8),
a
where vital few percentages of factors are
responsible for a significant percentage of
effect, and Juran’s (8) trilogy of planning,
control, and improvement.
Additionally, consistent with Juran’s teachings, we established progressive annual
Ventilation
70
60
percentage
50
40
30
20
10
0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Year
early extubation % (<6 hours)
Incidence of complications (percentage)
B
initial Ventilation hours-mean
n=1989
initial Ventilation hours+median
reintubation
Complications
16.0
14.0
12.0
10.00
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Year
Septicemia
prolonged Ventilation
pneumonia
Renal Failure
n=1989
tamponade
figure 1 - Graphic depiction of improved early extubation and complications (CABG only).
Panel A: Ventilation; Panel B: Complications.
19
K. Lobdell, et al.
20
goals, plans, clear responsibility, and rewards.
W. Edwards Deming (8) professed that
elimination of variation is fundamental in
quality improvement and forwarded 14 key
concepts for management.
our early extubation processes (as well as
sedation monitoring, respiratory protocols
for early extubation and best pulmonary
practices bundles, computerized euglycemia management, blood management and
infection control programs) were scrutinized and we consistently eliminated variation in our quest to combat death and complication.
our goal sheets and other communication
tools embodied the checklist concept (9),
incorporating evidence based medicine and
vital processes. The goal sheets evolved as
we learned and altered our processes. We
believe that it is axiomatic that a team can
recognize patterns and learn more rapidly
from simple, reproducible, recognizable
processes.
Process and outcome improvement have
positioned us to evaluate our system of
care, which was our pragmatic variation
of Donabedian’s (5) concepts of structure,
process and outcomes. Experts in system
dynamics (forrester (10) and Senge (11)
have long recognized that systems (structure) determine outcomes, but our “grass
roots” quality initiative didn’t have the luxury of dissembling a system until improved
results and credibility were demonstrated.
We’ve now evolved to evaluate system design and resources, improved performance
monitoring, and attempted to shorten our
readjustment cycles.
our efforts and investigations demonstrate
the value of a quality improvement program as well as early extubation as a quality driver and leading indicator of improved
outcomes after cardiac surgery. Successful
extubation within the first few hours after
cardiac surgery correlates with lower operative mortality, morbidity, and operational
efficiency.
furthermore, early extubation is predictive
of improved survival up to 16 months after
cardiac surgery. Thus, it is possible to safely
predict uncomplicated early and late recovery based on the timing of extubation.
rEfErEncES
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proceedings
in Intensive Care
originAl ArticlE
fluid responsiveness and right
ventricular function in cardiac
surgical patients. A multicenter study
M. Ranucci1, A. Pazzaglia1, L. Tritapepe2, F. Guarracino3, M. Lupo4, V. Salandin5,
P. del Sarto6, A. Condemi7, R. Campodonico8, G. Laudani9, D. Pittarello10, L. Belloni11,
for the Ri.Ve.R. (Right Ventricle Research) Group
Cardiothoracic Anesthesia and Intensive Care, Istituto Policlinico S. Donato, Milan; 2Anesthesiological Sciences, Critical Care
and Pain Therapy, Policlinico Umberto I, Rome; 3Cardiac Anesthesia and Intensive Care, Ospedale Cisanello, Pisa;
4
Cardiovascular Intensive Care, Ospedale Mauriziano Umberto I, Turin; 5Anesthesia and Intensive Care, Ospedale S. Maria
dei Battuti, Treviso; 6Cardiac Surgical Intensive Care, Ospedale G. Pasquinucci, Massa; 7Cardiac Anesthesia and Intensive
Care, Ospedale L. Sacco, Milano; 8Cardiac Surgical Intensive Care, Ospedale di Parma, Parma; 9Anesthesia and Intensive Care,
I.S.C.A.S. Centro Cuore Morgagni, Catania; 10Cardiac Anesthesia and Intensive Care, University of Padua, Padua;
11
Cardiac Anesthesia and Intensive Care, Ospedale di Caserta, Caserta
1
AbStrAct
introduction - We investigated fluid responsiveness in a population of patients undergoing coronary artery
revascularization, with respect to their right ventricular ejection fraction.
materials and methods - This was a multicenter trial involving 11 cardiac surgical Institutions and 65 patients undergoing elective coronary artery revascularization. Hemodynamic parameters were measured before and after volume expansion using a modified pulmonary artery catheter and transesophageal echocardiographic monitoring. Patients demonstrating an increase of stroke volume >20% after volume expansion were
considered as responders. Volume expansion with 7 ml/kg of plasma expander was performed when required
on a clinical basis.
results - In the overall population, only the change in aortic blood velocity (cut-off 13%) was a predictor of
fluid responsiveness. In patients with a reduced (<0.3) right ventricular ejection fraction only the value of
mean pulmonary arterial pressure was predictive of fluid responsiveness (cut-off 18 mmHg). Patients with
right ventricular ejection fraction ≥0.3 demonstrated three predictors: changes in aortic blood velocity (cut-off
15%), right ventricular end diastolic volume index (cut-off 80 ml/m2), and left ventricular end diastolic area
index (cut-off 9 cm2/m2).
conclusions - When right ventricular systolic function is depressed, the right ventricle inability to fill the left
chambers results in a lack of the left-sided responsiveness predictors. When the right ventricular systolic function is preserved, all the classical fluid responsiveness predictors are confirmed. Right ventricular function is
therefore to be always considered when addressing the problem of fluid responsiveness.
Keywords: Intensive care, Cardiac surgery, Fluid responsiveness, Mechanical ventilation, Preload.
introduction
Preload assessment and fluid responsiveness
of patients with a critical or sub-critical hemodynamic status have been addressed in
Marco Ranucci
Head Cardiothoracic Anaesthesia Department
Istituto Policlinico S. Donato
Via Morandi, 30 - 20097 San Donato Milanese (Milano) Italia
various research studies, both in Intensive
Care Unit patients (1-7) and during major
operations (8-12). Different predictors of fluid responsiveness have been identified, basically belonging to four different categories:
a) pressure-based parameters like right
atrial pressure (RAP) (2), mean pulmonary arterial pressure (MPAP) and
pulmonary artery occlusion pressure
(PAoP) (2, 5, 13);
21
M. Ranucci, et al.
22
b) areas and volumes like left ventricular end diastolic area (LVEDA) (1),
right ventricular end diastolic volume
(RVEDV) (13), and intra-thoracic blood
volume (ITBV) (14);
c) transmitral valve flow doppler parameters (12);
d) dynamic parameters like inspiratory
decrease in RAP, expiratory decrease
in arterial systolic pressure, respiratory
changes in pulse pressure, and respiratory changes in aortic blood velocity
(ABV) (1, 3, 4, 6-9, 11).
All the predictors of fluid responsiveness have potential advantages or disadvantages, and may be more or less useful
in different clinical conditions; however,
whenever addressing the problem of fluid
responsiveness, it should be always considered that this concept depends not only on
the objective preload conditions, but even
on myocardial contractility. A decrease in
ventricular contractility decreases the slope
of the relationship between end-diastolic
volume and stroke volume; moreover, in
case of right ventricular dysfunction, the
beneficial effects of volume expansion are
unlikely to occur, even in case of low left
ventricular preload (15).
Despite the potentially important role of
right ventricular function in determining the
individual fluid responsiveness, the majority
of the studies failed to address this point.
The present study is a fluid responsiveness
analysis using different potential predictors
in the setting of a population of patients undergone cardiac surgery, with respect to the
quality of right ventricular function.
mAtEriAlS And mEthodS
The study was a multicenter trial conducted
in 11 different Institutions. It was approved
by ethical committees according to the local
rules and all the patients gave a written in-
formed consent. Each participating center
was committed to guarantee not less than
four and no more than 10 patients.
Patients
Eligible subjects were patients undergoing
isolated, elective coronary artery bypass
graft operations. Exclusion criteria were the
need for preoperative inotropic support or
intra-aortic balloon pumping, tricuspid regurgitation more than grade 1, atrial fibrillation or ventricular arrhythmias. All the
patients received an hemodynamic monitoring with a modified pulmonary artery
catheter CCo/CEDV (Edwards Lifesciences LLC, Irvine, CA) for continuous determination of cardiac output, RVEDV and right
ventricular (RV) ejection fraction, and a
transesophageal echocardiographic (TEE)
monitoring.
Hemodynamic measurements
The following hemodynamic parameters
were measured: heart rate (beats/min);
mean systemic arterial pressure (mmHg);
MPAP (mmHg); RAP (mmHg); PAoP
(mmHg); cardiac index (L/min/m2); stroke
volume index (SVI, ml/m2); left ventricle
(LV) ejection fraction; left ventricular end
diastolic area index (LVEDAI, cm2/m2),
measured using a transgastric midpapillary
TEE view; right ventricular end diastolic
index (RVEDVI, ml/m2); right ventricle
(RV) ejection fraction; right ventricular
end diastolic area index (RVEDAI), measured using a mid-esophageal TEE view;
Δ aortic blood velocity (ABV, %); velocity
time integral (VTI) ratio of E and A waves
of transmitral flow; isovolemic relaxation
time (IVRT, msec). ITBV (L) was a facultative measurement.
MPAP, RAP and PAoP were measured at
end expiration. Cardiac index was continuously measured with a modified pulmonary
artery catheter; SVI was assessed as cardiac
index/heart rate. The modified pulmonary
fluid responsiveness and right ventricular function in cardiac surgical patients
artery catheter is equipped with a rapid-response termistor, permitting measurement
of RV ejection fraction providing that the
system is interfaced to the heart rate signal.
The RVEDVI is derived as SVI/RV ejection fraction. Values of cardiac index, SVI,
RV ejection fraction and RVEDVI were assessed after 5 minutes of continuous monitoring, and data were considered reliable
when stable after five consecutive points in
time.
LV ejection fraction was estimated with
bidimensional TEE and Simpson’s rules; Δ
ABV was measured with a continuous doppler study of the aortic flow: the % change
was calculated according to the equation:
Δ ABV =2 x (Vpeak max - Vpeak min)/
(Vpeak max + Vpeak Min); a pulsatile doppler study of the transmitral flow was used
to define the VTI of the E and A waves, and
its ratio E/A VTI; IVRT was calculated as
the time between the end of aortic flow and
the beginning of mitral flow. ITBV was calculated in a subpopulation of patients using
a single transpulmonary thermodilution
technique.
Study protocol
The hemodynamic parameters have been
measured before and after volume expansion (VE) in patients requiring, on a clinical basis, a fluid administration. The timing
of VE could be:
a) intraoperatively, at the end of complete
hemodynamic monitoring, with the
patient being anesthetized, paralyzed,
and under mechanical ventilation, with
closed chest, and before the initiation of
the surgical manouvers;
b) postoperatively, in the Intensive Care
Unit (ICU), within the first 4 hours after the end of the operation, with the patient being anesthetized, paralyzed, and
under mechanical ventilation.
In both cases the patients were ventilated
at intermittent positive pressure, with zero
end espiratory positive pressure, a tidal volume of 8-10 ml/kg, a respiratory rate of 1012 cycles/min, and a peak positive pressure
<20 cm H2o. All the measurements have
been done in supine position, with a zero
pressure settled at the mid-axillary level.
no therapeutic interventions were introduced or changed between the pre and post
VE hemodynamic assessment, and the position of the patients was unchanged.
VE was represented by the intravenous infusion of 7 ml/kg of 6% hidroxyethylstarch
(Voluven, fresenius Kabi, Verona, Italy)
over 20 minutes. Patients demonstrating
an increase of SV >20% of baseline value
after VE were defined as “responders”.
Patients grouping
The patients population was divided into
two groups, according to the RV ejection
fraction measured before VE. A cut-off
value of 0.3 was chosen as the grouping determinant.
The effect of VE on hemodynamic parameters was assessed using a Student’s t test
for paired data. Between groups differences
have been assessed using a Student’s t test
for unpaired data. Differences in baseline
hemodynamic parameters between responders and non responders were assessed
using a Student’s t test for unpaired data in
each group.
Hemodynamic parameters associated with
the status of responder were further analyzed with a receiver operating characteristic (RoC) curve, in order to detect the area
under the curve and the cut-off points with
the respective sensitivity and specificity
values. The analysis was conducted for the
overall population and for the two groups.
All data in tables are presented as mean ±
standard deviation of the mean. A p value
<0.05 was considered statistically significant.
23
M. Ranucci, et al.
24
rESultS
Sixty-five patients were enrolled in the 11
participating Institutions. 56 were males;
the age was 64±8 years, the body surface
area 1.8±0.15. forty-eight patients received volume expansion intraoperatively,
and 17 in the ICU. The hemodynamic profile of patients before and after VE was not
significantly different between patients receiving VE intraoperatively or in the ICU,
and the rate of responders was not significantly different.
Therefore, all the patients were included in
the overall population, without distinction
based on the timing of VE.
forty-one patients had a RV ejection fraction ≥0.3, and 24 <0.3. on this basis, the
two groups were created.
The hemodynamic parameters before VE
and the effects of VE in the two groups are
reported in Table 1. Significant differences
between groups before VE were observed in
heart rate, MPAP, SVI, RVEDVI and both
LV and RV ejection fractions. These differences remained confirmed after VE, excepted heart rate. VE induces significant within
groups differences in almost all the hemodynamic parameters (excepted RV ejection
fraction and E/A VTI in both groups). After VE, 24 patients (14 in the group with
RV ejection fraction ≥0.3 and 10 in the other) demonstrated a SV increase >20% and
were considered as responders.
Differences between responders and non
responders with respect to the possible predictors are reported in Table 2 for the overall population. only the Δ ABV was signifi-
table 1 - Effects of volume expansion on hemodynamic parameters in the two groups.
rV ejection fraction ≥0.3
(n=41)
rV ejection fraction
<0.3 (n=24)
before/after VE
before/after VE
Heart rate (beats/min)
73±16 / 71±18
84±18* / 79±17
Mean arterial pressure (mmHg)
77±13 / 83±11
79±10 / 86±12
9±3 / 11±3
10±4 / 12±3
Mean pulmonary artery pressure (mmHg)
17±3 / 21±4
20±5* / 24±5*
PAoP (mmHg)
12±3 / 14±4
13±4 / 16±4
2.4±0.6 / 2.7±0.7
2.1±0.7 / 2.5±0.6
Variable
Right atrial pressure (mmHg)
Cardiac index (L/min/m )
2
34±8 / 39±10
24±7* / 29±9*
LV ejection fraction
Stroke volume index (ml/m )
0.48±0.14 / 0.51±0.13
0.38±0.13* / 0.41±0.13
RVEDAI (cm2/m2)
8.5±2 / 10±2
9±3 / 10±3
0.4±0.1 / 0.4±0.1
0.24±0.05* / 0.26±0.08*
2
RV ejection fraction
LVEDAI (cm /m )
10±3 / 12±3
11±3 / 12±3
RVEDVI (ml/m2)
87±20 / 98±22
101±25* / 114±34*
2
2
14±7 / 10±4
13±8 / 8±4
E/A VTI
Δ ABV (%)
1.2±0.5 / 1.4±0.6
1.3±0.7 / 1.4±0.6
IVRT (msec)
101±30 / 96±25
104±27 / 87±24
1.6±0.24 / 1.9±0.32
1.7±0.25 / 1.9±0.27
ITBV (L) (n=18)
ABV = aortic blood velocity; E/A VTI = ratio between E and A waves velocity time integrals; IVRT = isovolemic relaxation
time; ITBV = intra-thoracic blood volume; LV = left ventricle; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; PAoP
= pulmonary artery occlusion pressure; RV = right ventricle; RVAI: right ventricular end diastolic area index; RVEDVI =
right ventricular end diastolic volume index; VE = volume expansion. * = significantly different between groups.
table 2 - Hemodynamic variables before volume expansion and fluid responsiveness in the overall population.
Variable
non responders
(n=41)
responders (n=24)
p
RAP (mmHg)
9±3
9±4
0.86
PAoP (mmHg)
12±4
12±3
0.56
LVEDAI (cm2/m2)
11±3
9±3
0.1
RVEDVI (ml/m )
95±22
87±24
0.22
Δ ABV (%)
12±6
17±8
0.002
E/A VTI
1.2±0.6
1.3±0.6
0.97
IVRT (msec)
102±28
102±31
0.97
ITBV (L)
1.8±0.35
1.7±0.27
0.067
2
25
time; ITBV = intra-thoracic blood volume; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; PAoP = pulmonary artery
occlusion pressure; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index.
table 3 - Hemodynamic variables before volume expansion and fluid responsiveness in the two groups.
right ventricle ejection fraction ≥0.3, n=41
Variable
non responders (n=27)
responders (n=14)
p
RAP (mmHg)
9±3
9±3
n.s.
MPAP (mmHg)
17±3
18±3
n.s.
12±3
11±3
n.s.
LVEDAI (cm /m )
11±3
8±3
0.035
RVEDVI (ml/m )
92±18
76±19
0.014
11±6
20±5
0.001
E/A VTI
1.2±0.4
1.2±0.7
n.s.
IVRT (msec)
99±28
106±37
n.s.
PAoP (mmHg)
2
2
2
Δ ABV (%)
right ventricle ejection fraction <0.3, n=24
non responders (n=14)
responders (n=10)
p
RAP (mmHg)
Variable
10±3
9±4
n.s.
MPAP (mmHg)
22±5
17±4
0.039
PAoP (mmHg)
13±4
12±4
n.s.
LVEDAI (cm2/m2)
11±2
11±4
n.s.
RVEDVI (ml/m2)
100±27
103±23
n.s.
13±6
14±10
n.s.
E/A VTI
1.3±0.8
1.4±0.5
n.s.
IVRT (msec)
107±28
97±24
n.s.
Δ ABV (%)
time; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; MPAP = mean pulmonary artery pressure; n.s.= not significant;
PAoP = pulmonary artery occlusion pressure; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index.
M. Ranucci, et al.
cantly different between responders and
non responders at the statistical analysis
(Student’s t test for unpaired data).
A RoC curve was used to define the area
under the curve for Δ ABV as predictor of
fluid responsiveness. The value was 0.71
(c.l. 95% 0.56-0.87); a cut-off value of 13%
Δ ABV was identified, with a sensitivity of
70 % and a specificity of 72%.
In Table 3 the differences between responders and non responders have been analyzed
in the two groups. ITBV values have been
omitted, due to the small amount of data in
each class.
In the group of patients with a RV ejection fraction ≥0.3 we could identify three
fluid responsiveness predictors: LVEDAI,
RVEDVI, and Δ ABV. In the group of patients with a RV ejection fraction <0.3,
only the MPAP was significantly associated
to fluid responsiveness.
The variables being significantly different
between responders and non responders
in the two groups were analyzed with a receiver operating characteristic (RoC) curve
analysis (Figure 1 and Figure 2) to detect
1,00
0,75
Sensitivity
26
0,50
0,25
0,00
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1 - Specificity
LVeDAI
RVeDVI
DAoVeLRo
figure 1 - Receiver Operating Characteristics
(ROC) analysis for patients with a RV ejection
fraction ≥ 0.3. Predictors: RVEDVI, Δ ABV,
LVEDAI.
the area under the curve and adequate cutoff values for sensitivity and specificity.
The final model including the predictors
table 4 - Predictors for fluid responsiveness in the two groups.
rV and lV function
predictors of fluid
responsiveness
Area under the curve
(c.i. 95%)
cut-off values
RV ejection fraction
<0.3
MPAP
0.8 (0.61-0.99)
18 mmHg
Sensitivity 70%
Specificity 86%
RV ejection fraction ≥0.3
LVEDAI
0.71 (0.54-0.88)
9 cm2/m2
Sensitivity 70%
Specificity 70%
Δ ABV
0.88 ( 0.75-0.99)
15%
Sensitivity 82%
Specificity 85%
RVEDVI
0.72 (0.55-0.89)
80 ml/m2
Sensitivity 62%
Specificity 70%
ABV = aortic blood velocity; c.l. = confidence limits; IVRT = isovolemic relaxation time; LV= left ventricle; LVEDAI =
left ventricular end diastolic area index; MPAP = mean pulmonary arterial pressure; RV= right ventricle; RVEDVI = right
ventricular end diastolic volume index.
1,00
Sensitivity
0,75
0,50
0,25
0,00
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1 - Specificity
figure 2 - Receiver Operating Characteristics
(ROC) analysis for patients with a RV ejection
fraction < 0.3. Predictor: MPAP.
of fluid responsiveness at different right
ventricular ejection fractions is reported in
table 4.
diScuSSion
The experimental design of this study,
which includes the measurement of many
hemodynamic parameters, is time and expertise demanding; moreover, the need for
enrolling an adequate number of patients
for each class of right and left ejection fraction, induced us to establish a multicenter
trial. As a result, the final patients population (n=65) is the wider series until now
investigated in this kind of studies.
Looking at the overall population, only the
dynamic indicator Δ ABV is a predictor of
fluid responsiveness, with a cut-off value of
13%. This indicator was already identified
as a predictor for fluid responsiveness in a
recent study (6) dealing with patients in
septic shock, with a cut-off value of 12%.
our results seem to confirm this observation, and the role of dynamic preload indicators as major determinants of fluid
responsiveness. We did not measure other
similar dynamic variables (pulse pressure
variations, systolic pressure variations) but
there is a general agreement about their
high sensitivity and specificity (1, 3, 7).
The most relevant finding, in our study, is
the failure of many traditional fluid responsiveness indicators whenever the RV ejection fraction is <0.3. There is little information in literature about RV function and
fluid responsiveness; however, since the VE
is exerted on the right side of the circulation, at least two right-sided factors should
be considered: the venous bed compliance
and the RV contractility. The fluids infused
may become part of the venous blood (unrecruitable volume) or directly contribute
to the right and left heart chambers filling
(recruitable volume) depending on the right
ventricular contractility.
We are aware that RV ejection fraction, being dependent on the afterload, is not a reliable measure of contractility, but can be
considered, in clinical terms, an index of RV
systolic function. our results demonstrate
that whenever the RV ejection fraction is
severely depressed, the only predictor of
fluid responsiveness is the MPAP, while the
traditional left-sided indicators (LVEDAI
and Δ ABV) loose clinical utility. In other
terms, RV dysfunction splits the concept
of fluid responsiveness from the concept of
LV preload: even if the second is low, the
patient could be fluid unresponsive (15).
This clinical condition is acutely present in
right ventricular infarction, when the RV
appears dilated and hypocontractile, the LV
empty and hyperkinetic, and the dynamic
indicators of preload are suggestive for an
hypovolemic state.
Patients with a RV ejection fraction ≥0.3
demonstrated three predictors of fluid re-
27
M. Ranucci, et al.
28
sponsiveness: Δ ABV, RVEDVI, and LVEDAI. The cut-off forΔ ABV was settled at
15%, again consistently with the already
available information.
RVEDVI is a significant predictor of fluid
responsiveness with a cut-off value settled
at 80 ml/m2. There is not a general agreement about the role of RVEDVI in predicting
fluid responsiveness. Some concerns have
been raised about the precision of the algorythm for RV ejection fraction assessment
in case of tricuspid regurgitation (16): thermodilution underestimates actual ejection
fraction in a direct linear relationship to the
degree of tricuspid valve regurgitation. Due
to these concerns, tricuspid regurgitation
was carefully estimated with the TEE color
doppler, and no patient was enrolled in case
of tricuspid regurgitation more than trivial
during the experimental procedure.
Diebel and associates (13) found a correlation between fluid responders and RVEDVI,
identifying a predictive cut-off value for being a responder of less than 90 ml/m2. Conversely, Wagner and Leatherman (2) failed
to confirm the predictive role of RVEDVI in
terms of fluid responsiveness. It should however be considered that the series of Wagner
and Leatherman had a RV ejection fraction
of 0.31±0.1, therefore including many patients below the critical level of 0.30, which
in our study too excludes RVEDVI as a fluid
responsiveness predictor.
LVEDAI is confirmed as fluid responsiveness predictors in patients with acceptable
RV function, with a cut-off of 9 cm2/m2 was
identified. This value is consistent with the
data from Tousignant and associates (5)
and Swenson and associates (17).
We are aware of some limitations of our
study: the grouping variable (RV ejection
fraction) is not a direct index of RV contractility; the choice of a RV ejection fraction of
0.3 for splitting the groups is based on the
clinical practice and that can be matter of
discussion; finally the two groups are dif-
ferent not only with respect to the grouping
variable, but even in terms of LV ejection
fraction. This is almost inevitable, since RV
dysfunction is often linked to LV dysfunction, and finding out a consistent group
of “pure” RV dysfunction would require a
cohort of patients larger than the one presently studied.
In a recent review article (7) Michard and
Teboul emphasized the lack of value of
ventricular preload indicators (RAP, PAoP,
RVEDVI, LVEDAI) as predictors of fluid responsiveness in critically ill patients, while
confirmed the importance of dynamic indices. In our series, we can confirm that in
unselected patients the dynamic index (Δ
ABV) is the most reliable predictor of fluid
responsiveness.
However, expecially in cardiac surgical patients, the clinical scenario is more complex, involving the ability of RV to recruit
the fluid volume (RV systolic function)
and the ability of LV to accept that volume
(LV diastolic function). on the basis of our
data, we can conclude that whenever the
RV systolic function is poor, no left-sided
predictors of fluid responsiveness can be
identified.
ACKNOwLEDGMENTS
we are indebted to G. Isgrò, MR. Piccirillo, V. De
Santis, F. Cislaghi, A. Cialfi, Al-Zubaidi Abubaker,
C. Marusceac.
This study was supported, in part, by a Research
Grant from Edwards LifeSciences Italy.
rEfErEncES
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29
proceedings
in Intensive Care
originAl ArticlE
30
institutional response to fdA warning
on aprotinin and impact on outcomes
M. Swaminathan1, M. Stuart3, G.C. Hughes3, J. Jaggers3, S.E. Hill1, C.A. Milano1,
E. Bennett-Guerrero1, M. Stafford-Smith1
Division of Cardiothoracic Anesthesiology and Critical Care Medicine,
Department of Anesthesiology. Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA
2
Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA
3
Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA
1
AbStrAct
introduction - new evidence of potential risks of aprotinin in 2006 generated public concern about a previously approved drug that was routinely used. In response, we assembled a team of experts within the institution to form guidelines for the appropriate use of aprotinin in cardiac surgery. We report the basis for the
guidelines, their implementation, follow-up and resulting patterns of change in aprotinin use.
methods - We proposed a three-tier system for aprotinin use, according to risk of bleeding and transfusion,
and evidence of benefit of aprotinin. Specific recommendations were made with regard to discussion with the
patient and documentation regarding aprotinin use and options for patients who refuse the drug. Guidelines
were disseminated and accessible on all anesthesia workstations. Aprotinin use was compared before and after
institution of guidelines in equivalent categories.
results - Aprotinin was used in 58.5% (469/802) of cases from March 2005 to January 2006. following
institution of guidelines from March 2006 to January 2007, aprotinin was used in 19.7% (151/767) cases representing a 67.8% reduction in usage. In the subset of groups with large reductions in aprotinin use (pre- 82%,
n=239; post-guidelines 17%, n=241) there was a significant decrease in acute kidney injury (%ΔCr 43.8 vs.
31.7%, p=0.05).
conclusion - In response to new data and regulatory guidelines, we formulated guidelines based on expert
review of data. We reduced aprotinin use, but more importantly, introduced an evidence-based approach to the
use of aprotinin, consistent with regulatory guidelines. This model of guideline implementation can be useful
in similar scenarios.
Keywords: Aprotinin, Bleeding, Cardiac surgery, Anesthesia, Guidelines.
introduction
Clinical guidelines are useful tools for making clinical management more efficient,
and for assisting physicians in making decisions based on scientific data and expert
opinion (1, 2). However, whether these
guidelines result in actual improvement in
clinical care and outcomes is unclear. Wide
Madhav Swaminathan
Department of Anesthesiology
Duke University Medical Center
Box 3094, DUMC
Durham, nC 27710 - USA
variability in improvements after guideline implementation limits generalizability. A unique situation arises when a drug
in common clinical use is associated with
higher risk of morbidity and mortality and
a more efficient alternative does not exist.
Aprotinin, an unquestionably efficient antifibribolytic agent, commonly used in cardiac surgery was reported to be associated
with higher risk of short and long-term
mortality. While its efficacy as a hemostatic
agent was never doubted, its negative safety profile prompted new questions about its
continued use.
In early 2006, two studies on the risk of
institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes
aprotinin in cardiac surgery (3, 4) prompted the US food and Drug Administration
(fDA) to issue an advisory on its use.1
These publications generated significant
concern within the scientific community
and among the lay public about the risks
associated with a previously approved drug
that was routinely used in cardiac surgery.
In response to these concerns, and other
evidence suggesting its efficacy in specific
situations (5), we assembled a team of experts within the institution to create guidelines for the appropriate use of aprotinin
in cardiothoracic surgery. We report the
basis for creating these guidelines, as well
as the implementation and follow up process, patterns of change in use of aprotinin
in our institution, and resulting change in
outcomes, specifically acute kidney injury
(AKI) and postoperative bleeding.
mEthodS
Based on available evidence from randomized trials and observational studies on
aprotinin and other antifibrinolytics in a
variety of surgical settings, we proposed
a three-tiered system for using aprotinin
(Table 1). Category A included those surgeries in which patients are at high risk
of bleeding/transfusion, and available evidence indicated that the use of aprotinin is
beneficial in modifying that risk. Category
B included those surgeries associated with
a higher than normal risk of bleeding/
transfusion, and that aprotinin use may be
beneficial in reducing that risk. The guidelines stated that the decision to use aprotinin in these patients should be made on a
case-by-case basis taking into account the
potential benefits and risks of aprotinin
administration. Category C included those
http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/aprotinin.
htm. Accessed May 7, 2007.
1
cases where the risk of bleeding/transfusion was not higher than normal and that
available evidence did not definitively support the use of aprotinin. In addition, two
special patient categories were identified:
those that refuse transfusion of blood products, and those with re-exposure to aprotinin. for the first special category, aprotinin
use was considered beneficial in a setting
where treatment of bleeding was not an option, e.g. Jehovah’s Witness. Re-exposure
to aprotinin was not recommended if prior
exposure to the drug occurred within the
last six months.
Specific recommendations were made with
regard to discussion and documentation
with the patient regarding the use of aprotinin and options for patients who refuse the
drug. Emergent cases in which discussion
was not feasible required two team physicians to agree to the use of aprotinin with
documentation of reasons for its use.
Guidelines were circulated among all anesthesia, surgery and pharmacy staff, and
were posted on a special website accessible
on all automated anesthesia workstations
to enhance knowledge of the guidelines
and education on fDA concerns regarding
the drug.
The process was also approved by the institutional risk management and pharmacy
committees. Data was gathered with Duke
University Medical Center Institutional
Review Board approval on all cases where
aprotinin was used. Patients in whom aprotinin was used were categorized as noted in
the guidelines.
Aprotinin use was quantified in each risk
category. Sub-groups were made within
each risk category according to reduction
in aprotinin use. Comparisons were then
made between these subgroups with regard
to outcomes pre- and post-guideline implementation. In all cases that aprotinin was
not used, aminocaproic acid was the default
antifibrinolytic agent used.
31
M. Swaminathan, et al.
32
Table 1 - Guidelines for the use of aprotinin in cardiac surgery in our centre.
Category
Description
A
Surgeries in which patients are at high risk of bleeding/transfusion, and available evidence indicates that the use of aprotinin is beneficial in reducing that risk, and that its potential benefit
exceeds its potential risks. The use of aprotinin is encouraged for the following indications:
A1
Reoperative cardiac surgery involving repeat sternotomy. This will include all patients scheduled to undergo elective or emergent re-sternotomy for any cardiac operation involving cardiopulmonary bypass (CPB).
A2
All elective or emergent surgical procedures involving replacement of the thoracic aorta with
the use of partial or total CPB, with or without aortic valve surgery. Examples include aortic
dissection repair, total or hemi-aortic arch replacement; aortic root replacement (Bentall procedure); open thoracic or thoracoabdominal aortic aneurysm surgery with partial CPB support.
A3
Ventricular assist device placement involving primary or repeat sternotomy.
A4
Bilateral orthotopic lung transplantation with CPB.
A5
Pediatric Cardiac surgery: Neonatal open cardiac surgical repairs with CPB including but
not limited to: Norwood procedures, Aortic arch reconstruction, Arterial switch procedure,
truncus arteriosus repair.
B
Those surgeries where there is a higher than normal risk of bleeding/transfusion, and that
available evidence indicates that aprotinin use may be beneficial in reducing that risk. However, the indication for aprotinin will be based on individual cases, accompanying co-morbidities, or a combination of factors that increase the likelihood of perioperative bleeding.
The primary surgeon will evaluate the risk-benefit ratio of aprotinin versus another antifibrinolytic, such as aminocaproic acid (amicar), and discuss its use with the patient prior to
suggesting its use.
B1
Combined procedures such as coronary artery bypass graft (CABG) surgery with valve surgery
with primary sternotomy. Examples are primary CABG and mitral valve repair/replacement.
B2
Multiple valve procedures (involving three valves) or double valve surgery combined with
other procedure such as CABG surgery with primary sternotomy on CPB.
B3
Hepatic dysfunction, indicated by abnormal liver function laboratory tests.
B4
Active endocarditis.
B5
Any indication in Category A if the preoperative serum creatinine is greater than 1.4 mg/dL.
B6
Any cardiac surgical procedure involving CPB in patients with end stage renal disease (ESRD),
where the likelihood/risk of bleeding is higher than normal.
B7
Any emergent or elective cardiac surgical procedures with recent exposure (within last five
days) to anti-platelet agents, excluding aspirin. The use of aspirin alone is not an indication for
aprotinin use. This group of patients includes those likely receiving ADP inhibitors clopidogrel
(Plavix®), ticlopidine (Ticlid®); or glycoprotein IIb/IIIa inhibitors abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®), tirofiban (Aggrastat®).
B8
Pediatric Cardiac Surgery: Stage II and III single ventricle palliation if performed after six
months of initial Aprotinin exposure. Redo sternotomy procedures requiring CPB. Any complex aortic replacement procedure with CPB. Cases involving CPB in which blood conservation is mandatory i.e. Jehovah Witness.
C
Cases where the risk of bleeding/transfusion is not higher than normal and that available
evidence does not definitively support the use of aprotinin. Its use is discouraged in the following categories:
C1
All cardiothoracic surgical procedures not involving CPB.
C2
Port access surgical procedures.
C3
Isolated, primary CABG surgery involving the use of CPB.
→
Institutional response to FDA warning on aprotinin and impact on outcomes
C4
Isolated single or double valve surgery with primary sternotomy involving the use of CPB.
C5
Heart transplantation with primary sternotomy.
C6
Pediatric Cardiac Surgery: Aprotinin should be avoided in uncomplicated procedures in children over three months of age that are at low risk of having significant postoperative bleeding.
Examples include atrio-ventricular septal defect (AVSD) repair, tetralogy of Fallot (TOF) repair, atrial septal defect (ASD) repair, and non-CPB repairs.
Special Categories
D1
Patients that refuse transfusion of blood or blood products.
D2
Although these patients may be scheduled to undergo procedures where the risk of bleeding is
not higher than normal (e.g., category C surgical procedures), there is no available treatment
for bleeding, i.e., transfusion of blood or blood products is not an option. In these cases, all
necessary steps are taken to ensure maximum attention to hemostasis and reduction of perioperative bleeding. The use of aprotinin to reduce the risk of bleeding will be discussed with
the patient by the surgical team, including the Center for Blood Conservation, including the
risks and benefits of the use of aprotinin and other available alternatives.
D3
Patients with re-exposure to aprotinin.
Patients who have been exposed to aprotinin for a surgical procedure more than two weeks or
less than six months prior to the current procedure. An example includes patients scheduled
for heart transplantation with aprotinin exposure for LVAD implantation during the above
period. Re-exposure to aprotinin within two weeks is not considered to confer higher risk of
anaphylaxis, although aprotinin will be administered only if the attending surgeon believes
that the benefit of repeat administration of aprotinin exceeds the risk, and only after satisfactory exposure of the surgical field to allow immediate institution of CPB if necessary.
D3
Aprotinin dosage adjustment for special cases
Patients weighing less than 50 kgs will receive aprotinin (if indicated) at half the regular dose.
E
Discussion and consent for using aprotinin
E1
If aprotinin will be used for the surgery, the attending surgeon will discuss with the patient
that the potential benefit of aprotinin exceeds the potential risk and briefly document that
‘Aprotinin use was discussed’ with the patient in the preoperative note. This may be a part of
the note dictated in the surgical outpatient clinic or in the progress notes page of the inpatient
chart by the attending surgeon.
E2
Patients will have the option of refusing exposure to aprotinin in category A or B cases. This
will be documented in the chart and alternative antifibrinolytic therapies discussed and used.
E3
In emergent situations, when discussion with the patient or family regarding aprotinin use is
not feasible (for example, the intubated patient from an outside hospital), the surgical team
comprising the attending surgeon and anesthesiologist should jointly agree to use aprotinin
and document on the patient’s medical record that the benefits of aprotinin use outweigh its
risks to the patient. The note should reflect the emergent nature of the surgery and the fact
that discussion with the patient or family members was not feasible.
AKI was defined using peak postoperative
rise in serum creatinine relative to the preoperative baseline (%ΔCr). Mean %ΔCr
was compared before and after guideline
implementation with a simple t-test. A similar secondary analysis of subgroups with
smaller reductions in aprotinin use (<50%
patients) was also performed.
RESULTS
Aprotinin was used in 58.5% of all cardiac
surgery cases (469 of a total 802 patients)
before institution of guidelines from March
2005 to January 2006. Following guidelines
institution, aprotinin was used in 19.7%
of cases (151 out of 767 patients) from
33
34
figure 1 - Impact of
guidelines on aprotinin use.
500
450
469
pre guidelines
number of Cases
400
post guidelines
350
300
250
267
200
150
151
100
50
125
77
49
0
a
59
43
b
c
total
Category
March 2006 to January 2007, representing
a 67.8% reduction in usage. The greatest
reduction in use was noted for category C
indications (78%) followed by categories B
(66%) and A (36%) (Figure 1). Although
its use was discouraged for category C indications, aprotinin was used in some cases
after consideration of risks and benefits by
the operating team. The guidelines were
reviewed after one year following new evidence (6) and the revised fDA warning
on re-exposure anaphylaxis risk.2 An electronic method of documentation was introduced to track compliance with guidelines
and identify patients with previous exposure to aprotinin within the last 12 months
per the revised fDA warning.
In the subset of groups with large reductions in aprotinin use (pre-guideline usage =82%, n=239; post-guidelines usage=17%, n=241) there was a significant decrease in postoperative AKI (%ΔCr
43.8% vs. 31.7%, p=0.05; figure 2). In
the secondary analysis of sub-groups with
smaller reductions in aprotinin use (preguidelines usage =49%, n=562; posthttp://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/dec06.
htm#Trasylol. Accessed on May 7, 2007.
2
guidelines usage =23%, n=525) there was
a non-significant reduction in AKI (%ΔCr
34.2 vs. 32.8%, p=0.76). Chest tube drainage showed a statistically insignificant increase in the lower risk categories.
diScuSSion
our report highlights two issues: the response to a warning from a regulatory body,
and the clinical effect of this response. We
responded to new fDA warning regarding
aprotinin with generating internal guidelines, implementing and disseminating information, and measuring outcomes as a
result of this change in practice. This led to
a significant overall reduction in usage of
aprotinin with change in measured shortterm outcomes. With regard to these outcomes, specifically, AKI, in this retrospective study, there was a significant decline
in post-cardiac surgery AKI associated
with reduced aprotinin use (vs, aminocaproic acid). notably, this effect appeared
unrelated to bleeding risk group (Figure 2)
and was accompanied by greater chest tube
drainage but not red cell transfusion. While
the implementation of guidelines resulted
institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes
35
Acute kidney injury, chest tube drainage and transfusion for bleeding risk
categories where aprotinin use changed 50% or more (vs. aminocaproic acid)
pre-aprotinin guidelines
post-aprotinin guidelines
70
60
50
% ∆Cr 40
30
20
10
0
p=0.05
1200
70
60
50
40
% ∆Cr
30
20
10
0
1200
1110
1000
1000
800
Median
CtD (ml) 600
400
Median 900
CtD (ml)
800
200
700
0
600
5
5
4
4
Median
prBC
(units)
Median
prBC
(units)
3
2
3
2
1
1
0
0
n=239
n=241
high bleeding intermediate- intermediate- low bleeding
emergent
Risk
Risk
elective
n=33 n=47
n=87 n=66
n=26 n=32
n=93 n=96
figure 2 - Bleeding risk grouped into high, intermediate and low (corresponding to categories A, B
and C, respectively). The intermediate risk sub-group was further sub-divided according to emergent or
elective surgery. Abbreviations: %ΔCr = peak percent change in postoperative creatinine compared to
baseline; CTD = chest tube drainage; PRBCs = packed red blood cells.
in a change in outcomes, the overall effects
of reduction in aprotinin use on long-term
outcomes is still unclear. for instance, despite an increase in incidence of postoperative AKI in the higher bleeding risk groups,
the impact on mortality or long-term renal
outcomes remains unknown. In the higher
risk sub-groups, the increase in AKI with
no increase in chest tube drainage suggests
that aprotinin use is associated with higher
renal risk without the lower bleeding/transfusion benefit compared to aminocaproic
acid. However, conclusions to be drawn
from such a small dataset are limited, but
do not support a rationale that aprotinin
nephrotoxicity is offset by its hemostatic
advantage over aminocaproic acid in high
risk patients.
Wide variability in improvements in outcomes following implementation of clinical guidelines has been attributed to several reasons. Chief among them has been
variability in implementation of guidelines
themselves due to problems with dissemination of information, and/or lack of availability of resources to implement guide-
36
lines. Most often, efficient generation of
guidelines with acceptance by all invested
parties, comprehensive coverage of all clinical scenarios and dissemination of information have resulted in improvements in outcomes. In our report, we highlight most of
these factors that led to successful response
with measurable outcomes. Whether these
improved longer-term outcomes is under
continued investigation.
In summary, we report our institution’s
response to new data and fDA guidelines
regarding potential risks of aprotinin, and
the resulting change in outcomes as a result of this response. our institution responded with the swift creation of guidelines based on expert review of current
data, consensus among anesthesiologists,
surgeons, pharmacists and administrators,
and implementation of measurable tools to
track compliance with guidelines. Aprotinin use was reduced after implementation
of these guidelines, but more importantly,
an evidence-based approach to the use of
aprotinin was introduced, consistent with
regulatory warnings and public concern.
This resulted in a change in some shortterm adverse outcomes. While aprotinin
use is no longer recommended under any
clinical situation, we feel that this model of
guideline implementation can be useful in
similar scenarios with other drugs.
rEfErEncES
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through clinical guidelines. I: Developing scientifically valid guidelines. Qual Health Care 1993;
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JAMA 2007; 297: 471-479.
proceedings
in Intensive Care
originAl ArticlE
Anomalies and variant anatomy of
the aorta and the supra-aortic vessels:
additional challenges met by hybrid
procedures
F. Setacci, P. Sirignano, G. de Donato, E. Chisci, G. Galzerano, C. Setacci
Department of Surgery, Vascular and Endovascular Surgery Unit, University of Siena, Siena, Italy
AbStrAct
introduction - Endovascular or hybrid approach to the aortic arch aneurysms is nowadays an appealing
solution for selected patients. Aim of this retrospective study is to evaluate the technical and clinical success
recorded in complex anatomical settings of endografting.
methods - Between December 2004 and December 2008, 73 patients were treated with a stent-graft for
thoracic aorta aneurysms at our Vascular and Endovascular Surgery center, or in other Italian Centers by
our Vascular Surgeon as Proctor. The aortic arch was involved in 31 cases. four cases of bovine arch, three
aberrant right subclavian artery and one case of isolated origin of all the supra-aortic trunks (6 vessels) were
recorded. Technical success, procedural planning time and procedural time, stroke and paraplegia incidences
were analyzed in terms of difference between “normal” or “complex” arches.
results - Technical success was achieved in all cases. Complex anatomy of the arch and the supra-aortic trunks
increased the technical difficulty of endovascular exclusion of the aneurysm and required more often complex
debranching of the supra-aortic vessel necessary to obtain an adequate landing zone and to preserve the brain
and spinal cord perfusion. We observed one stroke in complex arches procedures and two strokes (one of them
fatal) in normal arch procedures. no cases of paraplegia were observed.
conclusions - In our experience complex anatomy of the arch did not represent a predictive factor in term of
peri-procedural major neurological adverse events.
Keywords: Vascular surgery, Aortic arch, Endovascular, Hybrid, Stroke.
introduction
Endovascular treatment of thoracic aorta
and aortic arch disease is an exciting frontier for catheter based stent-graft technology. Beyond the initial report by Volodos
et al. (1), the pioneering work by Dake et
al did the most to stimulate the evolutionary developments and growing interest that
have taken place over the past several years
(2-4).
francesco Setacci
Department of Surgery
Vascular and Endovascular Surgery Unit
University of Siena, Siena, Italy
Data are beginning to accumulate but much
remains unclear or unknown in terms of
procedural strategies, technical results and
early and mid-term outcome (5-7).
The technical challenges of stent graft deployment, such as proximity to the great
vessels and arch tortuosity, have been and
remain a focus of device engineering. More
recently, repair of aortic arch aneurysms
was accomplished using both ‘hybrid’ (open
and endovascular) and totally endovascular
techniques.
Lengthening the branchless descending
thoracic aorta is becoming an established
and accepted strategy for expanding the applicability of stent-graft repair. The aortic
37
F. Setacci, et al.
38
arch anatomy can play a significant role in
this specific procedure, and operators deal
with a variety of situations that sporadically challenge routine practice of vascular
surgeons. The final anatomical configuration of the aortic root is closely linked to
the embryological development of the aortic arch. The development of the aortic arch
may produce numerous variations.
Aortic arch anatomy can be classified as
Type I (all supra-aortic vessels originate at
the same level in a straight line), Type II
(innominate and left common carotid arteries originate below the left subclavian
artery) and Type III (all supra-aortic vessels originate below the straight line, the
angle between vessel origin and aortic arch
is acute).
figure 1 - A complex case.
Complex arch anatomy such as arch elongation, diffuse vessel’s calcification or anomalies of the origin of supra-aortic vessels
increases technical difficulties during aneurysms exclusion (Figure 1). Aortic arch
anomalies have been classified by various
systems (8, 9) some involving as many as
32 categories. There are five broad groups
of aortic arch anomalies relevant to the
vascular surgeons: double aortic arch, left
aortic arch, right aortic arch, cervical aortic
arch, carotid anomalies. The most common
anomaly is an aberrant right subclavian artery, sometimes referred to as a ‘ring’, which
is present in 0.5% of individuals. The right
common carotid artery and subclavian artery may, also, arise directly from the aortic
arch, with the absence of a brachiocephalic
trunk.
Common carotid agenesis is rare. one frequent anomaly is the independent origin
of the left vertebral artery directly from the
aortic arch. Another common anatomical
situation (approximately 10% of cases) is
the so-called “bovine-arch” where the left
common carotid artery takes origin from
the brachiocephalic trunk. This is a clear
disadvantage during carotid stenting, but
may represent an advantage during thoracic
endovascular aneurysms repair (TEVAR).
Edward describes three main types of rightsided aortic arch (10): type I, with mirrorimage branching of the major arteries; type
II, with an aberrant subclavian artery; and
type III, with isolation of the subclavian
artery (where the subclavian artery is connected to the pulmonary artery through
the ductus arteriosus). Ductus arteriosus
may be on the left, on the right, or bilateral.
Type I represents 59% of all right aortic
arches, type II 39.5%, and type III 0.8%.
In adulthood, symptoms are more often the
result of early atherosclerotic changes of
the anomalous vessels, dissection, or aneurysmal dilatation with the compression of
surrounding structures.
Anomalies and variant anatomy of the aorta and the supra-aortic vessels
obtain an adequate landing zone and to preserve the brain and spinal cord perfusion
(Figure 2).
Aim of these retrospective study was to
evaluated if complex arch anatomy or variant of supra-aortic trunks can increase the
difficulty and the adverse events rate in
case of hybrid exclusion of aortic arch aneurysms.
mAtEriAl And mEthodS
figure 2 - Schematic reconstruction of a total
arch debranching.
All these situations could increase the technical difficulty of endovascular exclusion of
the aneurysm and make complex debranching of the supra-aortic vessel necessary to
Between December 2004 and December
2008, 73 patients were treated with a stentgraft for thoracic aorta aneurysms at our
Vascular and Endovascular Surgery center,
or in other Italian Center by our Vascular
Surgeon as Proctor. The aortic arch was
involved in 31 cases. Exlusion criteria was
represented by emergency procedures.
This study included only the second phase
of our experience (at the end of our learning curve, started in January 2001).
our indications for treatment included the
presence of maximum diameter >5,5 cm,
or more than twice the diameter of an adjacent nonaneurysmal segment of the thoracic aorta, or documented sac growth of >0,5
cm over a recent 6 months period.
table 1 - Preoperative characteristics.
normal Arch
(23 patients)
complex Arch
(8 patients)
p
Age, year
73 (66-79)
76 (65.5-83.75)
0.6
Sex (male)
19 (83%)
7 (87%)
0.7
Tobacco use
13 (57%)
5 (62%)
0.8
Diabetes
7 (30%)
3 (37%)
0.7
Hypertensionw
18 (78%)
6 (75%)
0.3
Pulmunary Disease
14 (61%)
3 (38%)
0.3
Renal Disease
4 (17%)
1 (13%)
0.7
Cardiac Disease
12 (52%)
5 (62%)
0.02
Cerebrovascular Disease
4 (17%)
2 (25%)
0.6
Previus abdominal aortic aneuris repair
5 (22%)
3 (37%)
0.4
39
F. Setacci, et al.
40
Data were collected as described in Table 1.
Demographic variables, clinical data, intraoperative and follow-up data were collected
by the operative team in a dedicated computed database. Written informed consent
for intervention and study protocol was obtained from all patients after ethical committee approval.
TEVAR procedures, in both group, were
performed in the operating theatre under
general anaesthesia by skilled vascular surgeons. TEVAR were carried out using selfexpandable stents-grafts (Valiant, Medtronic Inc, Santa Rosa, CA, USA and Gore Excluder TAG, WL Gore and Ass., flagstaff,
Az, USA).
Endovascular exclusion of the aneurysm
and supra-aortic vessels debranching were
performed in a single stage in all cases of
both group.
Before treatment, all patients underwent
cerebral computed tomography (CT) scan
and careful neurological examination performed by an independent board-certified
neurologist. Within 24 hours after the
procedure and at the 30-day follow-up,
patients with new neurological events underwent another neurological examination
performed by the same neurologist. In patients with documented neurological complications we performed a post-procedural
cerebral CT.
All patients were treated with acetyl-salicylic acid (ASA) at a mean dosage of 125
mg/die at least 4-5 days before hospital admission for TEVAR.
Graft oversizing 15-20% was based on preoperative CT scans; intraprocedural aortography was performed in all patients.
All the procedures were performed using
a portable digital C-arm image intensifier
(oEC 9800, Healthcare Inc., Mississauga,
on, USA). The contrast agent used was
Iodixanolo (Visipaque, 550mg/ml, Healthcare Inc., Mississauga, on, USA) and the
mean volume given during procedure was
148 ±62 ml. Cerebrospinal fluid drainage
was selectively used in patients with prior
abdominal aortic aneurysm repair.
The common femoral artery was used as the
access site in 29 cases (91%); two patients
(9%) had the device inserted through the
common iliac artery. During the procedure
weight-adjusted (70 U/kg) heparin was
administered and repeated as necessary to
maintain an activated clotting time of 225
to 250 seconds throughout the procedure.
Total aortic debranching was performed
in all cases of “zone 0” and in two case of
zone “zone 1”. Left subclavian artery was
always reimplanted in “zone 2”. All cases of
compleax arches group underwent to total
aortic arch debranching.
The decision to change “zone 1” in “zone
0” was due to the necessity to obtain an adequate landing zone, almost 2,5cm, to avoid
proximal endoleak, as reported by others
Authors (11). Technical success, procedural planning time, stroke and paraplegia
incidences were analyzed in terms of difference between two groups of patient with
“normal” (23 patients) or “complex” (8 patients) arches.
Data are expressed as mean ± standard deviation for the continuous variables or as
percentage for the discrete variables. All
comparisons between groups were calculated with t Student test or Chi-square test.
A p value <0.05 was considered statistically significant. All the analyses were performed using SPSS software.
rESultS
Endovascular stent positioning and deployment was technically successful in all cases,
with no surgical conversion.
out of 31 aortic arch cases, 23 had “classic”
aortic arch anatomies and eighthad ana-
figure 3 - Intraoperative picture the emergent
iliaco-femoral by-pass reported in the text.
tomic variants: four cases of bovine arch,
three aberrant right subclavian artery and
one case of isolated origin of all the supraaortic trunks (6 vessels).
According to Ishimaru (12) limited to “normal” aortic arch, aortic “zone 0” was involved in four cases, “zone 1” in three cases
and “zone 2” in 16 cases. Mean aneurysm
diameter was 64±8 mm.
Demographics and clinical features (Ta-
ble 1), were similar (p>0.05) in the two
groups
The 30 days mortality rate was 4,3% (1 out
of 23) in the normal arch group and 12,5%
(1 out of eigh) in the complex arch group.
one patient in the normal arch group had
an iliac artery rupture during removal of
the delivery system (Valiant, Medtronic
Inc, Santa Rosa, CA, USA): an in situ stiff
guide-wire permitted to treat the patient
with endovascular clamping by an aortic
occlusion balloon (Reliant, Medtronic Inc,
Santa Rosa, CA, USA) and an iliac-femoral
by-pass by a synthetic prosthesis (Figure
3).
Peri-operative major complications occurred in four patients (17%) in the normal arch group and in two patients (25%)
in the complex arch group (Table 2).
no cases of paraplegia or paraparesis were
recorded. Length of follow-up ranged from
1 to 48 months, with a mean time of 8,3
months. no patient died during followup period. no cases of proximal endoleak
were recorded; 2 patient in the normal arch
group (8,7%) and one in the complex arch
group (12,5%) had a distal endoleak, due
to distal neck dilatation. In all cases the
endoleak was sealed by implanting an additional stent-graft; these additional procedures were performed always with cerebrospinal fluid drainage.
table 2 - Results in the different aortic arch anatomies.
normal Arch
(23 patients)
complex Arch
(8 patients)
p
Proximal Endoleak
0
0
-
Aneurysm Related Death
0
0
-
1 (4,3%)
1 (12,5%)
0.4
0
0
-
Stroke
2 (8,6%)
1 (12,5%)
0.8
Renal failure
30 Days Mortality
Paraparesis/Paraplegia
2 (8,6%)
1 (12,5%)
0.8
Intensive care unit stay
3 (2-3)
3 (2.25-3)
0.3
Length hospital stay
9 (8-10)
8.5 (8-10.75)
0.8
41
F. Setacci, et al.
42
diScuSSion
We reported the data of 31 consecutive patients treated with a stent-graft for elective
aortic arch aneurisms over a four years period by experienced vascular surgeouns. We
recorded few complications without differences between the 23 patients with normal
arch and those eight patients with complex
arch anatomy.
Endovascular treatment represents an exciting new treatment option for many patients
with life-threatening thoracic aortic lesions
for whom standard surgical reconstruction
carries significant or prohibitive risks.
Technical approaches and overall strategies
evolved considerably in the recent past.
numerous reports described the use of
these technique for a variety of conditions including degenerative aneurysms,
pseudoaneurysms (post-surgical and posttraumatic), aortic transection and Type B
dissection, penetrating aortic ulcers and
aorto-esophageal and aorto-bronchial fistula (13, 14).
no case of spinal cord ischemia was recorded in this series. This lack of spinal cord
ischemic events during TEVAR seems to
correspond to the theory that neurological
complications after thoracic open surgery
are more closely related to the aortic crossclamping time, hypoperfusion during circulatory arrest and cardiopulmonary by-pass
(15, 16). However, spinal cord ischemia
is a real problem in this kind of intervention, as previous published by other authors (17,18). Risk factors for this dreaded
complication include peri-procedural hypotension, previous or concomitant aortic
abdominal aneurysm (AAA) repair and extending endograft coverage of the descending aorta. Some reports demonstrated that
cerebro spinal fluid drainage prevent spinal
cord ischemia during thoracic AAA open
repair (19) and during TEVAR (20, 21).
According with these reports, we main-
tained cerebro spinal fluid drainage intraoperativley and 2-3 days post-operatively in
all patient at risk.
Cerebral ischemia and stroke have also been
reported as a complication of TEVAR in
the present case series two patients (8,6%)
in the normal arch group and one (12,5%)
in the complex arch groupsuffered such
events. They were likely caused by embolic phenomena from manipulation of the
aortic arch during advancement of guidewire and deployment manoeuvres. optimal
interventional skills and gentle technical
execution are paramount requirements for
the safe conduct of these procedures.
Despite improved results of open repair of
the aortic arch with the aid of selective antegrade cerebral perfusion, complications
remain high. Reports of total endovascular
treatment of aortic arch with branched stent
graft are limited to a few cases with unreported midterm results (22, 23). Different
case reports have demonstrated the technical feasibility of complete or partial rerouting of the supraortic branches associated
with endovascular treatment of aortic arch
pathology, but only a few studies including
more than ten cases have been published
(24, 25). Complete rerouting of the aortic
arch is reported in the literature (25-28) but
only Bergeron et al. (29) presented a series
of more than ten cases. Transposition of
supra-aortic trunks, even in abnormal arch
anatomies, is a well tolerated procedure in
patients with severe comorbidities and allows to treat a large number of cases.
Management of the left subclavian artery
arising from “zone 2” remains a debated
issue (7,30). In our practice we revascularized the left subclavian artery in all cases,
because other authors (31) observed several complications related to left subclavian
artery occlusion.
Limitation. no randomization or casematching was performed in this cohort of
patients and
Complex anatomy of the arch and the supra-aortic trunks increased the technical
difficulty of endovascular exclusion of the
aneurysm and, required complex debranching of the supra-aortic vessel necessary to
obtain an adequate landing zone and to
preserve the brain and spinal cord perfusion. In our experience of 31 consecutive
patients treated with a stent-graft for elective aortic arch aneurisms over a four years
period by experienced vascular surgeouns,
complex anatomy did not represent a predictive factor in term of peri-procedural
major adverse events.
rEfErEncES
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proceedings
in Intensive Care
originAl ArticlE
management of thoracoabdominal
aortic aneurysms
R. Chiesa1, E. Civilini1, G. Melissano1, D. Logaldo1, F.M. Calliari1, L. Bertoglio1,
A. Carozzo2, R. Mennella2
1
1
Department of vascular surgery;
Cardiovascular Anesthesia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
AbStrAct
Conventional treatment of thoracoabdominal aortic aneurysms (TAAAs) consists of graft replacement with
reattachment of the main aortic branches. over the past 20 years a multimodal approach has gradually evolved
to reduce the trauma of surgery by maximizing organ protection, allowing experienced surgical Centers to have
better outcomes than previously reported. However, mortality and morbidity associated to TAAA open repair
remain significant. Hybrid repair, consisting of open aortic debranching and revascularization followed by
endovascular exclusion of the aneurysm, may extend the indications of TAAA repair to high-risk patients that
cannot benefit from surgery, however results are still under evaluation. Aim of this paper is to illustrate the
management and results of thoracoabdominal aortic aneurysms surgery with open techniques of organ protection and hybrid approach in our Center.
Keywords: Thoracoabdominal aortic aneurysms, Vascular surgery, Surgery, Anesthesia.
introduction
A thoracoabdominal aortic aneurysm
(TAAA) is characterized by enlargement of
the aortic segment at the diaphragmatic crura and extends for variable distance proximally and/or distally from this point (1).
Historically, open surgical repair of TAAAs
has involved greater operative risk than repairs of aneurysms in other aortic segments.
The main sources of morbidity during operative repair of TAAAs are multiorgan
failure, paraplegia and respiratory, cardiac
or renal complications. Experienced surgical Centers now report lower mortality and
morbidity rates for TAAA repair than they
once did, largely because of the use of ad-
Prof. Roberto Chiesa
Chair of Vascular Surgery
“Vita-Salute” University
Scientific Institute H. San Raffaele
Via olgettina, 60 - 20132 Milan, Italy
juncts to prevent end-organ ischemia (2).
The recent introduction of endovascular
techniques may extend the indications of
TAAA repair to high-risk patients, whose
only alternative is now represented by the
best medical therapy.
opEn rEpAir
Conventional treatment of TAAAs consists
of graft replacement with reattachment of
the main aortic branches. A multimodal
approach is currently used to reduce the
trauma of surgery by maximizing organ
protection. The surgical technique used, as
the extension of the aneurysm, has a significant impact on the outcome of the procedure.
Thoracoabdominal incision and aortic
exposure
The patient is positioned with a beanbag
in right lateral decubitus (shoulders 60°,
45
R. Chiesa, et al.
46
pelvis 30°). The upper portion of the thoracoabdominal incision is made through
the 6th intercostal space; anterolaterally,
the incision curves gently as it crosses the
costal margin, reducing the risk of tissue
necrosis. The pleural space is entered after single right-lung ventilation is initiated
(Figure 1).
Paralysis of the left hemidiaphragm by its
radial division to the aortic hiatus would
contribute significantly to postoperative respiratory failure (3), hence after thoracoabdominal incision, a circumferential section
of the diaphragm is routinely carried out,
sparing the phrenic center. Under favorable
anatomic conditions, a limited phrenotomy
is carried out to preserve the tendinous center of the diaphragm; this has been shown
to reduce respiratory weaning time (4).
The upper abdominal aortic segment is exposed via a transperitoneal approach; the
retroperitoneum is entered lateral to the left
colon, and medial visceral rotation is performed so that the left colon, the spleen and
the left kidney can be retracted anteriorly
and to the right. Transperitoneal approach
allows direct view of the abdominal organs
to evaluate the efficacy of revascularization
at the end of aortic repair.
Left Heart bypass (LHb)
Cross-clamping of the descending thoracic
aorta leads to several hemodynamic disturbances, including severe afterload increase
and organ ischemia. The rationale of LHB
is providing flow to the spinal cord, viscera
and kidneys during the aortic cross-clamp
period together with the reduction of proximal hypertension and afterload to the heart
(5). In preparation for LHB and aortic
clamping, intravenous heparin (1 mg/kg) is
administered with a target ACT (Activated
Clotting Time) of 220-270 seconds.
Proximal descending thoracic aorta, left
atrium or pulmonary vein are usually cannulated for arterial blood drain that is reinfused through a centrifugal pump (Biomedicus) into the subdiafragmatic aorta
or the common left femoral artery. flow is
initially low (500 mL/min) to avoid retrograde embolization and then increased after aortic clamping to a mean distal aortic
pressure of about 70 mmHg, a value that
is usually achieved using a flow between
1500 and 2500 mL/min. A “Y” bifurcation
is connected to the circuit and is provided
with two occlusion/perfusion catheters for
selective perfusion of visceral vessels (Figure 2).
figure 1 - Type II thoracoabdominal aortic
aneurysm exposure through thoraco-phrenolaparotomy.
figure 2 - Left heart bypass and renal perfusion
catheters.
management of thoracoabdominal aortic aneurysms
47
figure 3 - Transection of the thoracic aorta and end-to-end anastomosis. Ligature of segmental
arteries is also shown.
Aortic repair
once the proximal aspect of the TAAA is
isolated between clamps the descending thoracic aorta is transected and separated from
the esophagus (Figure 3). The proximal end
of the graft is sutured to the descending thoracic aorta using a 2/0 monofilament polypropylene suture in a running fashion. The
anastomosis is reinforced with felt pledgets.
The clamp is then removed and reapplied
onto the abdominal aorta above the celiac
axis (sequential cross-clamping).
Reimplantation of intercostal arteries to the
aortic graft plays a critical role in spinal cord
protection (6). Critical patent segmental
arteries from T7 to L2 are selectively reat-
tached to the graft by means of aortic patch
or graft interposition. These arteries can be
temporarily occluded with Pruitt catheters
to avoid blood steal phenomenon.
The distal clamp is moved onto the distal
abdominal aorta below the renal arteries
and the upper abdominal aortic aneurysm is
opened. Visceral hematic perfusion is then
maintained by the pump with occlusion/
perfusion catheters (9 fr) inserted selectively into the celiac trunk and the superior
mesenteric artery (400 mL/min). Selective
perfusion of renal arteries is performed
with a cold crystalloid solution (Ringer 4°C
+ mannitol 18% 70 mL, 6-methylprednisolone 500 mg in 500 mL) (7).
figure 4 - Type II TAAA repair: aortic graft
replacement and visceral vessels reattachment
by means of Carrel patch (left) and Coselli
thoracoabdominal graft (above).
R. Chiesa, et al.
incorporated in a beveled distal anastomosis.
48
hybrid rEpAir
figure 5 - The Vascutek Triplex™ graft consists
of three layers: an inner polyester graft, an outer
ePTFE layer and a central layer of elastomeric
membrane.
for visceral arteries reimplantation, a side
cut is tailored in the graft and the celiac
trunk, superior mesenteric artery and renal
arteries are reattached by means of a Carrel
patch. This technique has been performed
in 82.3% of the patients in our series.
In 33.1% of the cases treated by Carrel
patch the left renal artery has been separately reattached to the graft in a direct
fashion or by graft interposition. When
the relative distance of the visceral arteries
would have required a large Carrel patch,
a branched graft can be successfully used
(Vascutek gelweave – Coselli thoracoabdominal graft™) (Figure 4). This prosthesis
allows single vessel reattachment, reducing
the risk of recurrent aortic patch aneurysm.
In our series the Coselli branched graft has
been used in 10.5% of cases.
The Vascutek Triplex™ graft is a new vascular prosthesis and consists of three layers: an inner polyester graft, an outer ePTfE layer and a central layer of elastomeric
membrane (Figure 5). In our preliminary
experience with this graft we found good
handling and tailoring performances and
actually a reduced bleeding from the suture
lines.
finally, an end-to-end anastomosis with
the distal aorta is performed. In some cases
(TAAA type I) the visceral arteries can be
Endovascular procedures may be an appealing less invasive approach to the thoracoabdominal aorta, however, the involvement
of the visceral segment of the aorta represents a major challenge for TAAA stentgraft repair.
Although total endovascular treatment
with branched stent-graft (8) has made it
technically feasible to preserve visceral perfusion, the cost-efficacy and durability of
these pioneering techniques are yet to be
fully assessed.
Hybrid TAAA repair was first introduced
by Quiñones-Baldrich in 1999 (9) and
mainly consists of open aortic debranching
and revascularization followed by endovascular exclusion of the aneurysm.
The inflow site for visceral grafts is a healthy
artery, usually the infrarenal aorta, the iliac arteries or an infrarenal graft. Visceral
and renal arteries are then ligated at the
origin to avoid back-flow in the aneurysm
and consequent type II endoleak. The open
figure 6 - Preoperative CT of a patient with
type III TAAA (left). The hybrid procedure
consisted of infrarenal aortic grafting with
single visceral vessels revascularization (center).
Control angioCT demonstrated TAAA excusion
and visceral bypasses patency (right).
surgical stage requires a laparotomy and a
transperitoneal or extraperitoneal access to
the visceral vessels; however, proximal aortic cross-clamping, thoracotomy, aneurysm
exposure and monopulmonary ventilation
are avoided (Figure 6). The surgical and endovascular procedures can be simultaneous
or staged.
Hybrid TAAA repair may be indicated in
case of previous descending thoracic aortic
repair in which a redo left-sided thoracotomy may be associated with major bleeding,
increased rate of postoperative respiratory
and organ failure and longer total aortic
clamping time.
A further advantage of the hybrid treatment is the possibility to reduce organ ischemic time and perform visceral protection
techniques by selective cooling.
Hybrid repair is appealing in case of visceral aortic patch (VAP) aneurysm after
TAAA conventional repair (10).
Moreover, VAP aneurysms have ideal
straight and long “in-graft” proximal and
distal necks where the stent-graft can be
safely delivered (11). With this technique,
the aortic branches are anastomosed separately and virtually no native aortic remnants are left in situ, thus avoiding the risk
of recurrences.
rESultS
49
from literature, mortality and morbidity
rates after TAAA conventional repair remain significant even in high-volume Centers (12-15) (Table 1 and 2).
These data could be not totally representative of the actual outcomes of TAAA surgical repair. Cowan et al. (23) analized data
from the nationwide Inpatient Sample
(nIS), dividing Centers where TAAA surgical repair has been performed (1988-1998)
in low volume (1-3 cases/year), medium
volume (2-9 cases/year) and high volume
(5-31 cases/year). Annual surgeon volume
has been defined as low (1-2 cases) or high
(3-18 cases). Conclusions were that the results of low-volume Centers and surgeons
were significantly different from those of
high-volume Centers and surgeons. (Figure
7).
In particular, in a specific subset of highrisk patients, the outcomes are associated
to higher morbidity and mortality rates. As
a result, these outcomes have encouraged
some Centers to consider the hybrid repair
as the treatment of choice (24).
The data reported in literature regarding
classification and extension of pathology,
patient’s overall clinical conditions, surgi-
table 1 - Morbidity and mortality after TAAA conventional repair in high-volume Centers.
patients (n)
30-day
mortality
(%)
paraplegia/
paraparesis
(%)
dialysis (%)
1-year
mortality
(%)
Coselli (16)
2755
4.7
3.6
5.1
no data
Svensson (17)
1509
10
16
9
no data
Rigberg (18)
1010
19
no data
no data
31
Sandmann (19)
673
12.5
7.5/6.6
10
no data
Crawford (20)
605
8.9
6
17
21
Schepens (21)
500
11.4
no data
no data
17
Conrad (22)
445
6.8
9.5/3.7
4.6
20
Author
R. Chiesa, et al.
table 2 - Results after TAAA conventional repair - Università Vita-Salute, Scientific Institute San Raffaele,
Milan, Italy.
total n (%)
Elective n (%)
Emergency n (%)
345
286
59
Total
Mortality
45 (13.3)
24 (8.6)
21 (35.6)
Paraplegia
34 (9.8)
23 (8.0)
11 (18.6)
Renal failure
23 (6.6)
15 (5.2)
8 (13.5)
Respiratory failure
67 (19.9)
43 (15.4)
24 (40.7)
cal technique and results of TAAA hybrid
repair are still very heterogeneous (Table
3). further studies are needed to assess the
safety, efficacy and long-term survival associated to the hybrid treatment of thoracoabdominal aortic aneurysms.
Spinal cord ischemia
The etiology of spinal cord ischemia during
thoracic aortic procedures is multifactorial,
and the risk of paraplegia is a debated con-
30
27.3%
25.6%
23.8%
25
25
20
15.0%
15
10
5
0
cern. Conrad et al. demonstrated the impact
of paraplegia/paraparesis on survival of
patients who underwent surgical or endovascular TAAA repair: 5-year survival rate
was 25% in paraplegic/paraparetic patients
versus 51% in patients with no spinal complications. five-year survival rate was 41%
in paraparetic patients, while no paraplegic patients survived for more than 5 years
(28) (Figure 8).
Extensive coverage of the thoraco-abdom-
in-hospital Mortality (%)
30
in-hospital Mortality (%)
50
20
15
11.0%
10
5
Low
Meduim
Annual Hospital Volume
High
0
Low
High
Annual Surgeon Volume
figure 7 - Graphs show in-hospital mortality rates in function of annual hospital volume (left) and
annual surgeon volume (right).
inal aorta could be identified as the cause
of a higher rate of spinal complications.
Greenberg et al. compared total stent-graft
length in patients that did and did not develope neurological deficit, demonstrating
a significant association with the lenght of
aortic coverage (29). These findings were
confirmed by Carroccio et al. (30).
Böckler et al. demonstrated that in the
animal model endovascular repair is associated to lower spinal cord ischemia and
paraplegia rates than aortic cross-clamping
(31).
During hybrid TAAA repair, the avoidance
of supraceliac clamping and the shortened
duration of visceral ischemia should lead to
greater perioperative hemodynamic stability compared with that during conventional
open repair of TAAA, and the risk of spinal
cord ischemia could be hypothesized to be
reduced (32).
open surgical repair of thoracoabdominal
aortic aneurysms has evolved significantly
over the last decades thanks to technical
improvements, especially in the area of organ protection. However, despite adjunctive strategies, morbidity and mortality
rates are still not negligible.
Patient selection has to be based on a careful preoperative assessment and risk evalu-
51
100
All ScI
no ScI
% Survival
80
60
40
p<0.001
20
0
0
1
2
3
4
5
Years
ScID I
ScID II & III
100
% Survival
80
60
p<0.001
40
20
0
0
1
2
3
4
5
Years
figure 8 - Graphs show the impact of paraplegia/paraparesis on survival of patients who underwent surgical or endovascular TAAA repair
(SCI: spinal cord ischemia; SCID: spinal cord
ischemia deficit; SCID I: flaccid paralysis; SCID
II: muscle function <50%; SCID III: muscle function >50%)
table 3 - Morbidity and mortality after TAAA hybrid repair in the main series in literature.
patients
(n)
complications
(%)
paraplegia/
paraparesis
(%)
rf (%)
30-day
mortality
(%)
overall
mortality
(%)
Black (24)
29
61
0
15.4
13
23
Böckler (31)
28
59
11
11
14.3
30
Wolf (25)
20
55
10
15
10
25
Resch (26)
13
53
15
2
23
38.5
Lee (27)
17
25
0
6
18
24
Chiesa
31
35.5
9.6
9.6
19.4
35.5
Jenkins*
89
19
8
3
13
no data
Author
*Collaborative group
R. Chiesa, et al.
52
ation. Surgical TAAA repair is to be performed in high-volume Centers by experienced surgeons. Conventional treatment is
the gold standard for patients fit for open
surgery.
The hybrid treatment is currently indicated in a subset of patients, however
morbidity and mortality are significant.
further studies are needed to assess the
safety, efficacy and long-term benefits of
this technique.
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53
proceedings
in Intensive Care
rEViEw
54
hemodynamic goal-directed therapy.
A review
S. Romagnoli1, S.M. Romano2, S. Bevilacqua1, C. Lazzeri1, F. Ciappi1, D. Dini1,
C. Pratesi3, G.F. Gensini2
Department of Cardiac and Vascular Anesthesia and Post-Surgical Intensive Care Unit, Careggi Hospital, Florence, Italy;
Department of Critical Care Medicine and Surgery, University of Florence, Careggi Hospital, Florence, Italy;
3
Department of Vascular Surgery, University of Florence, Careggi Hospital, Florence, Italy
1
2
AbStrAct
Patients can show arterial pressure and cardiac index within the normal range and still be in circulatory shock
if oxygen and metabolic demand is increased or blood flow distribution is altered.
Lactate is produced in anaerobic environment to preserve cellular integrity and physicians use its blood concentration value as a reliable marker of tissue hypoxia and energy failure.
The authors review the recent literature on the importance of mixed venous oxygen saturation (Svo2) as an
early sign of inadequate Do2 that precede the lactate production.
Keywords: Lactate, Goal directed therapy, Low cardiac output syndrome, Sepsis.
Cardiac output (Co) is the primary determinant of global oxygen transport from the
heart to the tissues since it represents the
main contributor to the oxygen delivery
(Table 1).
Co calculation has been used as the main
parameter for hemodynamic monitoring
since Swan and Ganz (1) introduced the
pulmonary artery catheter (PAC) in clinical practice.
Physicians need to monitor hemodynamics of critically ill patients in order to optimize pre-load, after-load, and contractility by titrating fluids, diuretics, inotropes,
and vasoactive drugs, as to achieve the best
delivery of oxygen and metabolites to tissues.
Dr. Stefano Romagnoli
Department of Heart and Vessels
Cardiac and Vascular Anesthesia and
Post-Surgical Intensive Care Unit
Careggi Hospital
Viale Morgagni, 85
50134 florence, Italy
pAthophySiologicAl
implicAtionS
Inadequate hemodynamics had been considered for a long time a clinical condition characterized by low arterial blood
pressure and/or flow. This concept could
be misleading if not related with that of
oxygen demand and of blood flow distribution to tissues. Therefore, one patient can
show arterial pressure and cardiac index
(CI) within the normal range and still be in
circulatory shock if oxygen and metabolic
demand is increased or blood flow distribution is altered. Studies by Shoemaker et al.
(2), at the end of eighties, have focused on
the observation that critically ill patients
who survived major surgery had higher
Do2 values than non-survivors. According
to Shoemakers’ results a perioperative optimization of Do2 up to supra-normal values,
was accompanied with reduced complications, duration of hospitalization, intensive
care unit (ICU) length of stay, mechanical
ventilation, and, therefore, overall costs.
hemodynamic goal-directed therapy. A review
table 1 - Hemodynamic parameters.
hemodynamic parameter
55
calculation
Absolute range
Size-Adjusted range*
Delivery of oxygen (Do2)
Co x (1.34 x Hb x Sao2)
+ (0.003 x Pao2) x 10
900-1100 ml/min
520-600 ml/min/m2
oxygen consumption (Vo2)
Co x (Cao2 - Cvo2) x 10
200-270 ml/min
110-160 ml/min/m2
Pulse Pressure Variation
(PPV) %
PPmax-PPmin/
PPmax+PPmin/2x100
<10-15%
Systolic Pressure Variation
(SPV) %
SPmax-SPmin/
SPmax+SPmin/2x100
<10-15%
Stroke Volume Variation
(SVV) %
SVmax-SVmin/
SVmax+SVmin/2x100
< 10-15%
Abbreviations: Co, Cardiac output (l/min); Hb, hemoglobin concentration (g/dl); Sao2, oxygen saturation in arterial
blood; Pao2, oxygen partial pressure in arterial blood (mmHg); Cao2, arterial oxygen content ((1.34 x Hb x Sao2) +
(0.003 x Pao2)); Cvo2, venous oxygen content ((1.34 x Hb x Svo2) + (0.003 x Pvo2)); PP, Pulse Pressure; SP, Systolic
Pressure; SV, Stroke Volume. *Size-adjusted values are the absolute values divided by the patient’s body surface area in
square meters (m2).
on the basis of these findings many investigators had been considering that values of
Co and Do2, previously believed “in normal range”, could be inadequate to fulfill
the tissue oxygen needs.
Deep modifications in the cellular metabolic-energetic pathways occur when inadequate Do2 is delivered to tissues (e.g.
low Co states), whatever was the cause.
Independently from cellular oxygen tension, in the cytoplasm, one mole of glucose
is transformed into 2 moles of pyruvate.
This reaction, needs 2 nAD+ molecules
and results in the net production of 2 ATP
and 2 nADH molecules for each molecule
of glucose (poor energetic profit). If oxygen
availability is adequate, the pyruvate within
the mitochondrial matrix, is converted to
acetyl-CoA and Co2. Acetyl-CoA, by means
of the citric acid cycle (or tricarboxylic acid
cycle or Krebs cycle) is fully oxidized to Co2
and H2o, producing nADH that is oxidized
by the electron transport chain (inner mitochondrial matrix) using oxygen as the
final electron acceptor leading to a strong
free energy production (net energy profit:
36 moles ATP/mole glucose).
Conversely, when dysoxia occurs (anaerobic conditions, low Co states), the Krebs
cycle and the electron transport chain cannot proceed and the metabolic pathways
shift toward the conversion of glucose
into pyruvate (net energy profit: 2 ATP).
The conditio sine qua non the above mentioned reaction can occur is the presence of
nAD+ (oxidized form of nADH) that is
produced when pyruvate is converted into
lactate. Hence, lactate is produced in anaerobic environment as to preserve cellular
integrity and, physicians, can use its blood
concentration value as a reliable marker of
tissue hypoxia and energy failure (3). The
metabolic shifting from a high energy production pathway, in presence of adequate
oxygen, to a poor but rescuing option in
anaerobic conditions helps, thanks to lactate, to maintain cellular vitality but, if prolonged over time, structural alterations of
mitochondria occur with consequent cellular death.
Intensive care givers have learned that
when mixed venous oxygen saturation
((Svo2) i.e. the oxygen saturation of blood
sampled in the pulmonary artery (blood
coming from both superior and inferior
vena cava)) drops under normal values
(normal values >70%), Do2 is suspected
to be inadequate. Svo2 although very sen-
S. Romagnoli, et al.
56
sitive is a non-specific marker of low Co
because depends on several factors, other
than flow (Co), it depends on arterial saturation (respiratory function), cells metabolism, and hemoglobin concentration. When
Do2 falls, the cell still maintains its needed
oxygen consumption (Vo2) by means of an
increase in oxygen uptake thus causing a
reduction of Svo2. Therefore, Svo2 values
under 70% can represent an early sign of
inadequate Do2 that precede the lactate
production.
When the duration of dysoxia persists longer or if microcirculation disorders occur,
such as capillary shunts, preventing normal
distribution of blood to tissues, the Svo2
value can even return to normal values suggesting that mitochondria can’t uptake any
more oxygen. Since the duration of dysoxia
is associated to the magnitude of cell injury,
the earlier is the intervention, the greater is
the physiological response to treatment and
the better is the outcome.
purpoSE of hEmodynAmic
monitoring
In the study by Shoemaker et al. (2), a
early hemodynamic goal-directed therapy
(GDT), aimed to maintain an elevated Do2,
were applied very early similarly to Rivers
et al. (4) who described that, in emergency
room, the cardio-circulatory status of septic patients, was supported according to a
close algorithm. In their study group, Rivers et al. observed a significant reduction
in mortality and morbidity vs. controls and
concluded that “Early goal-directed therapy
provides significant benefits with respect to
outcome in patients with severe sepsis and
septic shock”.
In a previous randomized multicentric
study designed on the basis of Shoemaker’s
observations, Gattinoni et al. (5), randomized patients in two study groups other than
control group. In fact, GDT was decided on
the basis of CI in one group and Svo2 in
the other. otherwise from Shoemakers’ investigation, this study did not come to similar results and the authors concluded that
“Hemodynamic therapy aimed at achieving
supra-normal values for the cardiac index or
normal values for mixed venous oxygen saturation does not reduce morbidity or mortality
among critically ill patients”.
one of the main differences between the
studies by Gattinoni and Rivers is the
TIME elapsed from the patient hospitalization and the inclusion in a hemodynamic
GDT group. In the Rivers’ study the median
time from arrival at the emergency department to enrollment was only 50.5 minutes
(Standard Therapy Group) and 59 minutes
(Early GDT Group) respectively. Moreover
the median value of central venous oxygen
saturation ((ScVo2); saturation in oxygen
of blood sampled in the superior vena cava
or right atrium, considered in this study
as a surrogate of Svo2) in the patients of
Rivers’ study was almost 50%, a value that
strongly suggests a severe hemodynamic
impairment. The mean value of Svo2 in
the patients of Gattinoni’s study was only
slightly lower than 70% (67.3±10.5% in
the Control Group; 68.2±9.7% in the Cardiac Index Group; 69.7±10.5% in the oxygen Saturation Group) suggesting that too
much time was elapsed until the initiation
of the hemodynamic GDT.
The benefit from a hemodynamic GDT was
recently reconsidered in two trials carried
out in major surgery setting by Pearse et al.
(6) and by Lopes et al. (7).
In the randomized controlled study by
Pearse, high risk general surgical patients,
were treated according to a close post-operative GDT (Do2I ≥600 ml/min/m2), sustained with fluids and inotropes or standard treatment (Controls). otherwise from
the previous studies, Co was measured by
means of pulse power analysis (lithium
hemodynamic goal-directed therapy. A review
indicator dilution) instead of PAC. In the
study by Pearse et al. (6), patients in the
study group, developed fewer complications and had a lower duration of hospital
stay when compared with controls even if
no significant difference in mortality was
observed.
In the study by Lopes et al. (7), in patients
undergoing high risk surgery, the hemodynamic therapy was instituted minimizing
the Pulse Pressure Variation (PPV) (Table
1), the cyclic variations induced by positive pressure ventilation in PP (Pmax-Pmin).
Briefly, positive pressure ventilation when
applied to a patient at rest and with no
spontaneous respiratory effort is associated
with a cyclic increase in right atrial pressure during the inflation. Since right atrial
pressure is the back-pressure to venous return, if upstream venous pressures do not
simultaneously increase then right ventricular (RV) filling will also decrease in a
cyclic fashion. This cyclic variation in RV
filling will induce a cyclic variation in left
ventricular (LV) filling if both RV and LV
are preload responsive.
This cyclic variation in LV filling will induce a cyclic variation in LV SV and arterial PP if the patient is preload responsive.
Since the primary determinant of arterial
PP is SV, PPV has been shown to predict
preload responsiveness (Cardiac Index augmentation of at least 15% after 500-mL
volume bolus) when exceeded 10-15% (8,
9). In the study by Lopes et al. (7), minimizing PPV to 10% or less by means of
volume loading, a lower incidence of complications, a lower duration of mechanical
ventilation, and hospital stay, and a lower
(not statistically different) mortality was
observed in the hemodynamic GDT Group
in respect to Controls.
Recently, Jacob et al. (10) published a review concerning the importance of fluid
management during vascular surgery, a
surgery burdened by a considerable mor-
bidity and mortality (11). A strict monitoring of volemia and an early correction
of hypovolemic states may contribute to
prevent organ dysfunction due to low perfusion. nevertheless, it is well recognized,
that neither the pulmonary artery occlusion pressure nor the central venous pressure accurately predicts ventricular preload
or cardiac performance, either in critically
ill patients or in normal volunteers (12). Jacobs et al., confirm that dynamic measures
are superior than “static” markers of preload concluding that patients who undergo
vascular surgery may benefit from a close
monitoring and treatment of hypovolemia
with a GDT approach in which early timing is a key factor.
(Early) hemodynamic goal-directed therapy
has always been recognized as a key factor
for successful management of the critically
ill, hemodynamically unstable and high
risk surgical patients.
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proceedings
in Intensive Care
cASE - SEriES
remifentanil to treat hypertension
in overweight patients during
a fentanyl-based cardiac anesthesia A
case series
P. Grassi, P. Amato, G. Berlot
Department of Anesthesia and Intensive Care, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste
AbStrAct
Cardiac surgery is associated with intense nociceptive and autonomic stimulation especially during sternotomy
and aortic root dissection and moderate-to-high dose opioids are required to blunt the hemodynamic and neuroendocrine response to this kind of procedures. However, episodes of unwanted sympathetic activation leading to intraoperative hypertension are not always preventable with a fentanyl-based anesthesia regimen and
antihypertensive drugs without anesthetic properties are added to obtain hemodynamic stability. We report on
five cardiac surgical cases in which intraoperative hypertension unresponsive to incremental doses of fentanyl
was successfully treated adding a remifentanil target-controlled infusion instead of a non-anesthetic vasoactive
drug. This approach could help to avoid the dilemma: when should we stop adding anesthetics and switch to
antihypertensive drugs in cardiac surgery?
Keywords: Remifentanil, Fentanyl, Anesthesia, Cardiac anesthesia, Hypertension.
introduction
fentanyl is still very commonly used in anesthesia for cardiac surgery. A time-honored
drug in this setting, with low cost among its
many advantages, it has been used in a wide
range of dosages in all kind of cardiac surgical procedures. Since it is characterized
by an important context-sensitive half-life
mainly due to its high liposolubility (1), it
is an unsuitable drug for precise intraoperative analgesia titration.
Remifentanil is widely accepted as a safe
and effective drug in cardiac anesthesia. Its
very short onset time, ultra rapid metabolism and the lack of context-sensitive halfCorresponding author:
Paolo Grassi, MD
Department of Anesthesia and Intensive Care
ospedale di Cattinara,
Strada di fiume, 447 - 34149 Trieste
[email protected]
life make it an appealing drug for both tight
intraoperative analgesic control and for
rapid postoperative recovery (2).
fentanyl and remifentanil, both in combination with an hypnotic agent, are today
considered alternative choices in cardiac
anesthesia (3, 4). Their concomitant use
within the same surgical procedure was
rarely described and only in the setting of
research protocols (5, 6).
We hereby describe five cardiac surgical cases in which a remifentanil target-controlled
infusion (TCI) was added to a high-dosefentanyl/sevoflurane anesthesia regimen to
control intraoperative hypertension.
cASE rEport
All five cases were operated at our center
between January and June 2007. After
59
P. Grassi, et al.
60
table 1 - Characteristics of five cardiac surgical cases in which a remifentanil target-controlled infusion (TCI) was
added to a high-dose-fentanyl/sevoflurane anesthesia regimen to control intraoperative hypertension.
patient
Age
Sex procedure
weight height
bmi
lVEf preoperative
medications
1
74
f
CABG
78
162
29.8
51%
ASA, β-blocker,
ACE-I, PPI, Insulin
2
68
f
CABG
+Mitral valve repair
67
159
26.6
42%
ASA, β-blocker,
ACE-I, nitrates
3
76
M
CABG +Aortic
valve replacement
97
178
30.7
61%
ASA, ACE-I, Statin,
Coumadin, nitrates
4
68
M
CABG
88
180
27.2
60%
ASA, β-blocker, ACE-I,
Statin, nitrates, Heparin
5
60
M
CABG
107
175
35.0
54%
ASA, β-blocker, ACE-I,
PPI, nitrates, Heparin
Legend:
f: female; M: male; CABG: coronary artery bypass graft; BMI: body mass index; LVEf: left ventricle ejection fraction; ASA: acetylsalicylic
acid; ACE-I: angiotensin converting enzyme inhibitor; PPI: proton pump inhibitor; Weight in kg; Height in cm.
ethical committee approval and patients’
written consent we collected patients characteristics and procedures as summarized
in Table 1. notably all patients were overweight. In all patients angiotensin-converting enzyme inhibitors were stopped 24
hours before surgery. All the patients were
premedicated with subcutaneous morphine
and oral diazepam. Anesthesia was induced
with fentanyl 2-4 µg/kg, thiopental 3-5 mg/
kg and succinilcholine 1 mg/kg and maintained with sevoflurane 1-2% end-tidal,
fentanyl and vecuronium. All the patients
were normotensive or hypotensive between
induction and skin incision. Before skin
incision fentanyl dose was incremented at
at least 12 µg/kg and subsequent boluses
were titrated to hemodynamic response.
In all the described patients hypertension
(systolic arterial pressure >140 mmHg)
developed during mediastinal dissection or
conduits harvesting and total fentanyl dose
was brought up to 45-51 µg/kg, without satisfactory effects in terms of control of the
hemodynamic response. Remifentanil TCI
was started at a target concentration of 3-8
ng/ml (effect-site). In all five patients rapid
control of hypertension was achieved with-
in few minutes without the need to use an
antihypertensive drug. While on cardiopulmonary bypass remifentanil infusion
was titrated to obtain an arterial pressure
between 60 and 80 mmHg with a pump
flow of at least 2,4 l/min/m2. This goal
was achieved in all patients with an effectsite concentration between 3 and 15 ng/
ml. Remifentanil infusion was maintained
throughout the interventions and gradually
tapered before leaving the operating room,
when a propofol infusion was started. All
patients were discharged from the hospital
within two weeks from the intervention.
diScuSSion
During cardiac surgical procedures intense
nociceptive and autonomic stimulation is
evoked by sternotomy, mediastinal dissection and aortic root manipulation. Even if
synthetic opioids, the mainstay of modern
cardiac anesthesia, are able to control the
hemodynamic and neuroendocrine reaction to these profoundly antiphysiologic
situations, their clinical efficacy can be
partly influenced by patient-specific char-
remifentanil in hypertensive cardiac surgery patients
acteristics that are often difficult to anticipate and impossible to modulate like interactions with preoperative medications,
body-compartments drug distribution and
individual sensitivity. As a consequence,
unwanted episodes of breakthrough or persistent sympathetic activation could happen in some patients during cardiac surgical procedures even when the depth of
anesthesia and analgesia were considered
sufficient to prevent them and vasoactive
drugs (β-blockers or vasodilators) are often
used in these situations (7).
We think that this could be in some cases
the result of the difficulty in modulating µ
opioid receptor agonism with a drug, like
fentanyl, with a pharmacokinetic profile
unsuitable to rapidly and precisely adapt
the analgesic effect to the magnitude of the
surgical stimulation in the different phases
of the operation.
In the cases described in our report we overlapped a remifentanil TCI on our standard
fentanyl-based anesthesia protocol after we
hypothesized that the signs of uncontrolled
sympathetic activation were caused by the
incapacity to reach an adequate µ opioid
receptor stimulation with what we considered an already adequately high fentanyl
dose.
We thought therefore that using only a vasodilator without antinociceptive activity,
like sodium nitroprusside, nitroglycerine
or urapidil, would not had been the best
choice in this situation because it wouldn’t
had had any effect on the depth of analgesia
and on the stress-response control while it
is well demonstrated that opioids are able
to effectively blunt the neuroendocrine
response to surgery. In all the described
cases this approach proved effective in rapidly regain control of the patient’s hemodynamic. We cannot, however, completely
exclude that the noted hemodynamic effect
of remifentanil was mediated through a different mechanism than µ opioid receptor
stimulation, like direct vasodilatation, as
was demonstrated to happen in an animal
study (8). In a clinical study on patients
with total artificial hearts under fixed cardiac output conditions, remifentanil was
shown to induce dose-dependent, rapidlyreversible systemic arterial vasodilatation
without any effect on pulmonary vascular
resistance and on left and right atrial pressure (9). Remifentanil appears therefore to
be a particularly interesting drug for the
treatment of hypertension in the cardiac
anesthesia setting.
All the described patients were either overweight (BMI >25) or obese (BMI >30, see
Table 1). fentanyl is known to be highly
lipid-soluble and its continuous redistribution in adipose tissue could have led to
insufficient plasma and effect-site concentration explaining the difficulty in gaining
a stable clinical effect even after total administered dose approached or reached 50
µg/kg and despite the concomitant administration of sevoflurane. Remifentanil has a
much smaller volume of distribution than
fentanyl and this could have led to better
preserved effect-site concentration in our
patients.
Untoward circulatory effects were described while using remifentanil in cardiac
surgery but in this case series the use of the
Minto TCI model proved very effective in
gradually titrate the effect of the drug and
we did not experience any episodes of uncontrolled hypotension or bradycardia.
In conclusion, in this case series of overweight patients, a remifentanil TCI was
effective in controlling hypertension when
adequate hemodynamic control could not
be achieved with the ongoing fentanylbased anesthesia protocol. Whether this approach has real advantages over the use of
vasoactive drugs without analgesic properties remains to be proven.
61
P. Grassi, et al.
62
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response. Anesth Analg. 1982; 61: 972-978.
8. Unlugenc H, Itegin M, ocal I, et al. Remifentanil
produces vasorelaxation in isolated rat thoracic
aorta strips. Acta Anesthesiol Scand. 2003; 47:
65-69.
9. ouattara A, Boccara G, Kocler U, et al. Remifentanil induces systemic arterial vasodilation in humans with a total artificial heart. Anesthesiology.
2004; 100: 602-607.
proceedings
in Intensive Care
pApErS, poStErS, prESEntAtionS:
communicAting thE biomEdicAl SciEncES
Solving the initial problems
involved in the writing
of a biomedical paper for publication
in a peer-review journal
M. John
Professor of Applied English, Faculty of Medicine, Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy
Every biomedical professional has heard
the dictum: “publish or perish”. Communicating your discoveries to the rest of the
community could help improve the lives
of millions and, less nobly, give your career a boost and earn you endless research
funds. Publication should be looked upon
as completion of your clinical procedure or
experiment as it authenticates your work
and adds it to the database of biomedical
knowledge. However, ideas and procedures
need to be transmitted clearly and precisely and this is not easy when the language
you have to use is not your own. It is not
enough to simply dump large quantities of
random data in front of your peer audience
and hope for a positive response. Authors
need to use fluent and elegant English in
order to get their message across in a clear,
concise manner.
When planning a paper you should always
remember who it is aimed at, why you are
doing it in the first place, what your takehome message will be and how your work
can satisfy your audience. Indeed, your audience needs to be at the very centre of your
attention at all times and you should take
into consideration any previous knowledge
Prof. Michael John
Vita-Salute San Raffaele University
Via olgettina, 60
20132 Milano, Italy
its members might have and build upon it.
So, what is the difference between a good
paper and a bad paper? Simple. The bad
one doesn’t get published. This, of course,
is not always true as many excellent papers
remain unpublished, at least by the original
target journal, while some mediocre manuscripts make it through the maze of peer
review with relative ease. It really depends
upon how high you aim. If your target journal has a high impact factor you will inevitably come up against all sorts of problems
caused by the quality control filtering carried out by the editor and referees.
Choosing the target journal before beginning to write your paper is fundamentally
important as you will need to follow its Instructions to Authors to the letter. failure to
do so might not result in your paper being
rejected (rejection is generally based upon
scientific demerit or when the paper is not
considered to be of interest to the journal’s
readers), but it will certainly delay the acceptance of your brainchild.
If the paper has a captivating title it might
be read, but if the title is unattractive then
it will surely be ignored. If your paper gets
past the title stage, make sure that the abstract, whether it be of the single-paragraph
or the structured type, is clear, concise and
well written. All biomedical papers thereby
go on to follow the standard IMRAD format (Introduction, Methods, Results and
63
M. John
64
Discussion). This structure is important to
readers with little time to spare as they are
able to find what they are looking for precisely where they would expect to find it.
Coming back to English, non-mothertongue speakers should never fall into the
trap of writing everything in their own language first and then translating it. Do not
simply use English words and grammar in
a ‘foreign’ frame. Keep your sentences short
and simple, link your paragraphs together
logically and wherever possible use the active rather than the passive voice. Use simple words to explain to your readers what
you did, how you did it, why you did it and
what you learned from it. You have to be
clear so that others will have the chance to
repeat your procedure in order to develop
the learning process.
Good writing is like anything else, in that
the more you do it the better you get at do-
ing it. Being faced by a blank page can be
incredibly frustrating and it can be difficult
to get things moving. Try to follow these
five simple phases that might help you
reach your final objective, which is to get
your paper published:
1) prepare: define what the task is;
2) organise: collect all necessary information and data;
3) plan: choose the key points and put them
into some kind of logical order;
4) write: approach the first draft in short
bursts of activity;
5) revise: carry out your macro and micro
editing.
Remember, however, that there is never
only one way to do anything. The important thing is to learn from your own experience and find the method that suits you
best.
“Questo è il primo di una serie di articoli sull’argomento.
Potete indirizzare domande (in italiano o in inglese) a [email protected] e vedrete le
risposte pubblicate su questa rubrica”.
‘This is the first of a series of articles on this topic.
Send any questions to [email protected] who will answer them as part of this
column.’
How to prepare a manuscript for submission to
hSr proceedings in intensive care and cardiovascular Anesthesia
Articles in English or in Italian will be considered.
The abstract should always be in English.
Manuscripts must be double-spaced on A4 pages.
A margin of at least 3 cm should be provided on all
sides. All type should be 12 points in size. Pages
must be numbered. Word limits are not imposed
on any manuscript types, but all papers should be
as concise as possible.
Please send your manuscript to [email protected].
The Editorial office will send by e-mail to the corresponding author all communications related to
the status of a submission, including the final decision and the scheduled date of publication.
Different manuscripts could be submitted to “HSR
proceedings” including: original articles; Teaching articles; Brief reports; Review; Editorial; Case
series; Letters to the editor; Case reports; Images
in clinical medicine. The peer-review process is applied to all submissions, including appraisal by at
least 2 peer-reviewers.
coVEr lEttEr
Please also send us a cover letter addressed to the
Editor in Chief. The letter must include at the end
a list of all authors as if for signature. The cover
letter must state that the authors agree with and
are responsible for the data presented. The letter
should also acknowledge or deny any potential
conflicts of interest.
mAnuScript
our preferred file type for new manuscript submissions is a single Microsoft Word Doc with all
figures embedded in the same document. In the
manuscript, provide the title of the paper on the
first page (TITLE PAGE); the title should be concise. Also list the name of each author, including
the first name, and the highest graduate degree; the
department and institutional affiliation of each author; and the name, address, telephone number, fax
number, and e-mail address of the author to whom
correspondence should be addressed. ABSTRACT.
Provide an abstract of not more than 250 words.
If possible, it should consist of four paragraphs,
labelled Background, Methods, Results, and Dis-
cussion. They should briefly describe, respectively,
the problem being addressed in the study, how
the study was performed, the salient results, and
what the authors conclude from the results. The
manuscript itself should be possibly divided into 4
sections: Introduction, Methods, Results, and Discussion. REfEREnCES. Please refrain from using
automatic reference list software because its features are often lost during the publication process.
Simply insert the reference number in parentheses
in the text and type the reference list. References
must be numbered with Arabic numerals, and cited in the text in numerical order. The reference list
at the end of the article must also be in numerical
order. The list headed “REfEREnCES” should begin on a new page of the main text document and
be double-spaced.
Abbreviations for titles of medical periodicals
must conform to those used in Index Medicus
(http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html).
References to abstracts, supplements, and letters
to editors must be identified as such. Inclusive
page numbers of references are required.
dEtAilS
“HSR proceedings in Intensive Care and Cardiovascular Anesthesia” will consider for publication
suitable articles on all topics related to intensive
care and to anesthesia for cardiac, thoracic and
vascular surgery. The aim of “HSR proceedings”
is to contribute to the spread of knowledge in the
field of intensive care, emergencies, and major surgical operations.
Manuscripts are examined by members of the editorial staff, and then sent to outside reviewers. We
encourage authors to suggest the names of possible
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65
66
guarantees, warrants, or endorses any product or
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“B” reports having been paid lecture fees by “B1”,
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nor Dr. “G” has any financial interest in the patent. Dr. “H” and Dr. “I” are consultants to “H1”
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normE rEdAZionAli
I manoscritti possono essere in italiano o in
inglese, mentre l’abstract deve sempre essere
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in Chief con l’elenco degli autori e l’elenco dei
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ed i dati completi del correspondent author.
L’abstract non deve superare le 250 parole e
deve essere possibilmente strutturato in Introduzione, Metodi, Risultati e Discussione
così come il manoscritto. Le referenze devono
essere riportate alla fine del manoscritto in
ordine di apparizione. nel testo le referenze
devono semplicemente essere inserite tra parentesi.
Verranno presi in considerazione per essere
pubblicati articoli di terapia intensiva, di emergenze e di chirurgia maggiore.
Tutti gli autori devono esplicitare tutti i possibili conflitti di interesse nei confronti dei prodotti o delle tecniche discusse nel paper (e dei
concorrenti).
Ulteriori istruzioni possono essere trovate su
www.itacta.org
67
SUPRANE
®
RIASSUNTO
DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
3.
FORMA FARMACEUTICA
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
1Suprane
DENOMINAZIONE
DEL MEDICINALE
liquido per inalazione.
Suprane liquido per inalazione
2Desflurane
COMPOSIZIONE
QUALITATIVA E QUANTITATIVA
100% v/v.
Desflurane 100% v/v
3Liquido
FORMA
perFARMACEUTICA
inalazione.
Liquido per inalazione.
Indicazioni
Terapeutiche
44.1
INFORMAZIONI
CLINICHE
Desflurane
è indicato
come agente inalatorio per l’induzione e il mantenimento del4.1
Indicazioni
Terapeutiche
l’anestesia
in pazienti
adulticome
e per agente
il mantenimento
neonati
Desflurane
è indicato
inalatorio dell’anestesia
per l’induzionein pazienti
e il mantenimento
e bambini.
dell’anestesia
in pazienti adulti e per il mantenimento dell’anestesia in pazienti
Desflurane
è raccomandato
l’anestesia
pazienti
pediatriciin (vedi
neonati non
e bambini.
Desflurane per
non indurre
è raccomandato
perinindurre
l’anestesia
pazienti
anche
sezione(vedi
4.2 anche
“Posologia
e modo
di somministrazione,
paragrafo Induzione
–
pediatrici
sezione
4.2 “Posologia
e modo di somministrazione,
paragrafo
Uso Induzione
nei bambini).
– Uso nei bambini).
4.2 Posologia
Posologia
e di
Modo
di Somministrazione
4.2
e Modo
Somministrazione
VediVedi
anche
sezioni
avvertenze
e precauzioni
per
l’uso” e 6.6per
anche
sezioni 4.4
4.4 “Speciali
“Speciali avvertenze
e precauzioni
per l’uso”
e 6.6“Istruzioni
“Istruzioni
per l’uso”.
l’uso”.Modo
di somministrazione Desflurane si somministra per inalazione. La concenModo
di somministrazione
trazione
di desflurane richiesta deve essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico
Desflurane
somministra
per l’usosicon
desflurane.per inalazione. La concentrazione di desflurane richiesta
devePremedicazione
essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico per l’uso con desflurane.
Premedicazione
Un’eventuale premedicazione deve essere stabilita in funzione delle necessità indiUn’eventuale
deveadessere
stabilita innon
funzione
delle necessità
viduali delpremedicazione
paziente. Studi sino
oggi disponibili
hanno evidenziato
alcunindieffetto
viduali
delpremedicazione
paziente. Studisulla
sinorisposta
ad oggidel
disponibili
non hanno
evidenziatoper
alcun
effetdella
tratto respiratorio
all’induzione
via inalatoria
to della
premedicazione
sulla
risposta
del
tratto
respiratorio
all’induzione
per
via
inadell’anestesia.
latoria dell’anestesia.
Posologia
Posologia
La minima concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlata all’età
La minima
concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlata
deldel
paziente
ed èedstata
determinata
comecome
segue:
all’età
paziente
è stata
determinata
segue:
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
EtàEtà
MAC
MAC
100%
Ossigeno
100%
Ossigeno
MAC
60% Protossido
60% Protossido
d’azoto d'azoto
8,95
- 10,65%
8,95
- 10,65%
7,20 - 9,40%
7,20 - 9,40%
6,35 - 7,25%
5,756,35
- 6,25%
- 7,25%
5,17 + 0,6%
5,75- 7,75%
- 7,75%
5,75
**
5,75 - 7,00% **
5,75 - 7,00% **
3,75 - 4,25%
1,75
- 3,25%
3,75
- 4,25%
1,67 + 0,4%
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
1 anno
0 - 01 -anno
1 - 12 anni
1- 12 anni
18 - 30 anni
30 18
- 65- anni
30 anni
oltre 65 anni
30 - 65 anni
5,75 - 6,25%
1,75 - 3,25%
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
* = 3-12oltre
mesi65 anni ** = 1-5 anni
5,17 ± 0,6%
1,67 ± 0,4%
*Induzione
= 3-12 mesi
**
= 1-5 anni di desflurane pari a 4-11% producono, in genere, anestesia chirurgiConcentrazioni
ca inInduzione
2-4 minuti. Negli studi clinici, peraltro, sono state impiegate dosi fino al 15%.
Concentrazioni dididesflurane
pariconcorrono
a 4-11% producono,
genere, anestesia chirurgica
in 2-4
Tali concentrazioni
desflurane
a diluire inproporzionalmente
la concenminuti.
studi clinici,
peraltro,
sono state di
impiegate
dosi possono
fino al 15%.
Tali concentrazioni
trazione
di Negli
ossigeno.
Elevate
concentrazioni
desflurane
provocare
effetti
di desflurane
concorrono
a diluire proporzionalmente la concentrazione di ossigeno. Elevate
indesiderati
alle alte
vie respiratorie.
concentrazioni
di desflurane
possono
provocare
indesiderati
alte vie respiratorie.
Bisogna
avere sempre
disponibili
attrezzature
di effetti
rianimazione
e dialle
somministrazione
di ossigeno.
Bisogna avere sempre disponibili attrezzature di rianimazione e di somministrazione di osPuò sigeno.
insorgere
breve periodo
eccitazione
durantedurante
l’induzione
dell’anestesia.
Puòun
insorgere
un brevediperiodo
di eccitazione
l'induzione
dell'anestesia.
Uso Uso
nei bambini
nei bambini
L’usoL'uso
di Suprane
nonnon
è raccomandato
nei bambini
bambinicon
di Suprane
è raccomandatoper
perindurre
indurrel’anestesia
l'anestesia generale
generale nei
con l'uso
l’uso della
della maschera
mascheraaacausa
causadidiun'elevata
un’elevata
incidenza
di laringospasmo,
secre-auincidenza
di laringospasmo,
secrezioni
zionimentate,
aumentate,
difficoltà
di respiro
e tosse.
difficoltà
di respiro
e tosse.
Mantenimento
Mantenimento
LivelliLivelli
adeguati
di anestesia
chirurgica
concentrazionidel
del2-6%
2-6%dididesadeguati
di anestesia
chirurgicasisisostengono
sostengono con
con concentrazioni
desflurane
quandosomministrato
somministratoinsieme
insieme
a protossido
d’azoto.
Concentrazioni
di
flurane quando
a protossido
d'azoto.
Concentrazioni
di desflurane
desflurane
pari al 2,5-8,5%
essere necessarie
quando la somministrazione
pari al 2,5-8,5%
possonopossono
essere necessarie
quando la somministrazione
viene effettuata
vienecon
effettuata
ossigeno
o con inaria
arricchita
in ossigeno.
Sebbene
ossigenocon
o con
aria arricchita
ossigeno.
Sebbene
concentrazioni
finoconcentraal 18% siano
zionistate
fino al
18% siano state
somministrate
per brevi
qualora
fosse necessasomministrate
per brevi
periodi, qualora
fosseperiodi,
necessario
somministrare
alte dosi
rio somministrare
alteprotossido
dosi di desflurane
con protossido
occorreinalata
assicurarsi
di desflurane con
d'azoto occorre
assicurarsi d’azoto
che la miscela
contenga
che la
miscela
inalata
contengaQualora
almenosiil rendesse
25% di ossigeno.
almeno
il 25%
di ossigeno.
necessario un rilassamento muscolare
Qualora
si rendessesinecessario
un rilassamento
muscolare
più pronunciato, si pospiù pronunciato,
possono usare
dosi addizionali
di miorilassanti.
sonoDosaggio
usare dosi
addizionali
di miorilassanti.
in caso
di Insufficienza
Epatica e Renale
Dosaggio
in caso didiInsufficienza
Epatica ine Renale
Concentrazioni
1-4% di desflurane
Protossido d'azoto/ossigeno sono state usate
Concentrazioni
di desflurane
in Protossido
d’azoto/ossigeno
sono trapianto
state
con successodiin1-4%
pazienti
con insufficienza
epatica o renale
cronica e durante
usaterenale.
con successo
in
pazienti
con
insufficienza
epatica o renale cronica e durante
A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di
trapianto renale.
dose in pazienti con ridotta attività renale o epatica.
A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di dose
4.3 Controindicazioni
in pazienti con ridotta attività renale o epatica.
Desflurane non deve essere usato in pazienti nei quali è controindicata l'anestesia generè inoltre controindicato in pazienti con ipersensibilità agli agenti alogenati
4.3 ale. Desflurane
Controindicazioni
ed in pazienti
con predisposizione,
familiare,
all'insorgenza
di ipertermia
maligna.
Desflurane
non deve
essere usato inanche
pazienti
nei quali
è controindicata
l’anestesia
Desflurane
non èdovrebbe
essere usatoin come
anestetico peraglil’induzione
generale.
Desflurane
inoltre controindicato
pazientiunico
con ipersensibilità
agen-
ti alogenati ed in pazienti con predisposizione, anche familiare, all’insorgenza di
ipertermia maligna.
Desflurane non dovrebbe essere usato come unico anestetico per l’induzione dell’adell’anestesia
quei pazienti
che presentano
patologia
coronariao onei
neicasi
casiinincui
cui va
va
nestesia
in queiinpazienti
che presentano
unauna
patologia
coronaria
evitatoun
unaumento
aumento della
della frequenza
frequenza cardiaca
arteriosa.
evitato
cardiacao odella
dellapressione
pressione
arteriosa.
Desflurane
usatoininpazienti
pazienti
in cui
si siano
manifestate,
a seguito
di sommiDesfluranenon
non va usato
in cui
si siano
manifestate,
a seguito
di somministrazinistrazione
di anestetici
alogenati,
disfunzioni
febbri incerta,
di natura
incerta, leuone di anestetici
alogenati,
disfunzioni
epatiche,epatiche,
febbri di natura
leucocitosi.
cocitosi.
Desflurane, infine, è controindicato in pazienti affetti da turbe convulsive.
infine, è controindicato
pazienti
4.4Desflurane,
Speciali Avvertenze
e Precauzioniinper
l'uso affetti da turbe convulsive.
4.4
Speciali
Avvertenze
e Precauzioni
l’uso specializzato nel praticare
Desflurane
deve essere
somministrato
solo daperpersonale
Desflurane
essere
somministrato
solo da personale
specializzato
nel apraticare
l'anestesiadeve
generale
ed utilizzando
un vaporizzatore
specificatamente
messo
punto e
l’anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a
tarato
per
desflurane.
E'
necessario
avere
la
disponibilità
immediata
delle
attrezzature
punto e tarato per desflurane. E’ necessario avere la disponibilità immediata
delle
per il mantenimento
della pervietà delle
aeree del
paziente,
per ladel
ventilazione
attrezzature
per il mantenimento
della vie
pervietà
delle
vie aeree
paziente,forzata,
per la
l'arricchimento
di ossigeno
e la rianimazione
circolatoria.
e lacircolatoria.
depressione
ventilazione
forzata,
l’arricchimento
di ossigeno
e laL'ipotensione
rianimazione
respiratoria aumentano
con l'approfondirsi
dell'anestesia.
di desflurane per
indurre
L’ipotensione
e la depressione
respiratoria
aumentano L'uso
con l’approfondirsi
dell’aneanestesia nei pazienti pediatrici non è raccomandato a causa della frequente insorgenza
stesia.
nei bambini
di tosse,
apnea, laringospasmo
aumentate
DesfluL’uso
di desflurane
perdispnea,
indurre anestesia
nei pazientied
pediatrici
nonsecrezioni.
è raccomandato
a rane,
causaanalogamente
della frequente
neivolatili,
bambini
tosse, dispnea,
apnea,liquorale
laringo-o
agli insorgenza
altri anestetici
puòdiaumentare
la pressione
spasmo
ed aumentate
intracranica
in pazientisecrezioni.
con processi espansivi. In tali pazienti, desflurane deve essere
Desflurane,
analogamente
altri anestetici
volatili,
può aumentare
la pressione
somministrato
a MAC 0,8 oagli
inferiore,
insieme ad
un’induzione
con barbiturici
ed iperliquorale
o
intracranica
in
processialla
espansivi.
In tali pazienti,
ventilazione (ipocapnia) nelpazienti
periodo con
precedente
decompressione
cranica. desflurane
Va prestata
deve
essere
somministrato
a
MAC
0,8
o
inferiore,
insieme
ad
un’induzione
con
barun’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusione cerebrale. L'uso
di
biturici ed iperventilazione (ipocapnia) nel periodo precedente alla decompressione
desflurane in pazienti debilitati, ipovolemici ed ipotesi non è ancora stato ampiamente
cranica. Va prestata un’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusionesperimentato.
cerebrale. Come per gli altri potenti anestetici generali, si raccomanda in questi pazienti l'uso
di concentrazioni
inferiori
a quelleipovolemici
consigliate.ed
In pazienti
a rischio
di patologie
L’uso
di desflurane
in pazienti
debilitati,
ipotesi non
è ancora
stato
atero-coronariche
è importante
mantenere
emodinamiche
normali per
evitare
ampiamente
sperimentato.
Come
per gli condizioni
altri potenti
anestetici generali,
si raccol’ischemia
miocardica
(vedi
anche
paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
Desflurane ha evimanda
in questi
pazienti
l’uso
di concentrazioni
inferiori a quelle consigliate.
ipertermia maligna.
Se questo mantenere
inavvertitamente
si
Indenziato
pazientilaapossibilità
rischio did'innescare
patologie una
atero-coronariche
è importante
condizioni
emodinamiche
normali
perdievitare
l’ischemia
(vedi questa
anche ipertermia.
paragrafo
presenta,
è allora indicato
l'uso
dantrolene
sodicomiocardica
per far regredire
4.3
“Controindicazioni”).
Desflurane
non deve essere usato in soggetti notoriamente predisposti all’ipertermia maDesflurane
la possibilità
d’innescare
unanon
ipertermia
maligna.inSequesto
queligna. Dataha
la evidenziato
scarsa esperienza
in ostetricia,
desflurane
è raccomandato
sto
inavvertitamente
si presenta,
allora indicato
l’uso dididantrolene
sodico
per far
tipo di interventi chirurgici.
Data laèpossibilità
di comparsa
broncospasmo,
desflurane
regredire
questa ipertermia.
Desflurane
non deve
esseretale
usato
in soggetti
notorianon va somministrato
in pazienti
che possono
sviluppare
condizione.
Poiché
vi è
mente
predisposti all’ipertermia maligna.
scarsa conoscenza nell'anestesia ripetuta non si è in grado di dare delle raccomandazioni
Data la scarsa esperienza in ostetricia, desflurane non è raccomandato in questo
definitive
a questo
riguardo. Come con tutti gli anestetici alogenati l'anestesia ripetuta entipo
di interventi
chirurgici.
tro un
periododidicomparsa
tempo va effettuata
con estrema
cautela. Come
consomministrato
altri anestetici
Data
la breve
possibilità
di broncospasmo,
desflurane
non va
desflurane
indurre sensibilizzazione
inalogenati
pazienti ilche
possonopuò
sviluppare
tale condizione.all'epatite in pazienti che siano stati
sensibilizzati
da precedenti
esposizioni
agli anestetici
alogenati.
Poiché
vi è scarsa
conoscenza
nell’anestesia
ripetuta
non si è in grado di dare delle
4.5raccomandazioni
Interazioni con altri
medicinali
ed altre
forme
di interazione
definitive
a questo
riguardo.
Come
con tutti gli anestetici alogenati
L'azione deiripetuta
miorilassanti
usatidiviene
potenziata
da desflurane.
Nei pazienti
l’anestesia
entro comunemente
un breve periodo
tempo
va effettuata
con estrema
cautela.
trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosi ridotte di desfluCome
altritipo
anestetici
alogenati
desflurane
può indurre
sensibilizzazione
all’erane. con
Questo
di interazione
vieneil illustrato
di seguito.
Inoltre,
l'uso concomitante
di
patite
in pazienti
siano
stati di
sensibilizzati
da precedenti
esposizioni
agli“posologia
anesteprotossido
d'azotoche
riduce
le MAC
desflurane, come
spiegato alla
sezione 4.2
ticie modo
alogenati
di somministrazione”. Poiché gli oppioidi possono provocare depressione respira4.5
altri medicinali
ed altre va
forme
di interazione
toria, un Interazioni
eventuale usocon
concomitante
con desflurane
effettuato
con molta cautela.
L’azione dei miorilassanti comunemente usati viene potenziata da desflurane. Nei
Miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti
pazienti trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosi
Nella tabella
1 sono riportate
dosidi diinterazione
pancuronio,viene
atracurio,
suxametonio
e vecuronio
ridotte
di desflurane.
Questo letipo
illustrato
di seguito.
Inoltre,
necessarie
per ottenere
il 95% (ED
) di depressione
nella di
trasmissione
l’uso
concomitante
di protossido
d’azoto
riduce le MAC
desflurane,neuromuscolare
come spiega95
a
differenti
concentrazioni
di
desflurane.
Con
l’eccezione
del
vecuronio,
queste
dosi
sono
to alla sezione 4.2 “posologia e modo di somministrazione”. Poiché gli oppioidi possimiliprovocare
a quelle richieste
con isoflurane.
L’ED95 del
è iluso
14%concomitante
più basso con dessono
depressione
respiratoria,
unvecuronio
eventuale
con
flurane chevacon
isoflurane.
recupero del blocco neuromuscolare è più lungo con
desflurane
effettuato
conInoltre,
moltailcautela.
Miorilassanti
non
depolarizzanti
desflurane chedepolarizzanti
con isoflurane. eNon
sono
state evidenziate nelle prove cliniche interazioni
Nella
tabella dal
1 sono
le dosicirca
di pancuronio,
atracurio, suxametonio
e vecusignificative
puntoriportate
di vista clinico
l'uso con miorilassanti
di impiego comune.
ronio necessarie per ottenere il 95% (ED95) di depressione nella trasmissione neuTabella
1
Dosi
(mg/kg)
di
miorilassanti
che
provocano
95%
di
depressione
nella
romuscolare a differenti concentrazioni di desflurane. Con l’eccezione del vecuronio,
trasmissione
queste dosineuromuscolare.
sono simili a quelle richieste con isoflurane. L’ED95 del vecuronio è il
14% più basso con desflurane che con isoflurane. Inoltre, il recupero del blocco
Concentrazione
neuromuscolare è più lungo con
desflurane che
con isoflurane.
Pancuronio
Atracurio
Suxametonio
Vecuronio
diNon
Desflurane
sono state evidenziate nelle prove cliniche interazioni significative dal punto di
vista clinico circa l’uso con miorilassanti di impiego comune.
0,65 MAC/60% N2O/O2
0,026
0,133
*ND
Tabella 1 - Dosi (mg/kg) di miorilassanti che provocano 95%
1,25
MAC/60% N2O/O
0,018
0,119
*ND
nella
di depressione
2 trasmissione neuromuscolare.
*ND
*ND
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Concentrazione
1,25
MAC/O di Desflurane
Pancuronio
0,022
Atracurio
0,120
Suxametonio
0,360
Vecuronio
0,019
0,026
0,133
*ND
*ND
2
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
0,65 MAC/60% N2O/O2
*ND1,25
= non
disponibile
MAC/60%
N2O/O2
0,018
0,119
*ND
*ND
Oppioidi
e 2benzodiazepine 0,022
1,25
MAC/O
0,120
0,360
0,019
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverse con*ND
= non disponibile.
centrazioni
di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o la MAC. La
somministrazione endovenosa di dosi crescenti di midazolam ha comportato una piccola
Oppioidi
e
benzodiazepine
riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.
La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverse
Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può pertanto preconcentrazioni di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o la
sumere
anche gli altri oppioidi
e sedativi
influenzeranno
in maniera
analoga.
MAC.
La che
somministrazione
endovenosa
di dosi
crescenti le
di MAC
midazolam
ha compor-
tato una piccola riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.
Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può per-
Tabella 2 - Desflurane 0,6-0,8 MAC/O2
5
% Riduzione MAC
Senza Fentanil
6.33 - 6.35
-
Fentanil (3 μg/kg)
3.12 - 3.46
46 - 51
Fentanil (6 μg/kg)
2.25 - 2.97
53 - 64
Senza Midazolam
5.85 - 6.86
-
Midazolam (25 μg/kg)
4.93
15.7
Midazolam (50 μg/kg)
4.88
16.6
SU
PR
A
N
E
* Comprende i valori della fascia d'età 18-65 anni
4.6 Gravidanza e Allattamento
Non si è osservato alcun effetto teratogenico nei ratti o nei conigli a seguito di una
esposizione durante l'organogenesi con desflurane alla dose approssimativa di 10-13
MAC-ore cumulative.
L'embriotossicità nei confronti delle madri, probabilmente dovuta all'effetto farmacologico del desflurane si è evidenziata a seguito di esposizioni tossiche a livello materno.
In assenza di studi clinici adeguati e ben controllati, pertanto, desflurane non è indicato in
gravidanza. Desflurane, inoltre, non è indicato durante l'allattamento in quanto non sono
disponibili dati sulla sua escrezione nel latte materno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
In assenza di informazioni circa gli effetti che desflurane potrebbe esercitare sulla capacità di guidare ed usare macchinari, è necessario avvisare i pazienti che il grado di attenzione potrebbe essere ridotto dopo un'anestesia generale e, pertanto, devono astenersi
da tali attività per un periodo di 24 ore.
4.8 Effetti Indesiderati
Analogamente agli altri anestetici generali, desflurane può causare ipotensione dosedipendente. Anche una depressione respiratoria dose-dipendente è stata rilevata.
Effetti collaterali dose-dipendenti:
•Cadutadellapressionearteriosa
•Depressionerespiratoria
•Aumento della circolazione cerebrale che può portare ad una accresciuta pressione
cerebrale
•Disturbidelritmocardiaco(tachicardia)
•Ischemiamiocardica
Effetti collaterali non dose-dipendenti
•Aumentodellasalivazionespecieneibambini
•Tosse
•Laringospasmoebroncospasmo
•Nauseae/ovomito
•Leucocitositransitoria
•Epatite
In prove cliniche che hanno incluso 370 pazienti adulti le reazioni avverse associate
al desflurane quando impiegato per indurre l'anestesia per inalazione hanno avuto
l'incidenza seguente: tosse 34%, difficoltà di respiro 30%, apnea 15%, salivazione, laringospasmo, desaturazione dell'ossiemoglobina 3-10%.
Nel periodo postoperatorio sono stati osservati nausea e vomito, normali sequele degli
interventi chirurgici e dell'anestesia generale che possono essere dovuti all'inalazione
dell'anestetico, alla somministrazione di altri farmaci durante l'intervento e nel periodo
postoperatorio e alla risposta del paziente alla procedura chirurgica.
Come per tutti gli altri anestetici generali, è stato osservato un aumento transitorio dei
leucociti anche in assenza di stress chirurgico.
Ipertermia maligna. Analogamente agli altri agenti di questo tipo, l'anestesia con desflurane ha fatto scatenare uno stato di ipermetabolismo dei muscoli scheletrici che ha
portato ad un'alta richiesta di ossigeno ed alla sindrome clinica nota come ipertermia
maligna (MH).
La sindrome presenta sintomi non specifici quali ipercapnia, rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmia con sbalzi di pressione ed un aumento generalizzato del
metabolismo che può portare a temperature corporee elevate. Il trattamento comporta
la sospensione degli agenti scatenanti, la somministrazione endovena di dantrolene
sodico, nonché tutte le misure di supporto necessarie. Questo effetto è stato osservato
nell’uomo sottoposto ad anestesia con desflurane in casi molto rari, dunque desflurane
non deve essere usato in soggetti di cui sia nota la tendenza a sviluppare MH.
4.9 Sovradosaggio
Esperienza nell'uomo
Non esiste esperienza di sovradosaggio nell'uomo.
Sintomi e trattamento del sovradosaggio
Si può ritenere che i sintomi di sovradosaggio da desflurane siano simili a quelli osservati
con altri anestetici volatili e comprendano approfondimento dell'anestesia, depressione
cardiaca e/o respiratoria in pazienti che respirano autonomamente, ipotensione in pazienti ventilati nei quali l'ipercarpnia e l'ipossia si possono verificare solo ad uno stadio
avanzato.
In caso di sovradosaggio o di sintomi che potrebbero far pensare ad un sovradosaggio,
occorre adottare le seguenti misure: interrompere immediatamente la somministrazione
di desflurane, assicurare la pervietà delle vie aeree ed iniziare una ventilazione assistita o
controllata con ossigeno puro. Le funzioni emodinamiche devono essere adeguatamente
supportate e mantenute.
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici generali – idrocarburi alogenati – codice ATC
N01AB07 Desflurano.
Desflurane appartiene alla famiglia dei metiletileteri alogenati che quando vengono
somministrati per inalazione, causano effetti reversibili, dose-dipendenti quali perdita di
conoscenza e di sensazione del dolore, soppressione dell'attività motoria volontaria, riduzione dei riflessi autonomi, sedazione della respirazione e del sistema cardiovascolare.
Appartengono allo stesso gruppo l'enflurane ed il suo isomero strutturale, l'isoflurane,
che sono alogenati sia con cloro che con fluoro. Desflurane è alogenato solo con fluoro.
Come desumibile dalla struttura chimica, il basso coefficiente di partizione sangue/gas
di desflurane (0,42) è inferiore a quello degli altri potenti anestetici generali quali isoflurane (1,4) ed anche inferiore a quello del protossido d'azoto (0,46). Questi dati indicano
che desflurane consente il rapido recupero dall'anestesia. Gli studi nell'animale hanno
dimostrato che l'induzione dell'anestesia ed il ricupero dall'anestesia sono più rapidi con
desflurane di quanto si ottenga con isoflurane pur avendo i due farmaci un profilo cardiorespiratorio simile. Tuttavia gli studi clinici non hanno confermato questi dati. Non sono stati
riscontrati segni di effetti epileptogeni o di altri effetti indesiderati sull'EEG; inoltre i farmaci
coadiuvanti non hanno causato risposte inaspettate o tossiche dell'EEG durante l'anestesia
con desflurane. Studi sui suini resi sensibili all'ipertermia maligna (MH) hanno indicato che
desflurane è un potenziale agente scatenante per l'MH. L'effetto farmacologico è proporzionale alla concentrazione di desflurane inspirata. I principali effetti secondari derivano
dall'azione farmacologica.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
a) Caratteristiche generali
Come atteso in base al profilo chimico-fisico, gli studi di farmacocinetica nell'animale e
nell'uomo indicano che desflurane entra più rapidamente nell'organismo rispetto agli altri
anestetici generali, rendendo possibile una più rapida induzione dell'anestesia. Desflurane esce anche più rapidamente dall'organismo, consentendo un ricupero veloce ed una
maggiore flessibilità nella messa a punto della profondità dell'anestesia. Desflurane viene
escreto per via polmonare ed è metabolizzato solo in minima parte (0,02%).
b ) Caratteristiche nei pazienti
La MAC diminuisce con l'aumentare dell'età. Si raccomandano dosi ridotte nei pazienti
ipovolemici, ipotesi e debilitati, come riportato al paragrafo relativo alle Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'Uso (4.4).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel suino desflurane non sensibilizza il miocardio alla somministrazione esogena di
adrenalina. Desflurane sembra determinare vasodilatazione coronarica a livello arteriolare solo in modelli animali selezionati, analogamente a quanto avviene con isoflurane. In
un modello animale che simuli l'insufficienza coronarica quale il cane sveglio cannulato,
desflurane non sembra produrre deviazione del flusso ematico dalle zone ischemiche a
quelle normalmente perfuse ("furto coronarico"). Studi clinici condotti su pazienti con
patologia coronarica, che valutavano l'evoluzione della malattia in termini di ischemia
miocardica, infarto e decesso, hanno dimostrato che gli effetti coronarici arteriolari di
Suprane non si associano a furto coronarico o ad ischemia miocardica.
Un programma sperimentale dettagliato comprendente studi in vivo ed in vitro non ha
evidenziato proprietà mutageniche di Desflurane in nessuna indicazione.
®
*MAC (%)
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
7
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Baxter S.p.A. - Viale Tiziano 25 - 00196 Roma
8
NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
1 Flacone 240 ml: A.I.C. n. 029288014
6 Flaconi 240 ml: A.I.C. n. 029888026
9
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Dicembre 2005
10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
Maggio 2008
hp006ssi - stampato a settembre 2008
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Non ci sono eccipienti.
6.2 Incompatibilità
Nessuna nota.
6.3 Validità
Tre anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il prodotto deve essere conservato in posizione verticale con il cappuccio ben chiuso.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Suprane è confezionato in flaconi di vetro ambrato di Tipo III con un rivestimento protettivo in PVC, contenenti 240 ml di desflurane. La chiusura è costituita da una resina
fenolica nera modellata, che si adatta ad un'apposita inserzione conica in polipropilene.
In alternativa, i flaconi di vetro possono essere chiusi con una valvola compatibile con
l'attacco del vaporizzatore di desflurane.
6.6 Istruzioni per l'uso
Rimettere il cappuccio dopo l’uso.
Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticare
l'anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e
tarato per desflurane. Come per tutti gli anestetici inalatori alogenati, in caso di utilizzo in
circuito chiuso, si raccomanda di verificare la presenza di adsorbitore (es. calce sodata)
fresco o ben umido, in quanto sono stati segnalati casi occasionali di formazione di
monossido di carbonio all'interno del circuito con conseguente carbossiemoglobinemia
per il paziente, dovuta all'interazione tra alogenato ed adsorbente essicato.
BREVIBLOC
®
RIASSUNTO
DELLE
CARATTERISTICHE
DEL
PRODOTTO
RIASSUNTO
DELLE
CARATTERISTICHE DEL
PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
10 mg/mL, Soluzione
per infusione sacca 250 mL
1. BREVIBLOC
DENOMINAZIONE
DEL MEDICINALE
®
2.
COMPOSIZIONE
QUALI/QUANTITATIVA
BREVIBLOC
Esmololo Cloridrato
10 mg/mL
“100
Ml Soluzione
Infusione”
PerMg/10
gli eccipienti,
vederePer
il punto
6.1 5 flaconcini 10 Ml.
3. FORMA FARMACEUTICA
per infusione QUALITATIVA E QUANTITATIVA
COMPOSIZIONE
2. Soluzione
4.
INFORMAZIONI
CLINICHE
Principio
attivo: Esmololo
cloridrato 100,00 mg
4.1
Indicazioni
terapeutiche
PerBREVIBLOC
gli eccipienti
vedere ilnelpunto
6.1. a breve termine delle: Tachicardie sopraventricolari
è indicato
trattamento
(al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e particolarmente: fibrillazione atriale, flutter
FARMACEUTICA
3. atriale, FORMA
tachicardia
sinusale ed in tutti i casi in cui si giudichi necessario un betabloccante di
brevissima
d’azione. Tachicardia ed ipertensione che si manifestino anche durante
Soluzione
perdurata
infusione.
il periodo peri-operatorio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
INFORMAZIONI
CLINICHEpronta all’uso (250 mL), di 10 mg/mL in sodio cloruro,
4. Il medicinale
è una concentrazione,
4.1raccomandata
Indicazioni
per laterapeutiche
somministrazione endovenosa di Brevibloc. Non introdurre additivi a
®
Brevibloc 10èmg/mL
Alla aconcentrazione
10 mg/mL, la dose d’attacco di
indicatopernelinfusione.
trattamento
breve terminedidelle:
BREVIBLOC
mg/kg/min
per un paziente(aldi di
70fuori
kg corrisponde
a 3,5
– 0,5
Tachicardie
sopraventricolari
delle sindromi
di mL.
preeccitazione), e particoTachiaritmia
sopraventricolare
larmente:
fibrillazione
atriale,
atriale,
tachicardia
sinusale Bisogna
ed in tutti
i casi in
La
posologia
dell’esmololo
deveflutter
essere
adattata
ad ogni paziente.
somministrare
cui sidose
giudichi
necessario
di brevissima durata d’azione.
una
d’attacco
seguitaun
dabetabloccante
una dose di mantenimento.
– Schema
Tachicardia
ed ipertensione che si manifestino durante il periodo peri-operatorio.
posologico
di 5e minuti:
E. V. di una dose d’attacco di 500/mcg/kg/min in 1 minuto;
Posologia
modo iniezione
di somministrazione
4.2Sequenza
perfusione
di
una dose di mantenimento di 50/mcg/kg/min in 4 minuti. Ricominciare la
ADULTI:
sequenza di 5 minuti fino ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato: stessa dose d’atTachicardia
tacco in 1sopraventricolare
minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min ad ogni sequenza,
La senza
posologia
dell’esmololo
deve essere
titolata
individualmente.
Bisogna
somministrasuperare
200 mcg/kg/min.
Una volta
raggiunte
la pressione
arteriosa
e la frequenza
cardiaca
mantenere
unicamente
la perfusione della dose di mantenimento efre una
dosedesiderate,
d’attacco seguita
da una
dose di mantenimento.
ficace,posologico
che si situa(sequenza
tra 50 e 200
Schema
di 5mcg/kg/min.
minuti): La durata della perfusione ai livelli indicati e
la dosedella
di mantenimento
possono
in funzione
dell’effetto terapeutico e
– Inizio
terapia:
iniezione
V. essere
di una modificate
dose
d’attacco
di 500/microgrammi/kg/min
dell’incidenza
di eventuali
effettiE.secondari.
Lo schema
posologico
sopra riportato è descritper
minuto;
dall’infusione
una dose di mantenimento di 50/microgramto in1modo
più seguita
dettagliato
nella tabelladisottostante:
mi/kg/min
per 4 500
minuti.
Dose di attacco:
mcg/kg/min per 1minuto, poi, dose di mantenimento: 50 mcg/kg/min
4 minuti.
Sealsiminuto
ottieneper
l’effetto
terapeutico desiderato, l’infusione di mantenimento di 50 microSe vi è risposta
grammi/kg/min può essere continuata.
Mantenere la dose di manteniSe NON si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, ricominciare
sequenza di 5 minumento a 50lamcg/kg/min.
ti, aumentando
ognila risposta
volta la èdose
di mantenimento fino ad ottenere l’effetto terapeutiSe dopo 5 minuti
insufficiente
co Ricominciare
desiderato: con una dose di attacco da
500 mcg/kg/min
duranteper
1 minuto.
– Stessa
dose d’attacco
1 minuto, ad esempio 500 microgrammi/kg/min;
Aumentare
la dose di mantenimento
a di 50 microgrammi/kg/min ogni volta, senza
– Dose
di
mantenimento
aumentata
100 mcg/kg/min, ogni minuto
per 4 minuti
superare 200 microgrammi/kg/min. Infondere per 4Seminuti.
vi è risposta
– Una volta ottenuto l’effetto terapeutico desiderato,Mantenere
continuarelacon
la di
dose
di mantedose
mantenimento
a 100 mcg/kg/min.
nimento efficace, che si situa tra 50 e 200 microgrammi/kg/min.
Se
la
risposta
è
insufficiente
– La
durata di questa sequenza di trattamento e la dose di mantenimento possono
Ricominciare con una dose di attacco da
essere
modificatedurante
a seconda
dell’effetto terapeutico e della comparsa di effetti col500 mcg/kg/min
1 minuto.
laterali.
Aumentare la dose di mantenimento a
150 mcg/kg/min
ogni(Per
minuto
per 4edminuti.
di flusso
l’inizio
il mantenimento della terapia)
Diagramma
Se vi Se
è risposta
Dose di attacco: 500 microgrammi /kg/min
vi è risposta
Mantenere
la dose
di manteniper 1 minuto, poi, dose di mantenimento:
l’infusione
di
mentoMantenere
a 150 mcg/kg/min.
50 Se
microgrammi
/kg/min
al
minuto
per
4
minuti
50
microgrammi/kg/min.
la risposta è insufficiente
una dose d’attacco da
SeRicominciare
dopomcg/kg/min
5 minuticon
la durante
risposta1èminuto.
insufficiente
500
Ricominciare
unadidose
di attacco ada
Aumentare con
la dose
mantenimento
mcg/kg/min/kg/min
e mantenere
la perfusione.
500200
microgrammi
per 1 minuto.
Se vi è risposta
}
Aumentare la dose di mantenimento a
}
Mantenere l’infusione di
*100
Appena
si raggiunge
il punto
della frequenza cardiaca100
richiesta
(per es. pressione emamicrogrammi
/kg/min,
perlimite
4l’infusione
minuti
microgrammi/kg/min.
tica
diminuita), SOSPENDERE
d’attacco e ridurre la dose
di incremento nell’infusione
di
mantenimento
da
50
microgrammi/kg/min
a
25
microgrammi/kg/min
o meno. Se
Senecessario,
dopo 5 minuti
la risposta è insufficiente
l’intervallo tra le fasi della titolabilità può essere aumentato da 5 a 10 minuti.
Ricominciare
con una didose
di attacco
daridurre la posologia di BREVIBLOC o interrompere la
In caso di comparsa
effetti
collaterali,
500somministrazione
microgrammi /kg/min
per 1 minuto.
Se vi è risposta
del medicinale.
Gli effetti collaterali scompaiono
nei 30 minuti successivi.
In caso dilacomparsa
di un’infiammazione
nel punto di infusione,
dovrà
essere discelto un
Aumentare
dose di mantenimento
a
Mantenere
l’infusione
altro
punto
di
iniezione
facendo
attenzione
a
prevenire
uno
stravaso.
150 microgrammi /kg/min per 4 minuti.
150 microgrammi /kg/min.
L’interruzione brusca della somministrazione di BREVIBLOC non ha provocato nei pazienti
effetti la
rebound
cheè sopravvengono
Setrattati
dopo 5gliminuti
risposta
insufficiente abitualmente nel caso di arresto brusco di un
trattamentocon
cronico
adose
based’attacco
di betabloccanti
in pazienti coronaropatici. Per questi pazienti
Ricominciare
una
danel caso
un’attenzione particolare va osservata
di un’interruzione drastica della sommini500strazione
microgrammi
/kg/min per 1 minuto.
di esmololo.
Aumentare
la dose
di mantenimento
a 200 microgrammi
/kg/min
continuare
Nei pazienti
che presentano
una tachicardia
sopraventricolare,
noneappena
sianol’infustati ottenuti la frequenza cardiaca desiderata ed uno stato clinico stabile, si proseguirà la terapia
sione.
verapamil,
propranololo,
metoprololo,
digossina® opuò
chinidina.
In con
casoundiantiaritmico
comparsa quale
di effetti
collaterali,
la posologia
di BREVIBLOC
essere
Le istruzioni
la sostituzione
terapeutica sono fornite qui di seguito, ma, in ogni
ridotta
suaconcernenti
somministrazione
interrotta.
caso,o illamedico
dovrà riferirsi attentamente
alle istruzioni relative al prodotto scelto.
®
non ha mai prodotto quegli effetti associati
L’interruzione
repentina di BREVIBLOC
Altro antiaritmico
Posologia
allaPropranololo
rapida interruzione di betabloccanti
somministrati
trattamento
cronico di
10-20
mg ogni 4-6per
ore ilper
os
Digossina
da 0,125
mg anel
0,5caso
mg di un’interruzione repenmalattie
coronariche. Tuttavia, va prestata
attenzione
ogni
6
ore
per
os
o
E.V.
tinaVerapamil
delle infusioni di BREVIBLOC in pazienti
con problemi alle arterie coronariche.
80 mg ogni 6 ore per os
Dopo
aver raggiunto un adeguato controllo
della
frequenza
e uno stato cliniChinidina
200 mg
ogni
2 ore percardiaca
os
co La
stabile
nei pazienti
che presentano
sopraventricolare si può passaposologia
dell’esmololo
è da ridurreuna
neitachicardia
seguenti casi:
prima ora
alla somministrazione
della prima
dose del farmaco,
ridurre Durante
ad una laterapia
consuccessiva
agenti antiaritmici
alternativi quale
propranololo,
digossina,
re della metà
(50%) la
velocità di infusione dell’esmololo.
metoprololo,
chinidina
o verapamil.
Dopo
la
somministrazione
della
seconda
dose
del
farmaco,
sorvegliare
la
risposta
ottenuUnata linea
raccomandata
la transizione
è fornita
qui di seguito
ma il medico
e, se guida
la frequenza
cardiacaper
si mantiene
costante
per un’ora,
interrompere
l’infusione
deve
considerare con attenzione le istruzioni relative all’agente alternativo scelto.
dell’esmololo.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
ATTENZIONE: L’impiego di infusioni di esmololo per periodi superiori alle 24 ore
non èalternativo
stato valutato. Posologia
Agente
Tachicardia e aumenti10-20
di pressione
peri-operatori
Propranololo
mg ogni 4-6
ore per os
In periodo intra-operatorio,
Digossina
da 0,125
mg a 0,5
ogni 6immediato:
ore per osiniezione
o E.V. E.V. di una dose
durante l’anestesia, quando
è necessario
unmg
controllo
Verapamil
80
mg
ogni
6
ore
per
os secondi;
d’attacco sotto forma di un bolo di 80 mg in 15-30
infusione di una dose di200
mantenimento
da 150
mcg/kg/min, che potrà essere aumentata
Chinidina
mg ogni 2 ore
per os
fino a 300 mcg/kg/min.
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Al momento del risveglio dall’anestesia, per prevenire la scarica adrenergica iniezione E.V.
}
di una dose d’attacco da 500 mcg/kg/min al minuto per 4 minuti; infusione di una dose di
mantenimento
300 mcg/kg/min.
La posologia didaBREVIBLOC
(esmololo cloridrato) è da ridurre nei sequenti casi:
In
post-operatorio
1. periodo
Sessanta
dopo
la prima
dosemcg/kg/min
dell’agentein alternativo,
ridurre
metà
iniezione
E.V. diminuti
una dose
d’attacco
di 500
1 minuto; usare
le fasidella
di titolabivelocità
di infusione
di BREVIBLOC.
lità(50%)
di 50, la
100,
150, 200,
250 e 300
mcg/kg/min somministrati ogni 4 minuti, fermandosi
2. Dopo laterapeutico
seconda desiderato.
dose dell’agente alternativo, monitorare la risposta del paziente
all’effetto
Ricominciare
con la sequenza
di 5 minuti
fino ad ottenere
l’effetto
desiderato:
e, se un controllo
soddisfacente
si mantiene
per la prima
ora,terapeutico
interrompere
il BREstessa
dose
d’attacco
in 1 minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min
VIBLOC.
ad
ogni sequenza,
senza superare
300
mcg/kg/min.
Allorché
siano
raggiunteinla aggiunta,
pressione
L’infusione
di
BREVIBLOC
fino
a
24
ore
non
è
stata
ben
documentata;
arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate, mantenere unicamente l’infusione della dose
datimantenimento
limitati per leefficace
24-48 ore
che50
BREVIBLOC
è ben tollerato
fino aprevista
48 ore.una
di
cheindicano
si situa tra
e 300 mcg/kg/min.
Può essere
Tachicardia peri-operatoria
ipertensione
modulazione
della durata deie/o
livelli
di perfusione e della dose di mantenimento in funzione
dell’effetto
terapeutico
o dell’incidenza
effetti
a) In periodo
intra-operatorio,
quandodi èeventuali
necessario
unsecondari.
controllo immediato: iniezione
Se leE.V.
condizioni
paziente
giustificano,
è possibile
interrompere
qualsiasiseguita
momento
di unadel
dose
sotto loforma
di un bolo
di 80 mg
in 15-30 in
secondi,
da
l’infusione e riprenderla con una dose di mantenimento inferiore quando ciò venga giudidi 150 microgrammi /kg/min se necessario. Regolare la velocità di
cato un’infusione
utile.
infusione come richiesto fino a 300 microgrammi/kg/min per mantenere la fre4.3 Controindicazioni
a) Assolute
quenza cardiaca desiderata e/o la pressione sanguigna.
Grave
(≤ 50
battiti/min.),
b) Albradicardia
momento del
risveglio
dall’anestesia: iniezione E.V. di una dose d’attacco da
Blocco
atrio-ventricolare
di alto grado
500
microgrammi
/kg/min
per 4 (senza
minuti; apparati)
seguita dall’infusione di una dose di manShock cardiogenico
tenimento
da 300congestizia
microgrammi/kg/min.
Insufficienza
cardiaca
scompensata
c) In periodo
post-operatorio,
Bambini
al di sotto
dei 12 anni quando è possibile la titolazione: iniezione E.V. di una
Gravidanza
e allattamento
sezione 4.6,
“Gravidanza
allattamento”)
dose d’attacco
di 500( vedi
microgrammi
/kg/min
per 1 eminuto;
seguita dall’infusione di
b) Relative:
una dose di mantenimento da 50 microgrammi /kg/min per 4 minuti.
AsmaSebronchiale,
si
ottiene
l’effetto
terapeutico
desiderato,
l’infusione
di mantenimento può
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (B.P.C.O.)
essere
continuata
a 50 microgrammi/kg/min.
In caso
di turbe
ventilatorie
ostruttive, ed in presenza di antecedenti di broncospasmo,
Se NON sideve
ottiene
l’effetto
terapeutico
desiderato,
ricominciare
consua
la sequenza
di 5
l’esmololo
essere
utilizzato
con prudenza
tenendo
conto della
relativa cardioselettività
beta 1 e della
sua titolabilità
(vedi anche
“Speciali
e precauzioni
minuti aumentando
la dose
di mantenimento
ogni4.4volta,
finchèavvertenze
non si ottiene
l’effetto
d’impiego”).
terapeutico desiderato:
4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni d’impiego
– stessa dose d’attacco per 1 minuto, per esempio 500 microgrammi/kg/min.
Precauzioni
– seguito
Aumentare
dose di
mantenimento
microgrammi/kg/min
ognidevono
volta, essere
senza
In
al lorolaeffetto
negativo
sul tempodidi50
conduzione,
i beta-bloccanti
somministrati
conmicrogrammi/kg/min.
attenzione nei pazienti
con blocco
superare 300
Infondere
percardiaco
4 minuti.di primo grado. Gli anziani
devono
essere
trattati
con
cautela,
iniziando
con
un
dosaggio
più
basso;
di
solito
la
tolle– Allorchè siano raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate,
ranza
degli anziani
èlabuona.
continuare
con
dose
di
mantenimento
efficace
che
si
situa
tra
50
e
300
microI pazienti con malattia broncospastica non devono, in generale, ricevere beta-bloccanti. A
grammi
causa
della /kg/min.
selettività e titolabilità del suo beta1 relativo, Brevibloc deve essere usato con
– Può essere
prevista
una modulazione
della durata
di questo
di trattamento
cautela
nei pazienti
con malattie
broncospastiche.
Tuttavia,
dato cheschema
la selettività
del beta1
none èdella
assoluta,
deve essere
titolato con
attenzione
per ottenere
la dose
efficace
doseBrevibloc
di mantenimento
in funzione
dell’effetto
terapeutico
o della
comparsa
piùdibassa
possibile.
Nel
caso
di
broncospasmo,
l’infusione
deve
essere
immediatamente
effetti collaterali.
sospesa
e, se necessario,
somministrato
un agonistapossibile
beta2. interrompere in qualsiasi
Se lebase
condizioni
delsopra,
paziente
lo richiedono,
Sulla
di quanto
Brevibloc
deve essereèusato
con cautela anche in pazienti con
momentoo asma
l’infusione
e quando necessario riprenderla con una dose di mantenimento
dispnea
pregresse.
inferiore.
Nei
pazienti diabetici i betabloccanti possono nascondere i sintomi premonitori di un’ipoglicemia
come
tachicardia;
tuttavia,dileBREVIBLOC
vertigini ed i sudori
non sono
BAMBINI:
La una
sicurezza
e l’efficacia
nei bambini
nonsignificativamente
è stata stabilita,
modificati.
pazienti
aventi
pressione
arteriosa
sistolica
bassa prima
dunque il Nei
prodotto
non
deveuna
essere
usato
in pazienti
pediatrici
finchèdell’assunzione
sarannoe
dell’esmololo
sarà necessaria
un’attenzione
particolare
durante
il periodo
dinon
titolazione
disponibili
ulteriori dati.
durante
la perfusione
di mantenimento.Tutti i pazienti che ricevano dell’esmololo dovranPAZIENTI
ANZIANI:adIn una
generale
non sono
necessari
di dosaggio
nei
no
essere sottoposti
registrazione
continua
della aggiustamenti
pressione arteriosa
e dell’ECG;
in
caso dianziani.
episodio ipotensivo, con la riduzione del dosaggio o la sua interruzione l’ipopazienti
tensione
è
rapidamente
reversibile.
Nei
pazienti
con
insufficienza
renale
l’esmololo
deve
INSUFFICIENZA RENALE: Poichè il metabolita acido di BREVIBLOC è principalessere
con cautela
poichè deve
il metabolita
acido
è principalmente
mente somministrato
eliminato
immodificato
esserel’eliminazione
postadell’esmololo
cautela
si somminieliminato
immodificato
dai reni.daiIn reni,
questi pazienti
delquando
metabolita
acido è
stra BREVIBLOC diminuita,
per lunghi poichè
periodil’emivita
a pazienti
con insufficienza
renale. alla norma, e i
significativamente
è circa
dieci volte superiore
4.3 di plasma
Controindicazioni
livelli
sono considerevolmente elevati.
In
di insufficienza
epatica
sarà necessaria nessuna ulteriore precauzione per via
– caso
importante
bradicardia
(< 50non
battiti/min.),
della
funzione
precipua svoltadidalle
esterasi(senza
plasmatiche
nel metabolismo dell’esmololo.
–In pazienti
blocco
atrio-ventricolare
alto
grado
pace-maker),
con disordini circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicazione
– shock cardiogenico,
intermittente),
i beta-blocanti devono essere usati con grande cautela dato che può sopravve– insufficienza
cardiaca
congestizia
scompensata,
nire
un peggioramento
di questi
disordini.
Sebbene
le interazioni
osservate
in studi
non siano
– ipersensibilità
al principio
attivo
o ad “ad
uno hoc”
qualsiasi
degli clinicamente
eccipienti rilevanti (vedi la
successiva
sezione 4.5
“Interazionie con
altri farmaci
altre forme di interazione”) Brevibloc
4.4
Speciali
avvertenze
precauzioni
peredl’uso
deve
essere
titolato
con
cautela
in
pazienti
trattati
contemporaneamente
con digossina, morAvvertenze:
fina,
succinilcolina o warfarina.
La
sicurezza
e
l’efficacia
di
BREVIBLOC
nei
bambini
non
è
stata
stabilita,
dunque il
Avvertenze
prodotto
deve essere
usato in pazienti
pediatrici
finchè non
sarannoè necessaria
disponibili
In
caso dinon
antecedenti
di insufficienza
cardiaca,
la stimolazione
simpatica
per
sostenere
ulteriori
dati. la funzione circolatoria nell’insufficienza cardiaca congestizia, e il blocco
dei
recettori
ha il rischio
potenziale dicardiaca:
aumentare
la depressione
della contrattilità
Pazienti
conbeta
antecedenti
di insufficienza
ai primi
segni o sintomi
di insuffidel
miocardio
e causare
maggiore insufficienza.
La continua
depressione
del
miocardio
cienza
cardiaca,
la
somministrazione
di
BREVIBLOC
deve
essere
ridotta
o interrotta.
con gli agenti beta-bloccanti per un certo periodo di tempo può, in alcuni casi,
portare ad
Per chi svolge
attività Ai
sportiva:
l’usoodel
farmaco
senza necessità
terapeutica
costituiinsufficienza
cardiaca.
primi segni
sintomi
di insufficienza
cardiaca
imminente,
Brevisce doping
e puòinterrotto.
determinare
comunque
positività
ai test
anti-doping.
bloc
deve essere
Sebbene
l’interruzione
possa
essere
sufficiente, a causa della
rapida
emivita
di
Brevibloc,
considerare
anche
un
trattamento
specifico
(vedi
anche
sezione
Precauzioni:
4.9
“Sovradosaggio”).
Pazienti
con problemi broncospastici: I pazienti con malattie broncospastiche non
I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina nei
devono, con
in generale,
beta-bloccanti.
Per la sua relativa
beta1 selettività
e titopazienti
angina diricevere
Prinzemetal
dovuta all’alfa-recettore
incontrastato
che funge
da
labilità,
il
deve essere
usato coronarica.
con cautelaInnei
pazienti
coni malattie
bronmediatoreBREVIBLOC
nella vasocostrizione
dell’arteria
questi
pazienti
beta-bloccanti
non
selettivi non
devonodato
essere
ed i bloccanti
vanno
usati solo con
cospastiche.
Tuttavia,
cheusati
la beta1
selettivitàbeta1
non èselettivi
assoluta,
BREVIBLOC
devela
massima
attenzione.
essere titolato
con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nel
Icaso
beta-bloccanti
possono indurre bradicardia.
Se laimmediatamente
velocità del polsosospesa;
diminuisce
a meno
di
broncospasmo,
deve essere
Può
essere
50-55dibattiti
al minuto a l’infusione
riposo e il paziente
manifesta
sintomi collegati alla bradicardia,
il
somministrato
un
agente
beta2
stimolante
se
le
condizioni
lo
richiedono
ma
deve
dosaggio deve essere ridotto.
usato con
particolare
attenzione
dato che i verso
pazienti
hanno già
frequenIessere
beta-bloccanti
possono
aumentare
sia la sensibilità
gli allergeni
cherapide
la serietà
delle
reazioni
anafilattiche.
ze ventricolari.
Nei
pazienti
anziani:
non è stata la
rilevata
modifica èdegli
effettia farmacodinamici
Pazienti
diabetici
e ipoglicemici:
gravitànessuna
dell’ipoglicemia
inferiore
quella osservadal
confronto
dei risultati
ottenuti
in pazienti
di età superiore
ai 65 mascherare
anni e pazienti
di età
ta
con
i
betabloccanti
non
cardioselettivi;
i
betabloccanti
possono
la tachiinferiore ai 65 anni.
cardia
che accompagna
l’ipoglicemia,
ma altre non
manifestazioni
come le vertigini ed i
La
sicurezza
e l’efficacia dell’esmololo
sul bambino
sono state accertate.
Per
chipossono
pratica sport
agonistici,
attenzione: questo
prodotto contiene un principio
sudori
non essere
significativamente
modificati.
attivo
può una
introdurre
unaarteriosa
reazionesistolica
positiva
ad alcuni
praticati durante
Pazientiche
aventi
pressione
bassa
prima test
dell’assunzione
dell’econtrolli
antidoping.
saràcon
necessaria
un’attenzione
particolare
durante la somministrazione della
4.5smololo:
Interazioni
altri farmaci
e altre forme
di interazione
dose d’attaccocon
e durante
l’infusione di mantenimento.
Tutti
i pazienti chedell’effetto
ricevano delL’associazione
agenti ganglioplegici
può provocare un
potenziamento
ipol’esmololo
dovranno essere
sottoposti
una registrazione
continua della
tensivo.
L’associazione
dell’esmololo
agli ad
anestetici
volatili può potenziare
i loro pressione
effetti ipotensivi.
La eposologia
altriipotensivi,
potrà essere
modificata
peressere
mantenere
l’effetto
arteriosa
all’ECG; dell’uno
in caso odidegli
episodi
l’infusione
deve
rallentata
e,
desiderato.
se necessario, interrotta.
Farmaci anestetici: in situazioni in cui lo stato del volume plasmatico del paziente è incerto
Bradicardia: Somministrazione endovenosa di atropina o di un altro farmaco anti-colinergico.
Broncospasmo: Somministrazione endovenosa di un beta-2-mimetico e/o di un derivato
teofillinico.
Insufficienza cardiaca: Somministrazione endovenosa di un diuretico e/o di un glicoside
digitalico. Nello shock risultante da un’inadeguata contrattilità cardiaca, somministrazione
endovenosa di un agente inotropico. Possono essere considerati dopamina, dobutamina,
isoprenalina o amrinone.
Ipotensione sintomatica: Somministrazione endovenosa di liquidi e/o agenti pressori.
Shock cardiogenico: Somministrazione endovenosa di dopamina, di dobutamina, di isoprenalina o di amrinone.
5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Betabloccanti. Codice ATC C07AB09: Esmololo cloridrato
Brevibloc è un betabloccante cardioselettivo che inibisce i recettori adrenergici con un
rapido attacco, una durata di azione molto breve e senza una significativa attività simpaticomimetica intrinseca o un effetto stabilizzante di membrana alle dosi terapeutiche.
L’esmololo cloridrato, principio attivo di Brevibloc, è chimicamente collegato alla classe dei
beta-bloccanti fenossidici propanolaminici. La molecola ha un gruppo estere labile dal punto
di vista enzimatico che permette un rapido metabolismo ed una emivita plasmatica breve.
Brevibloc, come altri beta-bloccanti, può esercitare effetti inotropi negativi. Le sue proprietà
farmacologiche gli conferiscono rapidità d’azione, breve durata d’azione ed adattabilità
delle dosi terapeutiche. Dopo una dose d’attacco appropriata, la concentrazione plasmatica
allo stato di equilibrio è ottenuta in meno di 5 minuti ed è in correlazione al conseguimento
dell’effetto farmacologico desiderato. La titolazione permette di ottenere la dose terapeutica adatta ad ogni paziente. Una rapida reversibilità del blocco dei beta-recettori è ottenuta
nei minuti che seguono l’interruzione della perfusione.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
L’emivita di distribuzione è molto rapida, circa 2 minuti.
L’emivita di eliminazione è di circa 9 minuti dopo la somministrazione endovenosa.
L’esmololo è metabolizzato da esterasi eritrocitarie sanguigne e/o tessutali in un metabolita
acido e in metanolo per idrolisi del gruppo esterificato. L’esmololo è escreto nelle urine
sotto forma immutata (meno del 2% del prodotto somministrato) e sotto forma di un metabolita acido sprovvisto di significativa azione betabloccante.
La cinetica di eliminazione dell’esmololo è indipendente dalla dose nell’intervallo posologico da 50 a 300 mcg/kg/min.
La clearance totale è di 285 mL/kg/min. Essa non dipende dal flusso sanguigno epatico, nè
da alcun altro flusso sanguigno locale.
Il volume di distribuzione è di 3,4 l/kg.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 55%.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Non applicabile
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Lista degli eccipienti
Sodio cloruro, sodio acetato, acido acetico glaciale, sodio idrossido o acido idrocloridrico,
acqua ppi. L’osmolarità è 312 mOsmol/L.
6.2 Incompatibilità
Brevibloc non è compatibile con il bicarbonato di sodio.
6.3 Validità
18 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra di 25 °C. Non refrigerare o congelare.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Brevibloc 10 mg/mL soluzione per infusione è fornito in una sacca poliolefinica da 250 mL,
pronta all’uso, priva di lattice con due accessi in PVC.
6.6 Istruzioni per l’uso
Brevibloc 10 mg/mL per infusione è fornito in sacche poliolefiniche da 250 mL, pronte
all’uso, prive di lattice, con due accessi in PVC, uno per il farmaco e l’altro per la somministrazione. Nel caso di Brevibloc 10 mg/mL per infusione, l’accesso per il farmaco deve
essere usato solo per prelevare un bolo iniziale dalla sacca; tale accesso non deve essere
usato per la somministrazione ripetuta di boli. Usare una tecnica asettica quando si preleva
la dose di bolo. Non aggiungere altri farmaci a Brevibloc 10 mg/mL per infusione. Ogni
sacca è monouso e non contiene conservanti. Una volta che il farmaco è stato prelevato, si
consiglia di utilizzare il contenuto della sacca entro 24 ore, dopo le quali il contenuto non
utilizzato deve essere eliminato. Gettare il contenuto non utilizzato. Non riconnettere sacche
parzialmente usate.
Figura 1. Sacca IntraVia® a due accessi
Accesso per il
farmaco
(solo per il prelievo
iniziale del bolo)
Accesso per la
somministrazione
ATTENZIONE
Non usare contenitori in plastica per connessioni in serie. Un simile utilizzo può causare
un’embolia dovuta all’aria residua proveniente dal contenitore primario prima che la somministrazione del liquido dal contenitore secondario sia completata.
PER APRIRE
Non rimuovere l’unità dall’involucro esterno fino all’utilizzo. Non usare se l’involucro esterno è stato precedentemente aperto o danneggiato. L’involucro esterno è una barriera per
l’umidità. La sacca interna assicura la sterilità della soluzione.
Tirare l’involucro esterno dall’incavo e rimuovere la sacca. Si può osservare una certa opacità della plastica dovuta all’assorbimento dell’umidità durante il processo di sterilizzazione.
Ciò è normale e non influenza la qualità o la sicurezza della soluzione. L’opacità diminuirà
gradualmente.
Controllare se ci sono piccole perdite comprimendo con forza la sacca interna. Se si scoprono perdite, gettare la soluzione dato che la sterilità può essere compromessa. Non usare
se la soluzione non è limpida, incolore fino al giallo chiaro, e se il sigillo non è intatto.
Non introdurre additivi a Brevibloc 10 mg/mL per infusione.
PREPARAZIONE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA
(usare una tecnica asettica)
Appendere il contenitore utilizzando l’occhiello di supporto
Rimuovere la protezione in plastica dal punto di uscita in fondo al contenitore
Collegare il set di somministrazione. Fare riferimento alle istruzioni per l’uso del set
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Baxter S.p.A.
Viale Tiziano 25, 00196 - Roma
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC N. 027248032
9. DATA DI PRIMA REGISTRAZIONE/RINNOVO
9 febbraio 2004
10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO:
Gennaio 2008
HP007SSI - Stampato a settembre 2008
oppure vengono utilizzati in concomitanza farmaci anti-ipertensivi, si può verificare attenuazione della tachicardia di riflesso e un aumentato rischio di ipotensione.
Il blocco continuato dei recettori beta riduce il rischio di aritmia durante l’induzione e l’intubazione. L’anestesista deve essere informato quando il paziente riceve un agente betabloccante in aggiunta a Brevibloc. L’associazione alla succinilcolina non provoca modificazione della velocità di comparsa del blocco neuromuscolare; in cambio, la durata di tale
blocco può risultare leggermente aumentata (passando da 5 ad 8 minuti).
Calcio-antagonisti: L’associazione con verapamil o diltiazem influenza negativamente la
contrattilità e la conduzione atrio-ventricolare. Ai pazienti che presentano turbe della conduzione, l’esmololo non potrà essere somministrato che 48 ore dopo l’interruzione del
verapamil. L’associazione con derivati della diidropiridina, come la nifedipina, può aumentare il rischio d’ipotensione. Inoltre, nei pazienti con insufficienza cardiaca, il trattamento
con agenti beta-bloccanti può portare ad arresto cardiaco. Pertanto, sono raccomandati
un’attenta valutazione della titolazione di Brevibloc ed un appropriato monitoraggio emodinamico. L’associazione di beta-bloccanti con glicosidi digitalici può aumentare il tempo
di conduzione atrio-ventricolare. In uno studio specifico condotto su volontari sani, dove
digossina e Brevibloc sono stati somministrati contemporaneamente per via endovenosa,
si è verificato in alcuni casi un aumento del 10-20% dei livelli ematici di digossina, mentre
quest’ultima non ha influenzato la farmacocinetica di Brevibloc.
Associazione con clonidina: I beta-bloccanti aumentano il rischio dell’ipertensione di “rebound”. Se associato a beta-bloccanti non selettivi, come il propanololo, il trattamento con
clonidina deve essere continuato per un certo periodo successivamente all’interruzione
della somministrazione del beta-bloccante.
L’associazione alla morfina per via endovenosa non provoca alcuna modificazione del tasso
plasmatico di morfina; invece, è stato osservato un aumento del 46% dei tassi plasmatici
d’esmololo allo stato d’equilibrio senza modificazione degli altri parametri farmacocinetici.
L’associazione con farmaci anti-aritmici di classe I (per es. disopiramide, chinidina) e
amiodarone può avere un effetto potenziante sul tempo di conduzione atriale ed indurre
effetto inotropo negativo. L’insulina e i farmaci antidiabetici orali possono intensificare
l’effetto ipoglicemizzante (specialmente nel caso di beta-bloccanti non selettivi). Il blocco beta-adrenergico può prevenire, mascherandola l’apparizione dei segni di ipoglicemia
(tachicardia).I farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono aumentare gli
effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.
Gli agenti simpaticomimetici possono contrastare l’effetto degli agenti bloccanti beta-adrenergici. La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine, come pure di altri agenti anti-ipertensivi può aumentare gli effetti di abbassamento
della pressione ematica. Il dosaggio di Brevibloc deve pertanto essere regolato conseguentemente per evitare un’ipotensione inattesa.
I dati ottenuti da uno studio di interazione tra Brevibloc e la warfarina hanno dimostrato
che la somministrazione concomitante di Brevibloc e warfarina non altera i livelli di plasma
della warfarina. Le concentrazioni di Brevibloc, tuttavia, sono inequivocabilmente maggiori
se somministrato con warfarina. Le sostanze che esauriscono la catecolamina come per
es. la reserpina, possono avere un potenziamento di effetto se somministrate con agenti
beta-bloccanti. I pazienti trattati contemporaneamente con una di queste sostanze e Brevibloc devono dunque essere osservati attentamente per un’eventuale ipotensione o segni
di bradicardia evidente, che si manifestano con vertigini, sincope o ipotensione posturale.
4.6 Gravidanza e Allattamento
Sebbene non ci siano studi adeguati e ben controllati nelle donne in stato di gravidanza, è
stato riportato che l’uso dell’esmololo nell’ultimo trimestre di gravidanza o durante il travaglio o il parto può causare bradicardia fetale, continuata dopo il termine dell’infusione del
farmaco. L’uso di Brevibloc nelle donne in cui si sospetta o è confermata una gravidanza
deve essere evitato.
Non è noto se Brevibloc è escreto nel latte umano: tuttavia, la somministrazione di Brevibloc
nelle madri che allattano deve essere evitata.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari
Non applicabile
4.8 Effetti indesiderati
Più frequentemente: ipotensione arteriosa (vedi sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Meno frequentemente: eccessiva sudorazione, nausea, vomito, ischemia
periferica, cefalea, infiammazione, indurimento al livello del punto d’infusione (vedi sezione
4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), bradicardia e broncospasmo in periodo
perioperatorio. Raramente: ansietà, anoressia, costipazione, ritenzione urinaria, edema, sibili, dispnea, turbe dell’eloquio, disturbi della vista ed episodi febbrili.
Eccezionalmente: in caso di stravaso, possibilità di necrosi cutanea.
In caso di comparsa di effetti collaterali, ridurre o interrompere l’infusione di esmololo. Tutti
questi effetti collaterali scompaiono in al massimo 30 minuti dalla sospensione dell’infusione di esmololo. Le seguenti reazioni avverse sono state registrate in studi clinici condotti su
369 pazienti con tachiaritmia sopraventricolare e su 600 pazienti in fase intra-operatoria e
post-operatoria. Molte reazioni avverse osservate nello studio clinico controllato sono state
leggere e passeggere. La più importante reazione avversa è stata l’ipotensione.
Cardiovascolari
L’ipotensione sintomatica (sudorazione, capogiri) è sopravvenuta nel 12% dei pazienti, e
la terapia è stata interrotta in circa l’11% dei casi, metà dei quali circa erano sintomatici.
L’ipotensione asintomatica è sopravvenuta nel 25% circa dei pazienti. L’ipotensione si è
risolta durante l’infusione di Brevibloc nel 63% di questi pazienti e entro 30 minuti dopo
l’interruzione dell’infusione nell’80% dei pazienti rimanenti. La sudorazione ha accompagnato l’ipotensione nel 10% dei pazienti. E’ sopravvenuta ischemia periferica nell’1% circa
dei pazienti. Pallore, rossore, bradicardia (battito cardiaco minore di 50 battiti al minuto),
dolore al torace, sincope, edema polmonare e blocco cardiaco sono stati riportati in meno
dell’1% dei pazienti. In due pazienti senza tachiaritmia sopraventricolare ma con grave
danno all’arteria coronarica (dopo-infarto del miocardio inferiore o angina instabile), si è
sviluppata grave bradicardia/pausa sinusale/asistolia, reversibile in entrambi i casi con l’interruzione del trattamento.
Sistema Nervoso Centrale: Sono sopravvenuti capogiri nel 3% dei pazienti; sonnolenza nel
3%; confusione, mal di testa ed agitazione in circa il 2%; affaticamento nell’1% circa dei
pazienti. Parestesia, astenia, depressione, pensieri anormali, ansietà, anoressia e vertigini
sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti. Sono state riportate anche convulsioni in
meno dell’1% dei pazienti, con un caso di decesso.
Respiratori: Broncospasmo, asma, dispnea, congestione nasale, sibili e rantoli sono stati
riportati in meno dell’1% dei pazienti.
Gastrointestinali: E’ stata riportata nausea nel 7% dei pazienti. E’ sopravvenuto vomito
nell’1% circa dei pazienti. Dispepsia, costipazione, bocca secca e dolori addominali sono
sopravvenuti in meno dell’1% dei pazienti. E’ stata riportata anche alterazione del gusto.
Epidermiche (punto di infusione): Le reazioni del punto di infusione incluse infiammazione
e indurimento sono state riportate nell’8% circa dei pazienti. Edema, eritema, scolorimento
della pelle, bruciore al punto di infusione, tromboflebiti e locale necrosi cutanea dovuta a
stravaso sono sopravvenute ognuna in meno dell’1% dei pazienti.
Varie: Ciascuna delle seguenti reazioni avverse è stata riportata in meno dell’1% dei pazienti: ritenzione urinaria, disordini del linguaggio, disturbi della vista, dolore tra le scapole,
brividi e febbre. Nel periodo intra-operatorio, sono state osservate anche bradicardia e
broncospasmo.
4.9 Sovradosaggio
I sovradosaggi di Brevibloc possono causare arresto cardiaco. In aggiunta, i sovradosaggi possono causare bradicardia, ipotensione, dissociazione elettromeccanica e perdita di
coscienza. Casi di sovradosaggio accidentale massiccio di Brevibloc sono sopravvenuti in
seguito ad errori di diluizione. Alcuni di questi sovradosaggi sono stati fatali mentre altri
hanno causato invalidità permanente. Dosi in bolo variabili da 625 mg a 2,5 g (12,5-50
mg/kg) sono state fatali. I pazienti si sono ripresi completamente da sovradosaggi di 1,75 g
somministrati in un minuto o dosi di 7,5 g somministrate in un’ora per chirurgia cardiovascolare. I pazienti che sono sopravvissuti sono stati quelli la cui funzione circolatoria poteva
essere supportata fino all’esaurimento degli effetti causati da Brevibloc.
A causa del suo tempo di eliminazione (emivita di circa 9 minuti), il primo passo nel trattamento della tossicità consiste nell’interruzione dell’infusione di Brevibloc. Poi, in base agli
effetti clinici osservati, devono essere considerati anche i seguenti provvedimenti generali.

Libro 1.indb

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